Введение
Современная акушерско-гинекологическая практика характеризуется широким распространением вагинальных инфекций неспецифической этиологии (составляют от 30% до 80% от всех воспалительных заболеваний нижнего отдела генитального тракта); доказано, что неспецифические вагинальные инфекции служат кофактором репликации некоторых вирусов, развития злокачественных поражений генитального тракта, снижения фертильности (снижение рецептивности эндометрия, трубный фактор бесплодия) и осложнения беременности — все это ставит проблему вагинальных неспецифических инфекций в ряд наиболее актуальных [1–4].
В настоящее время воспалительные и невоспалительные инфекции нижних отделов урогенитального тракта оцениваются как полиэтиологические, обусловленные чаще всего ассоциациями условно-патогенной микрофлоры (УПМ), возникающими на фоне нарушений локального гомеостаза с замещением недостаточного количества лактобактерий и последующей реализацией патогенных свойств УПМ [2–7].
Изучению различных вариантов этиологии, патогенеза неспецифических инфекционных заболеваний нижнего отдела генитального тракта у женщин, совершенствованию методов их диагностики и терапии посвящено большое количество научных исследований. Однако даже сейчас отсутствует не только единая стандартизированная тактика ведения этих пациенток, но и единая терминология и классификация. Например, понятие «вагинальный дисбиоз» до сих пор является дискуссионным ввиду многообразия этиологии, вариантов патогенеза и клинической реализации [7]. При этом клиническая картина неспецифических инфекционных заболеваний влагалища (НИЗВ) может варьировать от бессимптомных форм до манифестации в виде хронических белей, дизурических расстройств, диспареунии и др. [8–11].
В настоящее время в гинекологической практике доступно большое количество разнообразных по действию лекарственных средств для лечения НИЗВ, но нерациональное, бесконтрольное назначение антибактериальных препаратов без учета микробиологического портрета пациентки часто снижает их эффективность [12]. На современном этапе основным направлением лечения больных НИЗВ, закрепленным в клинических протоколах, является использование местных или системных лекарственных препаратов с антианаэробным эффектом (в основном препараты клиндамицина и производные имидазола) [1–5, 8–10, 12]. Однако, учитывая, что смешанные НИЗВ часто (в 35–62% случаев) наряду с бактериальной микрофлорой имеют ассоциации с грибковой инфекцией, целесообразно в их терапию включать антимикотические препараты [3, 5, 13–14].
Цель исследования: представить опыт местного лечения пациенток со смешанными НИЗВ препаратом, содержащим метронидазол и миконазол.
Материал и методы
Проведено проспективное обследование и лечение 72 женщин с диагнозом «Смешанное неспецифическое инфекционное заболевание влагалища» (шифр по МКБ-10: N89. Другие невоспалительные заболевания влагалища; N76.0 Острый вагинит; N76.1 Подострый и хронический вагинит; В37.3 Кандидоз вульвы и вагины). Обследование проводилось согласно приказу от 12.11.2012 № 572н Министерства здравоохранения Российской Федерации. Соблюдение этических принципов исследования с участием человека отмечено в Протоколе заседания этического комитета по проведению научных исследований ФГБОУ ВО КубГМУ.
Критерии включения:
возраст старше 18 лет;
положительные критерии Hay — Ison, ПЦР-детекция G. vaginalis и/или A. vaginae и других УПМ, ассоциированных с НИЗВ;
отсутствие тяжелой соматической патологии и злокачественных новообразований;
информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Женщины, включенные в исследование, самостоятельно обратились в женские консультации г. Краснодара для проведения планового медицинского осмотра или с жалобами, характерными для неспецифического вульвовагинита. В течение года до обращения никто из них не получал лечения по данному поводу. Всем пациенткам амбулаторно назначена локальная терапия комплексным препаратом, содержащим метронидазол в дозе 100 мг и миконазол в дозе 100 мг (Гинокапс®), вагинальные капсулы, 1 р/сут на ночь в течение 10 дней. После данной терапии проводилась контаминация лактобактериями (использовали пробиотик, содержащий лиофилизированную культуру лактобактерий L. casei rhamnosus Doderleini (108 КОЕ в 1 капсуле), ежедневно интравагинально 1 капсула в течение 14 дней.
Дизайн исследования предусматривал 4 визита: визит 1 — информированное согласие, сбор анамнеза, комплексное обследование и забор биологического материала; визит 2 (3-й день) — оценка результатов исследований, верификация диагноза «Смешанное неспецифическое инфекционное заболевание влагалища», назначение лечения (Гинокапс® — 10 дней, пробиотик — 14 дней); визит 3 и визит 4 (через 10 дней и через 1 мес. после окончания деконтаминационной и контаминационной терапии соответственно) — оценка эффективности лечения (комплексное клиническое и микроскопическое исследование).
Метронидазол (5-нитроимидазол) — бактерицидный препарат, активен в отношении простейших (Trichomonas vaginalis), облигатных анаэробов (грамотрицательных: Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella spp.; грамположительных: Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp. и факультативных анаэробов, в первую очередь Gardnerella vaginalis) и включен в рекомендации IUSTI (2018) по лечению влагалищных выделений в качестве альтернативного варианта терапии бактериального вагиноза [10–11, 13]. Миконазола нитрат обладает фунгицидными и фунгистатическими эффектами, связанными с торможением синтеза эргостерола в оболочке и плазматических мембранах патогенных грибов с нарушением проницаемости клеточной стенки, что вызывает ее гибель [10, 13, 14].
Проведено общеклиническое и бактериоскопическое исследование. Выполняли микроскопию окрашенного по Граму мазка с оценкой вагинального секрета по критериям Hay — Ison: 0-я степень — нет связи с бактериальным вагинозом, определяются только эпителиальные клетки, отсутствуют лактобактерии, что свидетельствует о недавней терапии антибиотиками; 1-я степень (норма) — преобладают лактобактерии; 2-я степень (промежуточная) — смешанная флора со сниженным количеством лактобактерий и присутствием морфотипов Gardnerella или Mobiluncus; 3-я степень (бактериальный вагиноз) — преобладают морфотипы Gardnerella или Mobiluncus, присутствуют ключевые клетки, небольшое количество (или отсутствие) лактобактерий; 4-я степень — нет связи с бактериальным вагинозом, только грамположительные кокки, отсутствие лактобактерий (флора, соответствующая анаэробному вагинозу). Кроме того, выполнены pH-метрия вагинального содержимого (кольпотест) и ПЦР-детекция для определения УПМ («АмплиПрайм® Флороценоз-Бактериальный вагиноз», ООО «НекстБио», Россия) с расчетом коэффициентов соотношений (КС1, КС2 и КС3) (табл. 1.).
КС1 отражает соотношение концентраций Lactobacil-
lus spp. (Lac) и анаэробных микроорганизмов G. vaginalis
и A. vaginae (Gv+Av) и рассчитывается по формуле:
KC1 = lg [ДНК Lac] — lg [ДНК (Gv+Av)].
КС2 — соотношение концентраций Bacteria (Bac) и Lactobacillus spp. (Lac), рассчитывается по формуле:
KC2 = lg [ДНК Bac] — lg [ДНК Lac].
КС3 — соотношение концентраций Bacteria (Bac) и анаэробных микроорганизмов (Gv+Av), рассчитывается по формуле:
KC3 = lg [ДНК Bac] — lg [ДНК (Gv+Av)].
Диагностику инфицированности различными видами Candida spp. проводили методами: прямой микроскопии, культуральным с определением чувствительности
Candida spp. к антимикотикам (набор Fungitest, Sanofi Pasteur, Франция) по стандарту NCCLS.
Для оценки клеточного состава использовали показатели: количество лейкоцитов (КЛ), количество эпителиальных клеток (КЭК), сумма клеток (СК), цитологический коэффициент (ЦК), равный отношению КЛ/КЭК.
Комплаентность оценивали по клинико-психологической тестовой методике (шкала Мориски — Грина): комплаентные пациентки набирали 4 балла (2 балла и менее — «неприверженные», 3 балла — «недостаточно приверженные») [15].
Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке с вычислением средней арифметической величины (М), средней арифметической ошибки (m) и статистической значимости различий между показателями (p) с учетом достоверной вероятности по критерию Стьюдента — Фишера с использованием программы Statistica 6,0.
Результаты и обсуждение
Под наблюдением находились 72 женщины в возрасте 19–42 лет (средний возраст 26,3±5,5 года). Средний возраст менархе составил 11,9±1,3 года, полового дебюта — 17,9±2,1 года. Интервал от возраста менархе до полового дебюта в среднем составил 5,1±1,3 года. Доминирующей гинекологической патологией у наших пациенток являлись заболевания женских половых органов, обусловленные каким-либо инфекционным фактором: эктопия шейки матки (27,8%, 20/72), хронический эндометрит и сальпингоофорит (в сумме 25%, 18/72). Среди инфекций, передаваемых половым путем, которые были анамнестически зарегистрированы у пациенток, включенных в исследование, превалировали вульвовагинальный кандидоз (64/72; 88,9%), папилломавирусная (56/72; 77,8%) и микоплазменная (18/72; 25,0%) инфекции.
Большинство пациенток предъявляли жалобы на обильные или умеренные выделения с неприятным запахом — 57/72 (79,2%), чаще всего серого творожистого (21/72; 29,2%) или гнойного (27/72; 37,5%) характера.
Субъективные ощущения в виде зуда, жжения наблюдались у большинства обследованных женщин (47/72; 65,2%), жалобы на дизурию и болезненность при половом акте (диспареуния) также предъявляли больше половины пациенток (38/72; 52,8% и 41/72; 56,9% соответственно). Бессимптомное течение наблюдали в 19,4% (14/72) случаев.
Объективная клиническая картина чаще всего соответствовала субъективным жалобам. Клинические признаки вульвовагинита встречались у 100% пациенток, но при этом варьировали в зависимости от преобладания той или иной микрофлоры. Доминирование облигатно-анаэробных бактерий приводило к появлению бело-серых гомогенных, чаще обильных (48/72; 66,7%) выделений со слабой гиперемией слизистой влагалища, положительным аминотестом и щелочным рН вагинального отделяемого (5,0–6,0) в 47,2% (34/72) случаев. Пациентки с преобладанием клиники вульвовагинита, обусловленного фaкультативно-aнаэробными (аэробными) микроорганизмами, чаще имели желто-зеленые обильные сливкообразные (15/72; 20,8%) выделения из половых путей с выраженной воспалительной реакцией слизистой влагалища (20/72; 27,8%), отрицательным аминотестом и смещением рН вагинальных выделений в щелочную сторону (4,6–5,0) — в 22,2% (16/72) случаев. Больные с доминирующей картиной хронического вульвовагинального кандидоза имели чаще бело-серые творожистые (22/72; 30,5%) выделения с образованием пленки, плотно прикрепленной к стенкам влагалища, отеком и очаговой гиперемией слизистой (24/72; 33,3%), при этом рН вагинального содержимого в некоторых случаях был смещен в кислую сторону (менее 4,0) (6/72; 8,3%) или имел слабощелочную реакцию (4,6–5,0) (15/72; 20,8%).
У пациенток с НИЗВ выявлено увеличение КЛ до 12,1±4,8, КЭК до 14,4±2,7 и СК до 26,5±4,9, ЦК при этом снижался до 0,8±0,1 (это указывает на преобладание эпителиальных клеток в вагинальной жидкости).
Оценка влагалищного секрета по критериям Hay — Ison показала 2-ю (промежуточную) степень у 6/72 (8,3%), 3-ю степень (бактериальный вагиноз) у 41/72 (56,9%) и 4-ю степень (анаэробный вагиноз) у 25/72 (34,7%)
женщин.
Исследование с помощью ПЦР в режиме реального времени выявило присутствие в большом титре факультативно-анаэробных бактерий: G. vaginalis у 64/72 (88,9%),
A. vaginae у 59/72 (81,9%), Mobiluncus spp. у 45/72 (62,5%), Bacteroides spp. у 22/72 (30,5%) и кокковой микрофлоры у 31/72 (43%) женщин. Mycoplasma hominis в клинически значимом титре выявлена у 12/72 (16,7%), Urеаplasma parvum — у 16/72 (22,2%) женщин.
Комплексная оценка инфицированности Candida spp. выявила 63,9% (46/72) случаев, свидетельствуя о том, что в настоящее время наиболее частым этиологическим фактором остается C. albicans самостоятельно и в ассоциациях.
Наиболее чувствительной Candida spp. оказалась к миконазолу (95,6±4,1%) и эконазолу (94,7±4,8%) (табл. 2). Сравнительно часто обнаруживались устойчивые штаммы Candida spp. к кетоконазолу (42,3±2,7%), флуконазолу (66,8±9,2%) и натамицину (58,2±2,9%). C. glabrata (58,0±7,4%), C. tropicalis (62,1±9,1%) и C. parapsilosis (61,6±6,8%) проявили себя достаточно устойчивыми к современным антимикотикам, и здесь наибольшую эффективность in vitro опять же проявили миконазол и эконазол.
Три пациентки на контрольные визиты 3 и 4 не явились, таким образом, оценку эффективности проведенного лечения проводили у 69 пациенток.
Клиническая эффективность. На 10-й день после окончания терапии зарегистрировано снижение выраженности симптомов НИЗВ: вагинальные бели, зуд и жжение в области наружных половых органов исчезли у 67/69 (97,1%) пациенток. Через месяц после окончания терапии 2/69 (2,9%) женщины отмечали наличие патологических обильных выделений из половых путей, зуд и жжение и 1/69 (1,4%) — болезненность при половом акте (рис. 1).
Снижение выраженности субъективной симптоматики НИЗВ напрямую коррелировало с данными объективного исследования: отсутствие белей, отечности и гиперемии слизистых влагалища и шейки матки на первом сроке мониторинга (10 дней после окончания комплексной терапии) зарегистрировано у 66/69 (95,6%) женщин, на втором сроке (1 мес.) — у 65/69 (94,2%). Среднее значение pH вагинального секрета через 10 дней после окончания терапии уменьшилось с 6,1±1,4 до 3,9±0,6 и осталось практически в таких же пределах по прошествии месяца после окончания курса деконтаминационной/контаминационной терапии (4,0±0,4). Положительных аминотестов через 10 дней выявлено не было, а через месяц зарегистрирован лишь 1/69 (2,2%) положительный аминотест.
Как описано выше, количество лейкоцитов при бактериоскопическом исследовании мазков в среднем было 12,1±4,8 в поле зрения (табл. 3). На визите 3 среднее количество лейкоцитов составило 5,6±1,3 в поле зрения (норма), на визите 4 этот показатель также оставался в пределах физиологической нормы. На фоне снижения лейкоцитарной реакции влагалища в процессе лечения произошло выраженное уменьшение клеток слущенного эпителия (см. табл. 3), что в первую очередь говорит об активации репаративных процессов в данной области.
Микробиологическая эффективность. Оценка микробиологической эффективности лечения смешанных форм НИЗВ выявила повышение концентрации лактобактерий до нормы у 67/69 (97,1%) женщин. При оценке мазка согласно критериям Hay — Ison через 10 дней 1-я степень (норма) диагностирована у 64/69 (92,8%) пациенток, 2-я (промежуточная) — у 4/69 (5,8%), 3-я — у 1/69 (1,4%) женщины. Через месяц после окончания лечения отмечалось некоторое уменьшение количества лактофлоры, при этом распределение по критериям Hay — Ison изменилось незначительно: 1-ю степень констатировали у 62/69 (89,8%), 2-ю степень — у 5/69 (7,2%), 3-ю степень — у 2/69 (2,9%) пациенток.
Результаты ПЦР в реальном времени представлены в таблице 4.
На основании полученных значений были рассчитаны коэффициенты соотношений (КС1, КС2 и КС3). До начала лечения КС1 в среднем равнялся 0,45 (КС1<0,5 — соотношение концентраций ДНК микроорганизмов соответствуют бактериальному вагинозу); КС2 равнялся 1,55, а КС3–0,8 (КС2>1, КС3>2 и любое значение КС1 — соотношения концентраций ДНК микроорганизмов соответствуют дисбиозу неуточненной этиологии) при повышении общего количества ДНК бактерий (табл. 5). То есть вычисленные коэффициенты свидетельствуют о наличии смешанных форм НИЗВ с выраженным снижением лактофлоры и преобладанием анаэробной микрофлоры. Через 10 дней после проведенного лечения КС1 в среднем был равен 3,55 (2,9–4,8) (КС1>1 — бактериальный вагиноз не установлен), КС2 — 0,2 (0,1–0,3) (нормальное количество лактобактерий на фоне снижения УПМ), КС3 — 0,8 (0,4–1,0) (преобладание анаэробных микроорганизмов над другой УПМ).
Через 1 мес. КС1 снизился, но не вышел за пределы нормальных значений (КС1>1) и составил в среднем 1,1 (0,8–1,5), КС2 увеличился в 3 раза — до 0,65 в среднем, соответствуя норме, и КС3 составил в среднем 0,7. Таким образом, значения коэффициентов показали эффективность предложенной локальной комплексной терапии НИЗВ.
При анализе терапевтической динамики в отношении грибов рода Candida выявлено, что на десятидневном сроке мониторинга C. albicans продолжала выявляться в клинических концентрациях у 3/69 (4,3%)пациенток, а через месяц — у 5/69 (7,2%). C. glabrata и С. parapsilosis на этих сроках не выявлены ни у одной пациентки.
Комплаентность. Все пациентки выполняли соответствующие рекомендации по терапии. Местные побочные реакции в виде умеренного жжения и дискомфорта в области половых органов отмечены у 1/69 (1,4%). Системных побочных эффектов не зарегистрировано. Оценка комплаентности по шкале Мориски — Грина, равная 4 баллам, получена у 67/69 (97,1%) пациенток. Нежелательных эффектов ни у кого не отмечено.
Данное исследование показало эффективность локального применения комбинации метронидазола с миконазолом (Гинокапс®) при лечении неспецифических вульвовагинитов, что согласуется с данными других авторов.
Так, Ю.Э. Доброхотова и соавт. [13] в исследовании, проведенном в 2018 г., констатировали высокую эффективность этой комбинации лекарственных средств при коррекции дисбиозов влагалища. Также высокую терапевтическую эффективность препарата, содержащего метронидазол с миконазолом, определили В.О. Бицадзе и соавт. [14] — отсутствие симптомов и нормализация лабораторных показателей в группе беременных с бактериальным вагинозом отмечены в 96% наблюдений [14]. При этом как в первом, так и во втором исследовании использовались более высокие дозировки метронидазола (500 и 750 мг в одной дозе препаратов), в нашем же исследовании показано, что даже 100 мг метронидазола обладают высоким терапевтическим эффектом.
Заключение
Таким образом, опыт комплексной местной терапии женщин с диагнозом «Смешанное неспецифическое инфекционное заболевание влагалища» с использованием препарата, содержащего по 100 мг метронидазола и миконазола, показал, что препарат имеет высокую клиническую (нивелирование жалоб в среднем на двух сроках мониторинга у 97,1% и объективных симптомов неспецифического воспаления влагалища у 94,9%, т. е. в среднем 96%) и микробиологическую (нормализация лактофлоры у 97,1%, оценка мазка по критериям Hay — Ison, соответствующая 1-й и 2-й степени, в среднем на двух сроках мониторинга у 97,8%, уменьшение порогового количества УПМ и грибов рода Candida, т. е. в среднем 97,4%) эффективность.
Благодарность
Редакция благодарит ООО «Иннолек» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.
Acknowledgment
Editorial Board is grateful to LLC «Innolek» for the assistance in technical edition of this publication.
Сведения об авторах:
Боровиков Игорь Олегович — д.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБОУ ВО
КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4; ORCID iD 0000-0001-8576-1359.
Куценко Ирина Игоревна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4; ORCID iD 0000-0003-0938-8286.
Булгакова Вера Павловна — аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4; ORCID iD 0000-0002-8388-8644.
Рубинина Эдита Рубеновна — аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4; ORCID iD 0000-0002-7599-2257.
Горринг Хава Израиловна — аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4; ORCID iD 0000-0002-4039-5700.
Контактная информация: Боровиков Игорь Олегович, e-mail: bio2302@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 23.09.2020, поступила после рецензирования 16.10.2020, принята в печать 12.11.2020.
About the authors:
Igor O. Borovikov — Doct. of Sci. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8576-1359.
Irina I. Kutsenko — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0938-8286.
Vera P. Bulgakova — postgraduate student of the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8388-8644.
Edita R. Rubinina — postgraduate student of the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7599-2257.
Khava I. Gorring — postgraduate student of the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4039-5700.
Contact information: Igor O. Borovikov, e-mail: bio2302@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 23.09.2020, revised 16.10.2020, accepted 12.11.2020.
.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
