Синдром поликистозных яичников и репродуктивное поведение современной молодежи | Олина А.А., Метелева Т.А., Пирожникова Н.М.

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — полиэндокринный синдром с частотой встречаемости в общей популяции 5–20% [1]. Частота выявления СПЯ у женщин с нарушением менструального цикла (НМЦ) — 17–46%, клинической гиперандрогенией — 70–80%, ановуляторным бесплодием — 55–91% [2]. В последние годы СПЯ рассматривается не только как гинекологическое заболевание, но и как состояние, приводящее к эндокринно-метаболическим нарушениям (нарушение толерантности к углеводам, инсулинорезистентность (ИР)), дислипидемии и, как следствие, атеросклерозу, артериальной гипертензии и изменениям психологического статуса женщины. Классификация фенотипов СПЯ разнится в отечественных и зарубежных источниках (табл. 1) [1, 3].

Факторами риска СПЯ являются перенесенные в детстве инфекционные заболевания, черепно-мозговые травмы, курение, психоэмоциональное напряжение и стрессы, ожирение в период адренархе, патология беременности и родов у матери пациентки, низкий вес девочки при рождении, генетическая предрасположенность. Риск развития заболевания выше при наличии СПЯ в семейном анамнезе [2, 3].

Заболевание манифестирует в подростковом или раннем репродуктивном возрасте.

Основными клиническими проявлениями являются гиперандрогения (клиническая, биохимическая), овуляторная дисфункция, НМЦ и мультифолликулярная морфология яичников, выявляемая при УЗИ органов малого таза [1–3].

ИР выявляется у 30–70% больных СПЯ, имеющих ожирение, и у 20–25% — с нормальной массой тела. При наличии ИР в дальнейшем возникает гиперинсулинемия [2, 3]. Международный протокол (2018) [3] рекомендует тестирование на предиабет, сахарный диабет 2 типа (уровень глюкозы натощак, глюкозо-толерантный тест или гликированный гемоглобин А1с) взрослым и подросткам в любом возрасте с избыточным весом. Женщинам с СПЯ, планирующим беременность, рекомендовано на прегравидарном этапе проводить глюкозо-толерантный тест.

У женщин с ановуляторным бесплодием СПЯ выявляется в 55–91% случаев, что с учетом частоты встречаемости СПЯ в популяции имеет большое значение в условиях сложной демографической ситуации.

При постановке диагноза СПЯ необходимо учитывать этнические особенности, например: повышенный индекс массы тела (ИМТ) у женщин Кавказа, Северной Америки и Австралии; более выраженный гирсутизм у женщин Ближнего Востока, Латинской Америки и Средиземноморья; значительный процент женщин с центральным ожирением, ИР, черным акантозом у жительниц Юго-Восточной Азии и коренных австралиек; более низкий ИМТ у женщин Восточной Азии (избыток массы тела уже при ИМТ >23 кг/м²); высокий ИМТ и метаболические особенности у африканок [3].

Необходимо помнить и о негативных психосоциальных последствиях и влиянии на качество жизни составляющих заболевания. При СПЯ существует высокая распространенность тревожности (от умеренной до тяжелой) вплоть до депрессии, особенно среди подростков. Нежелательный рост волос, алопецию, акне, избыточный вес, ненаступление беременности — эти особенности, независимо от степени выраженности и предъявляемых жалоб, следует считать важными для пациенток [3].

Успешность терапии СПЯ зависит от многих факторов, это: осведомленность самой пациентки о ее заболевании, информированность медицинских работников о новых исследованиях и методах терапии, междисциплинарный подход к лечению с привлечением в случае необходимости психологов/психотерапевтов, диетологов и т. д. [3].

Для оценки тактики ведения пациенток и эффективности терапии СПЯ с учетом современных международных рекомендаций нами проведено ретроспективное клиническое исследование.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 1606 студенток высших и средних учебных заведений г. Перми, обратившихся к гинекологу консультативно-диагностической поликлиники ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России за 2019 г. Детальный опрос и оценка менструального календаря у девушек с НМЦ (238 пациенток, 21,2%) выявили, что у 4 из них были посткоитальные кровотечения, у 8 — овуляторные кровотечения. Двадцать пациенток некорректно оценили свой цикл, у них не было выявлено признаков гиперандрогении и УЗ-критериев СПЯ, и они были исключены из исследования.

Таким образом, в исследуемую группу вошли 206 девушек с опсо- и аменореей. Средний возраст пациенток составил 21,3±0,19 года (от 18 до 26 лет), средний возраст менархе — 14,3±0,24 года, длительность цикла — 63±12,1 дня (от 25 до 180 дней) продолжительность менструации — 5,8±0,2 дня. Вторичная аменорея выявлена у 5 (2,4%) пациенток. Все девушки жили половой жизнью, не планировали беременность и не применяли гормональную контрацепцию.

Степень выраженности гирсутизма изучали по шкале Ферримана — Галлвея, алопеции — по шкале Людвига. Уровень антимюллерова гормона (АМГ) определяли методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови (референсные значения, по данным лаборатории: 0–12,6 нг/мл). Уровень глюкозы крови измеряли глюкозооксидазным методом (референсные значения, по данным лаборатории: 3,05–6,1 ммоль/л). УЗИ органов малого таза проводили с применением трансвагинального датчика (3,5–5 МГц).

Уровень тревожности оценивали при помощи опросника здоровья пациента PHQ-9 (Patient Health Questionnaire).

Результаты исследования

Согласно данным 1606 амбулаторных карт причинами для обращения к врачу-гинекологу послужили: необходимость консультации по контрацепции — у 228 пациенток, плановый осмотр без жалоб — у 201 пациентки, положительный тест на наличие хорионического гонадотропина человека — у 56 пациенток, другие жалобы — у 1121 (69,8%) пациентки. Структура жалоб представлена следующим образом: выделения из половых путей или дискомфорт в области половых органов — у 674 (60,2%) пациенток, нерегулярные менструации — у 238 (21,2%), боли в низу живота различного характера и продолжительности — у 117 (10,4%), боли и ощущение образования в молочных железах — у 49 (4,4%), болезненные менструации — у 43 (3,8%).

Клинические признаки гиперандрогении выявлены у всех пациенток группы исследования: 35% отмечали рост темных волос на лице, околососковой области, белой линии живота, внутренней поверхности бедра (оценка по шкале Ферримана — Галлвея на первичном приеме в клинике — 6–9 баллов); 21,4% предъявляли жалобы на акне различной степени выраженности (лицо, верхняя часть груди, верхняя часть спины, плечи); 1,4% отмечали алопецию (I стадия по шкале Людвига), у 42,2% выявлено сочетание нескольких признаков.

Показатели артериального давления у 100% пациенток находились в пределах нормальных значений, варьируя от 100/60 до 125/85 мм рт. ст.). Средний ИМТ в группе исследования составил 22,4±0,97 (нормальная масса тела — у 63,1%, избыток массы тела — у 20,9%, ожирение I степени — у 14,6%, ожирение II степени — у 1,4%). У 1 пациентки с ожирением II степени и у 2 пациенток с ожирением I степени выявлен уровень глюкозы выше 6,1 ммоль/л, девушки направлены на консультацию к эндокринологу.

По данным УЗИ в группе исследования у 37,5% пациенток выявлено мультифолликулярное строение яичников. Олигоановуляция наблюдалась у 78,6% (162 пациентки). Повышение уровня АМГ (выше 12,6 нг/мл) зарегистрировано у 28,6% пациенток с НМЦ.

На основании полученного обследования диагноз СПЯ установлен у 102 пациенток, что составляет 49,5% от общего числа пациенток с НМЦ. Основываясь на международном протоколе (2018) [3], пациенток можно разделить по фенотипам: фенотип А — 55 (53,9%) пациенток, фенотип В — 23 (22,5%), фенотип С — 16 (15,7%), фенотип D — 8 (7,8%), что соответствует частоте встречаемости, отмеченной другими авторами: фенотип А — 53%, фенотип В — 27%, фенотип С — 15%, фенотип D — 5% [4].

Среди пациенток с диагностированным СПЯ уровень АМГ выше 12,6 нг/мл отмечен у 70,5%.

Анкетирование студенток с СПЯ с целью оценки репродуктивных планов показало, что 4,9% пациенток не имеют определенных планов, 8,3% — не против наступления беременности, 86,8% — не планируют наступление беременности в течение ближайших двух лет и, как следствие, нуждаются в эффективной гормональной контрацепции. Также необходимо отметить, что 2 девушки имеют только гомосексуальные половые контакты. При этом им был установлен диагноз СПЯ, и они нуждаются в применении гормональной контрацепции с лечебной целью.

Оценка уровня тревожности пациенток с СПЯ при помощи опросника PHQ-9 показала: общую норму у 68,9% пациенток, минимальную депрессию у 22,8%, легкую депрессию у 7,3%, умеренную депрессию у 1,0%. Пациенткам с признаками депрессии различной степени рекомендована консультация врача-психотерапевта.

Всем пациенткам с СПЯ была назначена гормональная контрацепция: 104 (98%) пациенткам —  комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (Димиа), принимаемый ежедневно в режиме 24+4 дня, 2 (2%) пациенткам — монокомпонентный гестагенный препарат (Лактинет-Рихтер) ввиду диагностированной мигрени. У 9% девушек, принимавших Димиа, в течение первого месяца наблюдались периодические скудные кровянистые выделения, у 2% — тошнота. Данные симптомы купировались самостоятельно, без дополнительной фармакологической коррекции. Через 6 мес. от начала наблюдения и приема КОК (Димиа) 93% пациенток отметили уменьшение клинической гиперандрогении, нормализацию менструального цикла. Повторно проведенная оценка уровня тревожности показала у 73,3% общую норму, у 26,7% минимальную депрессию.

Обсуждение

В соответствии с зарубежными рекомендациями [3] НМЦ имеет следующие характеристики:

1–3 года после менархе цикл имеет продолжительность менее 21 и более 45 дней;

более 1 года после менархе — хотя бы 1 цикл в году более 90 дней;

более 3 лет после менархе — цикл менее 21 и более 35 дней (менее 8 циклов в год);

первичная аменорея после 15 лет (или после 3 лет от появления телархе).

При классическом варианте СПЯ после своевременного менархе менструальный цикл не устанавливается, формируется олиго- и/или опсоменорея. Первичная аменорея встречается крайне редко. Вторичная аменорея может сформироваться спустя несколько лет у 20–30% больных.

Следует отметить, что НМЦ не являются обязательным критерием СПЯ, ановуляторные циклы возможны даже при регулярных менструальных кровотечениях. При НМЦ диагноз СПЯ должен уточняться по другим критериям.

Олигоановуляция встречается у 75–85% пациенток. О наличии хронической ановуляции свидетельствует отсутствие овуляции в двух циклах из трех [1].

Необходимо также помнить, что НМЦ и олигоановуляция — нормальный компонент пубертатного периода. Физиологическое созревание гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы происходит в течение многих лет, и на сегодняшний день нет однозначного понимания, когда следует оценивать менструальный цикл подростка как нерегулярный. Отмечено, что чем раньше произошло менархе, тем быстрее нормализуется цикл. Так, у девушек с менархе в 12–13 лет уже через 1 год более 50% циклов становятся овуляторными, если же начало менструации пришлось на 15 лет, олигоановуляция и НМЦ могут сохраняться до 18 лет [3].

В нашем исследовании зафиксирован факт гипердиагностики НМЦ — 31 (1,9%) девушка из всех обратившихся к врачу-гинекологу отмечала цикл до 45–60 дней 1–3 раза в течение последнего года. Средний возраст таких пациенток составил 18,02±0,14 года, средний возраст менархе — 15,1±0,24 года. Ранее они уже обращались к гинекологу с жалобами на нерегулярные менструации и получали необоснованное симптоматическое лечение препаратами прогестерона, витаминами А и Е, нейротропными препаратами (глицин), седативными препаратами (валериана).

Гиперандрогения (клиническая — гирсутизм, алопеция, акне или биохимическая) является ключевым диагностическим критерием СПЯ [3]. Распространенность гирсутизма при классическом СПЯ достигает 75%, традиционно оценивается по шкале Ферримана — Галлвея (>4–6 баллов в зависимости от этнической принадлежности). Распространенность алопеции оценивается по визуальной шкале Людвига, общепринятой визуальной шкалы оценки акне не существует [1, 3]. Оценка биохимической андрогении является затруднительной из-за отсутствия единого взгляда на то, какие показатели должны определяться. Такая оценка необходима в случаях, когда признаки клинической гиперандрогении (гирсутизм, акне, алопеция) отсутствуют. В нашем исследовании уровень андрогенов в крови не определяли ввиду очевидного наличия у всех пациенток группы исследования клинической гиперандрогении различной степени выраженности.

У пациенток с НМЦ и гиперандрогенией УЗИ не является обязательным для диагностики СПЯ, однако оно позволяет определить полный фенотип. Увеличение объема яичников (>10 мл), выявленное при УЗИ, является более достоверным диагностическим критерием, чем определение количества фолликулов. Предпочтительнее использовать трансвагинальный доступ в ранней фолликулярной фазе [1, 3]. Согласно Международному протоколу (2018) [3] УЗ-поиск симптомов СПЯ не рекомендуется проводить ранее 8 лет после менархе в связи с высокой частотой встречаемости мультифолликулярного строения яичников в этом возрасте. Термин «кистозный» не является корректным, поскольку суть процесса заключается не в формировании кист яичника, а в сосредоточении большого количества незрелых фолликулов. При этом могут быть выявлены группы риска развития СПЯ среди юных девушек с последующей переоценкой.

У новорожденных девочек уровень АМГ минимальный и практически не определяется. Повышаясь в период полового созревания (3,5±1,8 нг/мл), он достигает максимума в репродуктивном возрасте (2,1–7,3 нг/мл), снижается после 35 лет и к менопаузе равняется нулю [5]. В нашем исследовании средний уровень АМГ у пациенток с СПЯ составил 11,2±1,8 нг/мл. Традиционно считается, что уровень АМГ при СПЯ выше, чем у здоровых женщин [3], однако у 1 пациентки мы зафиксировали показатель равный 1,1 нг/мл, что соответствует «снижению функционального резерва яичников», по данным литературы [5].
У 35,3% пациенток с СПЯ уровень АМГ превышал 20 нг/мл. Определение уровня АМГ в сыворотке крови не может быть единственным диагностическим тестом на СПЯ. В будущем, после стандартизации проведения исследования и определения пороговых значений на основании крупномасштабных исследований, АМГ может играть большую роль в диагностике СПЯ.

Международный протокол (2018) [3] рекомендует регулярную оценку уровня тревожности у пациенток с СПЯ. Оценку можно проводить с помощью опросников PHQ, ГТР-7 (генерализованное тревожное расстройство) и др. При положительных результатах тестирования следует рекомендовать пациентке обратиться к специалисту. Среди пациенток с СПЯ высока распространенность расстройств пищевого поведения, склонность к беспорядочному приему пищи.

Выбор тактики лечения

Выбор терапии зависит от индивидуальных особенностей и репродуктивных планов пациентки. Лечение СПЯ должно включать не только медикаментозную терапию, но и корректировку образа жизни (здоровое питание, адекватные физические нагрузки). Снижение веса на 5–10% в течение 6 мес. дает значительное клиническое улучшение [3].

Руководство, подготовленное австралийскими исследователями, рекомендует женщинам старше 18 лет следующий объем физических нагрузок [3].

 Для поддержания здоровья и предотвращения увеличения веса — умеренные физические нагрузки длительностью >150 мин/нед., или интенсивные (>75 мин/нед.), или комбинация обоих видов нагрузки, разделенных на 2 непоследовательных дня в течение недели.

 Для снижения веса — умеренные физические нагрузки длительностью >250 мин/нед., или интенсивные (>150 мин/нед.), или комбинация обоих подходов, разделенных на 2 непоследовательных дня в течение недели.

Кроме того, ежедневная физическая активность должна включать в себя 10 тыс. шагов, 30 мин структурированной физической активности (домашние дела, езда на велосипеде, спортивные игры, семейная или общественная деятельность) либо дополнительно 3 тыс. шагов.

Препаратами первой линии для лечения СПЯ у взрослых женщин с явлениями гиперандрогении и/или нерегулярными менструациями являются КОК. У подростков, еще не имеющих диагноза СПЯ, КОК могут использоваться для коррекции менструального цикла и купирования клинических признаков гиперандрогении. Если при приеме КОК нет должного эффекта, то возможна комбинированная терапия с использованием препаратов метформина. Хирургическое лечение применяется только у пациенток, планирующих беременность, в случае неэффективной медикаментозной стимуляции овуляции [3].

Применение эстроген-гестагенных гормональных контрацептивов наиболее целесообразно при необходимости длительной контрацепции у пациенток с СПЯ. Микродозированные препараты, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола, имеют меньше побочных эффектов, меньшую стоимость, однако сопоставимы с другими КОК по биодоступности и метаболизму. Большое количество проведенных исследований не показало значимого влияния КОК на изменение ИМТ, окружности талии, уровни общего тестостерона и общего холестерина [3, 6].

Рекомендуется применение КОК, содержащих дроспиренон — прогестаген последнего поколения, являющийся производным спиронолактона. Он блокирует андрогенные рецепторы и не обладает метаболической активностью в отличие от прочих прогестагенов. Учитывая антиминералокортикоидный и антиандрогенный эффекты, назначение препарата обосновано у пациенток с клиническими проявлениями задержки натрия (прибавка веса, отеки, масталгия), а также с андрогензависимой дермопатией [6].

Согласно инструкции тошнота является одним из частых (1:10–1:100) нежелательных явлений, а ациклические выделения — менее частыми (1:100–1:1000). Результаты наших исследований соответствуют частоте нежелательных явлений, указанной в инструкции, и подтверждают высокую безопасность данного препарата [6].

При назначении комбинированных гормональных контрацептивов необходимо учитывать противопоказания — тромбозы (артериальные и венозные) в настоящее время или в анамнезе, факторы риска тромбозов (в т. ч. наследственные), мигрень, тяжелые заболевания печени и др. [6–8].

В нашем исследовании не было выявлено противопоказаний к назначению гормональной контрацепции у пациенток с СПЯ. Дополнительным критерием для назначения/неназначения КОК является головная боль [7, 8]. У 2 (1,96%) пациенток с СПЯ при опросе выявлены головные боли, врачом-неврологом установлен диагноз «мигрень без ауры». Им назначена гормональная контрацепция на основе гестагенсодержащих препаратов (Лактинет-Рихтер).

Следует помнить, что у женщин с СПЯ выше риск рака эндометрия. При длительной гиперплазии эндометрия, аномальных маточных кровотечениях, длительной аменорее пациентке должно быть предложено проведение биопсии эндометрия. Однако скрининговая оценка толщины эндометрия не рекомендована [3]. В соответствии с международными критериями приемлемости методов контрацепции, длительный прием комбинированной гормональной контрацепции снижает риск развития рака эндометрия [7–9].

По данным литературы, большинство пациенток отмечают выраженную положительную динамику в течение 9 мес. приема КОК. Необходимо информировать пациенток, что после отмены препарата у большинства женщин симптомы гиперандрогении могут возобновиться. В этой связи необходим длительный прием КОК до момента принятия решения о планировании беременности.

Выводы

Каждая 10-я пациентка молодого фертильного возраста, которая обращается к врачу-гинекологу, имеет НМЦ (12,8% от всех обратившихся первично).

Неадекватная оценка менструального цикла без учета современных характеристик нормального менструального цикла приводит к гипердиагностике и, как следствие, назначению ненужной терапии.

Частота СПЯ среди женщин молодого фертильного возраста с НМЦ составила 42,9%.

Клиническая гиперандрогения различной степени тяжести выявлена у всех пациенток с СПЯ.

Наиболее часто встречается фенотип А — 53% случаев, что не противоречит исследованиям других авторов.

Репродуктивное поведение характеризуется отсутствием эффективной контрацепции и планов относительно беременности в течение ближайших двух лет (более 80% пациенток).

Следует помнить о том, что отсутствие адекватного лечения СПЯ приводит к значительному снижению фертильности и, как следствие, формированию бесплодия и повышению риска онкопатологии.

Применение микродозированных КОК, содержащих дроспиренон (например, Димиа), при терапии СПЯ в 93% случаев обеспечивает снижение выраженности клинической гиперандрогении, нормализацию менструального цикла и на 16,5% улучшает показатели тревожности.

Отсутствие тенденции к повышению уровня АМГ у пациенток с СПЯ свидетельствует о необходимости дальнейшего научного поиска.

Благодарность

Публикация осуществлена при поддержке компании ОАО «Гедеон Рихтер» в соответствии с внутренней политикой и действующим законодательством РФ. ОАО «Гедеон Рихтер», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ОАО «Гедеон Рихтер» может отличаться от мнения авторов и редакции.

Acknowledgement

The publication is supported by Gedeon Richter, Ltd., according to the internal policy and existing legislation. Gedeon Richter, its employees or representatives did not participate in the writing of this paper and are not responsible for either content or any financial or other agreements with third parties regarding this paper. Gedeon Richter’s view can be different from that of the authors and Editorial Board.

Сведения об авторах:

¹Олина Анна Александровна — д.м.н., профессор, первый заместитель директора, ORCID iD 0000-0001-9101-7569;

²Метелева Татьяна Александровна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0002-1448-1840;

²Пирожникова Наталья Михайловна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0001-6828-4693.

¹ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.

²ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России. 614000, Россия г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26.

Контактная информация: Олина Анна Александровна, e-mail: olina.otta@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 22.12.2019.

About the authors:

¹Anna A. Olina — MD, PhD, Professor, First Deputy Director, ORCID iD 0000-0001-9101-7569;

²Tatyana A. Meteleva — MD, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-1448-1840;

²Natalya M. Pirozhnikova — MD, PhD, Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0001-6828-4693.

¹D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology. 3, Mendeleev line, St. Petersburg, 199034, Russian Federation.

²E.A. Vagner Perm State Medical University. 26, Petropavlovskaya str., Perm, 614000, Russian Federation.

Contact information: Anna A. Olina, e-mail: olina.otta@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 22.12.2019.