Синдром раздраженного кишечника — болезнь со многими неизвестными, некоторые терапевтические аспекты

А. А. Самсонов*, доктор медицинских наук, профессор
Е. Ю. Плотникова**, доктор медицинских наук, профессор
Н. Г. Андреев*, кандидат медицинских наук, доцент
М. В. Краснова***, кандидат медицинских наук
Е. Н. Баранова**
*ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ, Москва
**ГБОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ, ***МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, Кемерово

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — функциональное заболевание, этиология которого до конца неизвестна, а в лечении его и сегодня остается больше вопросов, чем ответов. СРК объединяет такие клинические состояния, как боли и/или дискомфорт в животе, которые облегчаются после дефекации и связаны с изменением частоты дефекации и/или формой стула [1]. СРК также известен как синдром «войны в Персидском заливе», когда у многих солдат, участвовавших в военном конфликте, обнаруживались симптомы данного страдания [2].

Распространенность СРК в большинстве стран мира составляет в среднем 20%, варьируя от 9% до 48% в различных популяциях. При этом показатель обращаемости населения по поводу данного заболевания определяет его социальный и культурный уровень. СРК чаще встречается у женщин (от 64% до 69%) [3–5]. Распространенность заболевания тесно связана с диагностическими критериями СРК — чем они жестче (Римский консенсус III), тем процент меньше, — а также с диагностическими возможностями органов здравоохранения, осуществляющих дифференциальный диагноз СРК [6]. СРК поражает, главным образом, молодых пациентов и нередко сочетается с другой функциональной патологией.

В России за медицинской помощью c симптомами СРК обращаются около 10% больных, при этом 5% пациентов попадают к врачам других специальностей — чаще всего к гинекологам, хирургам и эндокринологам [7]. Предикторами, приводящими пациентов за медицинской помощью при СРК, являются тяжелые соматические симптомы (боль, частая диарея, выраженный запор) и, нередко, признаки невротических и психопатических расстройств (тревожных, панических, фобических, стрессовых, депрессивных и др.).

Триггерами развития СРК считаются:

• прием пищи, вздутие живота;
• реакции на некоторые пищевые продукты (кофе, шоколад), алкоголь, лекарства;
• у женщин — предменструальный синдром.

Ранее СРК рассматривался как диагноз исключения. Однако сегодня, по мнению ряда исследователей, он должен ставиться с помощью определенного дифференциального ряда [8].

В настоящее время наличие СРК определяется по клиническим критериям, предложенным Римским консенсусом III, которые включают в себя наличие болей в животе или дискомфорта, а также явлений кишечной диспепсии (диарея, запор, метеоризм), в отсутствие тревожных симптомов («красных флагов»), таких как потеря веса, анемия и др. [6].

В зависимости от ведущего симптома предложено выделять четыре клинических подтипа СРК: СРК с запором (твердый или шероховатый стул в 25% и более дефекаций); СРК с диареей (кашицеобразный или водянистый стул в 25% и более дефекаций), смешанный (чередование затрудненной дефекации с неустойчивым стулом) и неспецифический подтип СРК. Последний характеризуется наличием недостаточной выраженности отклонений консистенции стула, необходимых для определения того или иного конкретного подтипа. У женщин несколько чаще регистрируются запоры, остальные формы у мужчин и женщин наблюдаются приблизительно в равных долях.

Вместе с тем точных биомаркеров для полноценной диагностики СРК не предложено [9].

СРК часто сочетается с функциональными расстройствами других органов и систем: фибромиалгией, синдромом хронической усталости (в 50% случаев), патологией височно-нижнечелюстного сустава (в 64% случаев), хронической болью в малом тазу (в 51% случаев) и др. [10].

Причины СРК не известны, вместе с тем в последнее время все больше материалов свидетельствует о связи СРК с воспалительной патологией, перенесенными инфекционными заболеваниями кишечника. Так, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, особенно неспецифическим язвенным колитом, в стадии ремиссии выявляются симптомы, сходные с СРК [11]. Такая картина может наблюдаться и из-за продолжающегося субклинического минимального воспаления после острого бактериального или вирусного гастроэнтерита [12–14]. Она может быть обусловлена постинфекционным нарушением абсорбции желчных кислот [15] или изменениями микробного пейзажа кишечника [16], особенно в условиях хронического стресса. Есть данные, что развитие СРК является следствием стрессового расстройства с нарушениями связей по оси «мозг–кишечник», в том числе на уровне иммунной регуляции, включая Toll-подобные рецепторы (TLRs), являющиеся клетками распознавания чужеродных молекул. У пациентов с СРК выявлена активация целого ряда данных рецепторов [17]. Стресс, как известно, усугубляет кишечные симптомы у пациентов с СРК. Определенную роль в формировании СРК могут играть и генетические факторы [18].

Важным является выявление каскада патологических взаимосвязей между желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и механизмами восприятия боли на всех уровнях от периферии до центральной нервной системы, включая нарушение моторики, висцеральной гиперчувствительности в корреляции с нарушениями серотонинергической передачи, которая может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных симптомов СРК [19, 20]. Серотониновые рецепторы, в частности 5-HT₃ и 5-НТ₄, участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обуславливая при патологии такие проявления, как абдоминальные боли, рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, измененные сенсомоторные рефлексы [21]. Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT₃-рецепторов, улучшая самочувствие больных СРК, купируя как явления депрессии, так и соматические симптомы [22, 23].

Предполагается, что в условиях невроза нарушается деятельность центральной и вегетативной нервной систем, выражающаяся в нарушении баланса катехоламинов, биогенных кининов, кишечных гормонов (мотилина), эндогенных опиоидов. Все это может приводить к дисрегуляции деятельности кишечника, главным образом его моторики (первичная дискинезия толстой кишки). Однако до сих пор не совсем ясна связь двигательных расстройств толстой кишки со стрессовыми реакциями.

Одновременно следует сказать, что моторные нарушения при СРК не являются строго специфичными дискинетическими нарушениями для разбираемой патологии толстой кишки и могут наблюдаться при большинстве органической патологии кишечника вторично. Нарушения моторики, по-видимому, являются универсальной реакцией нервно-мышечного аппарата на воздействие тех или иных этиопатогенетических факторов, например, воспаление, перенесенную кишечную инфекцию, реакцию на какие-либо компоненты пищи, воду, метаболиты кишечной флоры, недостаток пищевых волокон в рационе, гиподинамию, подавление естественных позывов на дефекацию.

Повышение сократительной активности мышечного слоя стенки кишечника, спастическая активность, является основной причиной возникновения болей в животе у пациентов с СРК и связана с висцеральной гиперчувствительностью рецепторного аппарата.

Считается, что причина сниженного порога чувствительности кроется, главным образом, в психоэмоциональных особенностях больного. Основанием для данного утверждения является то, что психика и функция ЖКТ тесно связаны между собой. Известно, что до определенной степени кора головного мозга может существенно активизировать или тормозить ряд процессов, а некоторые физиологические акты (мозговая фаза пищеварения, рефлекторная рвота, акт дефекации) выполняются при ее непосредственном участии. Интенсивность стимулов может быть увеличена или уменьшена на спинальном уровне в зависимости от активирующих или тормозящих влияний головного мозга.

Подобное увеличение интенсивности стимулов часто наблюдается у больных с СРК. Так, при применении раздражения давлением (баллонная проба) или с помощью электростимуляции выявляется, что порог болезненного ощущения у больных с СРК значительно снижен, а пациенты склонны давать ощущению более негативную эмоциональную окраску, чем здоровые обследуемые. Повышение чувствительности приводит к тому, что и физиологические процессы, в норме не ощущаемые человеком, при висцеральной гиперсенситивности становятся доступными для ощущений. В ряде случаев указанные ощущения носят выраженный болевой характер (аллодиния).

В конечном результате при СРК возникает дискинезия (гиперсегментарный гиперкинез, антиперистальтический гиперкинез, или дискоординация тонического и пропульсивного компонентов моторики кишки, реже — дистонический гипо- или акинез, или нарушение имеет смешанный характер). Дисмоторика может давать тот или иной висцеральный болевой синдром, главным образом спастический.

Таким образом, среди всей симптоматики СРК лидером является боль, вызванная спазмом, в основе которого лежит непроизвольное сокращение гладких мышц кишечника, не сопровождающееся их немедленным расслаблением. На основании тщательного анализа клинических данных больных СРК Национальным институтом здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence — NICE) было сделано заключение, что препаратами первого выбора для указанной патологии следует считать спазмолитические средства — лекарственные препараты, устраняющие спазм гладкой мускулатуры внутренних органов. Выпущены новые рекомендации по диагностике и лечению СРК в системе первичной медицинской помощи [24]. Практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO Global Guideline IBS) по СРК от 2009 года также называют группу спазмолитиков в качестве основной терапии болевого синдрома при данном страдании.

В настоящее время национальные практические руководства (Guideline IBS) разных стран рекомендуют следующие спазмолитические средства: пинаверия бромид, отилония бромид, мебеверин, тримебутин, гиосцина бутилбромид, альверин и масло перечной мяты. Все перечисленные препараты показали значительное преимущество по сравнению с плацебо [24]. В клинической практике спазмолитики назначаются для купирования постпрандиальных симптомов за 30 мин до еды. В России при СРК отдается преимущество высокоселективным миотропным спазмолитикам, таким как пинаверия бромид и мебеверин.

Пинаверия бромид (Дицетел^®), относящийся к антагонистам кальция, является лидером по эффективности у пациентов с СРК среди спазмолитиков на отечественном рынке. Дицетел, являясь селективным миотропным спазмолитиком, обладает очевидным преимуществом за счет быстроты купирования боли при СРК [28]. Дицетел избирательно блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы гладкой мускулатуры кишечника и препятствует избыточному поступлению кальция внутрь клетки. В отличие от других антагонистов кальция, Дицетел проявляет одинаковое сродство к каналам в доступном и инактивированном состоянии, что обусловливает его высокую эффективность и отсутствие привыкания [29]. Сбалансированная работа гладкомышечного аппарата ЖКТ зависит от концентрации кальция в цитоплазме миоцита и его перемещений через клеточную мембрану. Ионы кальция играют роль не только в связке «возбуждение–сокращение», но и в связке «возбуждение–расслабление». Кальциевые каналы L-типа гладкомышечных клеток ЖКТ активируются двумя путями:

• Первый, наиболее полно изученный, характеризуется деполяризацией клеточной мембраны посредством воздействия нервного импульса с последующим сокращением гладкомышечной клетки.
• Второй способ включает активацию кальциевого канала пищеварительными гормонами и медиаторами, такими как холецистокинин, гастрин или субстанция P.

В случае если кальциевые каналы заблокированы молекулами пинаверия бромида, действие вышеуказанных пищеварительных гормонов и медиаторов не может быть реализовано.

Таким образом, пинаверия бромид ингибирует не только гипермоторику кишечника, но и пути развития висцеральной гиперчувствительности — краеугольного камня всей симптоматики СРК.

Кроме того, в мембранах гладкомышечных клеток кишечника человека недавно были открыты кальциевые каналы, чувствительные к механическим воздействиям. По-видимому, они являются зоной взаимодействия между гладкомышечными клетками и интерстициальными клетками Кахаля, пейсмейкерными клетками кишечника. Существование такого типа кальциевых каналов может изменить представление о желудочно-кишечной гладкой мускулатуре как о «сугубо двигательном органе», обладающем как двигательной, так и сенсорной функцией.

Эффективность применения Дицетела у больных СРК всех типов подтверждена клиническими исследованиями препарата как в нашей стране, так и за рубежом [30, 31]. Большинство исследователей на фоне применения данного спазмолитика в режиме монотерапии СРК (стандартная дозировка) показывают хорошие и очень хорошие результаты по полному купированию боли на уровне более 60%. Причем у части больных СРК с запором (преимущественно пациенты с легким и умеренно выраженным болевым синдромом) на фоне приема Дицетела кроме купирования боли появляется самостоятельный стул. Обнаруживается также и уменьшение времени кишечного транзита в основном за счет увеличения его скорости по дистальным отделам кишечника. Дицетел, в основном действуя на уровне кишечника, имеет и опосредованные эффекты, в частности облегчение пассажа желчи по билиарному тракту, связанное с уменьшением внутрикишечного давления, что косвенно стимулирует моторную активность кишечника (слабительный эффект желчи) при запорах функционального характера, в том числе и при СРК с явлениями запора.

Дицетел в остром периоде (3–6 дней) назначают по 100 мг 2–3 раза в день во время еды. После стихания обострения поддерживающей дозировкой пинаверия бромида является стандартная доза — 50 мг 3–4 раза в день, назначаемая на курс от 2 до 6 недель и более. Действуя селективно на кишечник, Дицетел не имеет побочных антихолинергических эффектов, поэтому его можно без опасений назначать пациентам с глаукомой и гипертрофией предстательной железы.

Мебеверин (Дюспаталин^®) является спазмолитиком, который успешно используют в лечении билиарных дисфункций и СРК всех типов на протяжении многих лет. Препарат, подобно Дицетелу, оказывает эффективное спазмолитическое действие, нормализуя моторную функцию кишечника [25]. В терапевтических дозах мебеверин обладает прямым блокирующим эффектом на натриевые каналы, что ограничивает приток ионов Na⁺ и предотвращает последовательность событий, приводящих к мышечному спазму. Кроме мускариновых рецепторов клетки гладкой мускулатуры в стенке ЖКТ также имеют aльфа1-адренорецепторы, ассоциированные с депо ионов Са²⁺. Это депо, находящееся на клеточной мембране, постоянно восстанавливает уровень Са²⁺ из внеклеточной среды. Стимуляция рецепторов норадреналином приводит к мобилизации ионов Са²⁺ из этого депо во внутриклеточное пространство — процесс, обусловливающий открытие канала для ионов К⁺, что приводит к гиперполяризации и снижению тонуса. Мебеверин блокирует наполнение депо внеклеточным Са²⁺. Таким образом, если aльфа1-адренорецептор активируется в присутствии препарата, депо опустошается, но заполниться снова не может. Соответственно, отток ионов К⁺ кратковременен и постоянной релаксации или гипотонии не возникает, что дает возможность использовать данный препарат не только для купирования острых состояний, но и для длительного курсового лечения.

При этом следует учесть, что прием мебеверина в терапевтической дозе не вызывает типичных для холинолитиков побочных эффектов, таких как сухость во рту, ухудшение зрения, и нарушения мочеиспускания. Частота побочных эффектов, вызванных мебеверином, сравнима с таковой при приеме плацебо. Все это привело к тому, что мебеверин в настоящее время успешно используется примерно в 56 странах мира, а его эффективность и переносимость были продемонстрированы в 10 контролируемых и во многих открытых клинических исследованиях [26, 27]. Назначается мебеверин по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день за 20 мин до еды.

При СРК с явлениями диареи хорошо зарекомендовал себя антидиарейный препарат Лоперамид, который облегчает симптомы заболевания за счет уменьшения частоты и улучшения консистенции стула. Лоперамид действует на опиоидные рецепторы межмышечного сплетения, замедляя толстокишечный транзит. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях [32, 33] обнаружено, что Лоперамид не был более эффективным, чем плацебо, при купировании болей в животе, но достоверно останавливал диарею. Есть данные, что у трети больных на фоне приема Лоперамида болевой синдром уходит вместе с диареей [34]. При СРК с диареей и болевым синдромом применение Лоперамида также дает хороший эффект в комбинации с Дицетелом, препаратами висмута (Де-Нол), обволакивающими препаратами, сорбентами (Смекта, Неосмектин, Пробифор и др.) и пробиотиками.

В частности, применение Де-Нола, по нашим данным, сопровождается положительной динамикой у больных СРК с диареей уже на второй-третий день лечения, вызывая устойчивую ремиссию к началу третьей недели лечения. Одновременно у большинства пациентов купируются боли и метеоризм. Копрологическое исследование регистрирует снижение условно-патогенной микрофлоры, рост числа лакто- и бифидобактерий.

Эффективным у пациентов с СРК с явлениями запора является комбинация лактулозы (Дюфалак^®) по 30 мл в сутки однократно и мебеверина (Дюспаталин) по 200 мг 2 раза в день, в течение месяца, приводящая в 93,3% случаев к уменьшению клинической симптоматики, исчезновению боли, нормализации стула, исчезновению или уменьшению необходимости в сильных потугах при акте дефекации. Показано также применение и препаратов макроголя.

Перспективным направлением в лечении функциональных запоров является разработка препаратов, активирующих хлорные каналы второго типа. К таким средствам относится препарат любипростон — селективный активатор хлоридных каналов, облегчающий обратную диффузию хлоридов, натрия и воды в просвет кишечника. Во II фазе клинических исследований у больных СРК с запором достоверное купирование констипации отмечено при использовании суточных доз любипростона от 16 мкг до 48 мкг. Однако побочные эффекты (тошнота, диарея и боли в животе) при этом также были выраженными [35]. В третьей фазе испытаний применение любипростона в дозе 8 мг два раза в день на срок до 12 недель показало значительное преимущество по сравнению с плацебо у пациентов с СРК (в основном женщин) при меньшем проценте побочных эффектов. Уменьшались явления запора, дискомфорта в животе и/или боли, а также вздутия живота [36]. В настоящее время любипростон одобрен FDA для лечения хронического идиопатического запора у мужчин и женщин в дозе 24 мкг два раза в день и у женщин с СРК и явлениями запора в дозе 8 мг дважды в день.

Большой интерес в лечении моторно-эвакуторных нарушений ЖКТ и психосоматических расстройств представляют препараты, селективно ингибирующие D₂-допаминовые рецепторы, в частности сульпирид (Эглонил^®, Просульпин^®). Сульпирид селективно блокирует постсинаптические D₂-рецепторы, в результате чего замедляется нейрональная передача D₂ (антидофаминергическая активность), не влияя на D₁-, D₄-дофаминовые рецепторы (лимбическая система), альфа-адренорецепторы, М-холинорецепторы, H1-гистаминовые и 5-HT-серотониновые рецепторы, в отличие от традиционных нейролептических препаратов. При этом анти­психотический эффект терапевтических доз сульпирида сочетается с малой вероятностью развития экстрапирамидных симптомов, которые отмечаются лишь на фоне приема очень высоких доз сульпирида — в 2 раза превышающих средние терапевтические [37].

Продофаминергическая активность сульпирида способствует его активирующему (антиастеническому), антидепрессивному (тимолептическому) действию и может содействовать улучшению когнитивных функций. При этом для сульпирида характерно благоприятное соматотропное действие, которое связывают как с центральным (подавление дофаминергических рецепторов в триггерном центре рвоты в головном мозге), так и с периферическим (нормализация моторики желудка, тонкой и толстой кишки, желчного пузыря) влиянием нейролептика. Показано, в частности, что препарат обладает антиэметическим (противорвотным) и антидиспепсическими свойствами.

Так, в ходе сравнительного открытого исследования с участием 60 больных с СРК показано превосходство сульпирида в сопоставлении с традиционной (базисной) терапией СРК [38]. Установлено, в частности, что доля пациентов с полной или значительной редукцией проявлений СРК среди пациентов, принимавших сульпирид, достигала 85%. Тот же показатель у больных на фоне базисной терапии составлял лишь 10%. Причем сульпирид эффективно воздействовал как на проявления СРК (боль, изменения стула), так и на сопутствующие им проявления соматизированной тревоги и депрессии.

В нашей практике лечения больных с СРК мы назначаем сульпирид (Просульпин^®) с хорошим терапевтическим эффектом в дозе 50 мг 2–3 раза в день курсом до 3 месяцев.

При выявлении симптомов тревожной депрессии у больных СРК используют трициклические антидепрессанты или СИОЗС. Следует отметить, что коррекцию психоэмоциональной сферы целесообразно проводить совместно с клиническим психологом или психоневрологом.

В любом случае лечение СРК в обязательном порядке должно включать, кроме медикаментозной терапии, налаживание доверительного контакта с пациентом и рекомендации по питанию, а при необходимости и различные методы психотерапии. В лечении СРК также рекомендуются разнообразные дополнительные лечебные процедуры — лечебная физкультура, физиотерапия, методы, основанные на принципе биологической обратной связи.

Критерии эффективности терапии СРК:

• прекращение симптомов болезни или уменьшение их интенсивности;
• купирование болевого и диспепсического синдромов, нормализация стула и лабораторных показателей (ремиссия);
• улучшение самочувствия без существенной положительной динамики объективных данных (частичная ремиссия).

Учитывая сложный и многофакторный характер СРК, наличие нескольких клинических форм заболевания, оптимальное лечение должно быть индивидуально и ориентировано на пациента.

Литература

1. Thompson W. G., Longstreth G. F., Drossman D. A., Heaton K. W., Irvine E. J., Muller-Lissner S. A. Functional bowel disorders and functional abdominal pain // Gut. 1999, 45 (Suppl 2): II43–47.
2. IBS Management Guidelines 2009 What Your Doctor Knows About Treating IBS By Barbara Bradley Bolen, Ph.D., About.com Guide Updated December 05, 2011.
3. Celebi S., Acik Y., Deveci S. E., Bahcecioglu I. H., Ayar A., Demir A., Durukan P. Epidemiological features of irritable bowel syndrome in a Turkish urban society // Journal of gastroenterology and hepatology. 2004, 19 (7): 738–743.
4. Hungin A. P., Chang L., Locke G. R., Dennis E. H., Barghout V. Irritable bowel syndrome in the United States: Prevalence, symptom patterns and impact // Aliment Pharmacol Ther. 2005, 21: 1365–1375.
5. Agreus L., Talley N. J., Svardsudd K., Tibblin G., Jones M. P. Identifying dyspepsia and irritable bowel syndrome: The value of pain or discomfort, and bowel habit descriptors // Scand J Gastroenterol. 2000, 35: 142–151.
6. Drossman D. A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process // Gastroenterology. 2006; 130: 1377–1390.
7. Яковенко А. В., Иванов А. Н., Прянишникова А. С., Агафонова Н. А., Яковенко Э. П. Патогенетические подходы в лечении синдрома раздраженного кишечника // Лечащий Врач. 2001. № 7.
8. Spiegel B. M., Farid M., Esrailian E., Talley J., Chang L. Is irritable bowel syndrome a diagnosis of exclusion: a survey of primary care providers, gastroenterologists, and IBS experts // Am J Gastroenterol. 2010. Apr; 105 (4): 848–858.
9. Lembo A. J., Neri B., Tolley J., Barken D., Carroll S., Pan H. Use of serum biomarkers in a diagnostic test for irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2009, 29: 834–842.
10. Riedl A., Schmidtmann M., Stengel A., Goebel M., Wisser A. S., Klapp B. F. et al. Somatic comorbidities of irritable bowel syndrome: A systematic analysis // J Psychosom Res. 2008. 64: 573–582.
11. Isgar B., Harman M., Kaye M. D., Whorwell P. J. Symptoms of irritable bowel syndrome in ulcerative colitis in remission // Gut. 1983, 24: 190–192.
12. Keohane J., O’Mahony C., O’Mahony L., O’Mahony S., Quigley E. M., Shanahan F. Irritable bowel syndrome-type symptoms in patients with inflammatory bowel disease: A real association or reflection of occult inflammation // Am J Gastroenterol. 2010, doi: 10.1038/ajg.2010.156.
13. Thabane M., Kottachchi D., Marshall J. K. Systematic review and meta-analysis: Incidence and prognosis of post-infectious irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2007. 26: 535–544.
14. Chadwick V., Chen W., Shu D., Paulus B., Bethwaite P., Tie A. et al. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2002, 122: 1778–1783.
15. Niaz S. K., Sandrasegaran K., Renny F. H., Jones B. J. Postinfective diarrhoea and bile acid malabsorption // JR Coll Physicians Lond. 1997, 31: 53–56.
16. Ford A. C., Spiegel B. M. R., Talley N. J., Moayyedi P. Small intestinal bacterial over-growth in irritable bowel syndrome: Systematic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2009. 7: 1279–1286.
17. McKernan D. P., Gaszner G., Quigley E. M., Cryan J. F., Dinan T. G. Altered peripheral toll-like receptor responses in the irritable bowel syndrome // Alimentary pharmacology & therapeutics. 2011, May, vol./is. 33/9 (1045–1052), 1365–2036.
18. Kalantar J. S., Locke G. R., Zinsmeister A. R., Beighley C. M. and Talley N. J. Familial aggregation of irritable bowel syndrome: A prospective study // Gut. 2003, 52: 1703–1707.
19. Atkinson W., Lockhart S., Whorwell P. J., Keevil B., Houghton L. A. Altered 5-hydroxytryptamine signaling in patients with constipation- and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome // Gastroenterology 2006, 130: 34–43.
20. Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004, Apr; 141 (8): 1285–1293.
21. Read N. W., Gwee K. A. The importance of 5?hydroxytryptamine receptors in the gut // Pharmacol Ther. 1994. Apr-May; 62 (1–2): 159–173.
22. Ford A. C., Talley N. J., Schoenfeld P. S., Quigley E. M., Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // Gut. 2009, Mar; 58 (3): 367–378.
23. Friedrich M., Grady S. E., Wall G. C. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression // Clin Ther. 2010, Jul; 32 (7): 1221–1233.
24. National Collaborating Centre for Nursing and Supportive Care. Irritable bowel syndrome in adults. Diagnosis and management of irritable bowel syndrome in primary care. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2008 Feb. 881 p. (Clinical guideline; no. 61).
25. Ford A. C. et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2008, 337, a2313.
26. Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J. C. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 1994, Oct; 8 (5): 499–510.
27. Darvish-Damavandi M., Nikfar S., Abdollahi M. A systematic review of efficacy and tolerability of mebeverine in irritable bowel syndrome // World J Gastroenterol. 2010, Feb 7; 16 (5): 547–553.
28. Wesdorp I. C. E. The central role of Ca++ as mediator of gastrointestinal motility / In: Calcium antagonism & Gastrointestinal motility. Experta Medica, 1989. P. 20–27.
29. McCallum R. W. The role of calcium and calcium antagonism in motility disorders of the gastrointestinal tract / In: Calcium antagonism & Gastrointestinal motility. Experta Medica, 1989. P. 28–31.
30. Awad R. A., Cordova V. H., Dibildox M., Santiago R., Camacho S. Reduction of post-prandial motility by pinaverium bromide a calcium channel blocker acting selectively on the gastrointestinal tract in patients with irritable bowel syndrome // Acta Gastroenterol Latinoam. 1997; 27 (4): 247–251.
31. Wittmann T., Feher A., Rosztoczy A., Janosi J. Effectiveness of pinaverium bromide therapy on colonic motility disorders in irritable bowel syndrome // Orv Hetil. 1999, Feb 28; 140 (9): 469–473.
32. Lavo B., Stenstam M., Nielsen A. L. Loperamide in treatment of irritable bowel syndrome — a double-blind placebo controlled study // Scand. J. Gastroenterol. 1987, Suppl. 130, 77–80.
33. Efskind P. S., Bernklev T., Vatn M. H. A double-blind placebo-controlled trial with loperamide in irritable bowel syndrome // Scand. J. Gastroenterol. 1996, 31, 463–468.
34. Spiller R. et al. Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms and practical management // Gut. 2007, 56, 1770–1798.
35. Drossman D. A. et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies // Aliment. Pharmacol. 2009, 29, 329–341.
36. Brandt L. J. et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterol. 2009, 104 (Suppl. 1), S1?S35.
37. Llorca P. M., Chereau I., Bayle F. J., Lancon C. Tardive dyskinesias and antipsychotics: a review // Eur Psychiatry. 2002, May; 17 (3): 129–138.
38. Смулевич А. Б., Иванов С. В. Терапия психосоматических расстройств. Клинические эффекты Эглонила (сульпирида) // Психиатрия и психофармакотер. 2000; 3.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач