Селен как функциональный компонент женской репродуктивной системы и его роль в генезе осложнений беременности | Садыкова Г.К., Олина А.А.

Введение

Селен (Se) известен как незаменимый микроэлемент, биологическая роль которого в организме человека реализуется посредством селенопротеинов (селеносодержащие белки). Селенопротеины выполняют структурную и ферментативную роль за счет каталитической и антиоксидантной активности [1]. К наиболее значимым из них относятся антиоксидантные ферменты глутатионпероксидазы (glutathione peroxidase), тиоредоксинредуктазы (thioredoxin reductases, TrxRs) и селенопротеин Р (SELENOP). Эти ферменты защищают ткани от повреждающего действия активных форм кислорода и других эндогенных продуктов клеточного метаболизма, вовлеченных в повреждение ДНК и потенциально приводящих к мутагенезу, гибели клеток и канцерогенезу [2–4]. Механизмы антиоксидантной защиты играют центральную роль в модулировании процессов, опосредованных окислительным стрессом, который нередко наблюдается при осложненном течении беременности [5–7].

Роль селена в развитии осложнений беременности

Следует подчеркнуть, что роль Se в генезе развития осложнений беременности полностью не изучена. Тем не менее предполагается связь между низким уровнем потребления Se и появлением неблагоприятных результатов для плода. Большинство доступных исследований либо являются поперечными, либо проведены методом «случай-контроль», и их результаты не подходят для оценки причинно-следственных связей. Следовательно, можно предположить, что низкий уровень Se в сыворотке крови либо связан с причинным процессом развития осложнений беременности и последующих исходов, либо просто указывает на физиологический ответ матери на состояния повышенного окислительного стресса [8].

M.P. Rayman et al. [9] выдвинули гипотезу о том, что «недостаток Se до наступления беременности представляет больший риск для формирования гестационных гипертонических состояний, чем дефицитное состояние во время беременности». Однако это мнение в настоящее время остается предметом дискуссии. С одной стороны, именно преконцепционный период определяет качество ооцитов и последующие за зачатием процессы имплантации [10]. С другой стороны, потенциально опасные дефициты могут воздействовать и на процессы инвазии цитотрофобласта, оказав тем самым влияние на формирование плацентарной недостаточности и, соответственно, на риск развития поздних осложнений гестации [11–14]. В 2017 г. M.A.C. Mamon et al. [12] провели исследование на мышах, посвященное определению оптимальных сроков дотации Se (3 мкг/сут) на разных стадиях периода преконцепции и во время беременности. Улучшение качества бластоцист и снижение предимплантационных потерь наблюдалось у животных, получавших Se до беременности или только во время беременности, по сравнению с показателями у животных, которые получали Se до и во время беременности или не получали Se [12]. Эти данные подчеркивают важность проведения прегравидарной подготовки для создания наилучших условий для наступления беременности.

Исследования с дизайном хорошего качества, посвященные роли дефицита Se в гестационном периоде, немногочисленны [9, 15–17]. U. Ambroziak et al. [15] описали корреляцию между сывороточными уровнями Se и SELENOP в популяциях с низким уровнем потребления Se и невынашиванием беременности. Кроме того, было показано, что даже во время неосложненной гестации концентрации Se в цельной крови значительно снижаются [17–19]. Вероятно, это связано с увеличением объема плазмы крови во II и III триместрах, а также с трансплацентарным переносом Se посредством SELENOP, который экспрессируется в тканях плаценты [20, 21]. И наоборот, более высокий уровень Se в сыворотке крови был связан с более низким риском выкидышей и преждевременных родов. Как предполагают авторы, это связано со способностью Se подавлять окислительный стресс, эндотелиоз, регулировать выработку эйкозаноидов, модулировать тонус сосудов и оказывать противовоспалительное действие [22].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном M.P. Rayman et al. [17], 230 первородящих беременных женщин были рандомизированы в две группы: в основной группе женщины принимали Se (60 мкг/сут) с 12–14-й недели беременности и до родов, в контрольной группе женщины получали плацебо. Первичной конечной точкой был сывороточный уровень растворимого рецептора 1 сосудистого эндотелиального фактора роста (soluble vascular endothelial growth factor receptor-1, sFlt-1), антиангиогенного фактора, связанного с риском развития преэклампсии. Концентрация Se в цельной крови в период с 12-й по 35-ю неделю значительно увеличилась у женщин из основной группы, но существенно снизилась у женщин из группы плацебо. Аналогичным образом после 35-й недели в группе с добавлением Se были зарегистрированы значительно более высокие уровни Se в цельной крови и SELENOP в плазме по сравнению с группой плацебо [17]. Кроме того, в этом исследовании была продемонстрирована обратная связь между уровнем Se и sFlt-1, что позволяет предположить, что дополнительный прием Se был полезен для ограничения выработки sFlt-1 [17].

M.P. Rayman et al. [9] провели также сравнительное популяционное исследование, посвященное выявлению частоты дефицита Se в I триместре, в 16 и 35 нед. беременности у женщин, проживающих в Великобритании и южных штатах США. Оказалось, что более выраженный дефицит прослеживается в 16-недельном сроке у жительниц Великобритании. По результатам оценки исходов в этой группе достоверно чаще встречались гипертензивные осложнения. Можно предположить, что данные результаты обусловлены не только монодефицитным статусом по Se. Учитывая климатогеографические особенности регионов проживания респондентов, можно также предположить и дефицит витамина D₃ у жительниц северных регионов. В таком случае интерес представляет взаимодействие Se и D₃ и их сочетанное влияние на функционирование репродуктивной системы.

Международный коллектив авторов из Великобритании и Канады (2014) провел исследование, посвященное оценке микронутриентного статуса женщин с преждевременными родами [23]. Оказалось, что чаще всего эти пациентки имели дефицит Se, магния и цинка во время беременности. Причем установлено, что наиболее выраженный дефицит этих элементов имели курящие женщины, что позволяет предполагать, что повышение уровня солей тяжелых металлов (например, кадмия) у женщин с никотиновой зависимостью усугубляет влияние дефицитных состояний на организм.

E. Mesdaghinia et al. [24] представили результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, целью которого была оценка влияния дополнительного приема Se на риск развития синдрома задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР) у беременных женщин (n=60). Участницы, распределенные случайным образом, принимали либо 100 мкг Se в таблетированной форме (n=30), либо плацебо (n=30) в течение полных 10 нед. (с 17-й по 27-ю неделю беременности). По окончании терапии проводилась допплерометрия артерий пуповины. В основной группе были зарегистрированы существенно более низкие показатели пульсационного индекса по сравнению с показателями у пациенток из группы плацебо. Кроме того, уровни TrxRs и C-реактивного белка в плазме также были значительно ниже у беременных, получавших дополнительно Se [24].

Уместно упомянуть, что дефицит Se наблюдается и при других осложнениях беременности, таких как привычное невынашивание [25–27], преждевременные роды, ЗВУР [8, 27], а также послеродовая дисфункция щитовидной железы [28]. В некоторых рандомизированных контролируемых и обсервационных исследованиях получены доказательства того, что Se (вероятно, как компонент селенопротеинов) может снижать уровень антител к тиреопероксидазе (ат-ТПО), вызывая гипотиреоз и заболевания щитовидной железы после родов [29]. Беременные женщины с дефицитом Se, имеющие высокий уровень ат-ТПО, характеризуются более высоким риском развития послеродового гипотиреоза. Se также участвует в снижении воспалительной активности щитовидной железы у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом [28]. R. Negro et al. [28] в рандомизированном контролируемом исследовании, в котором принимали участие беременные женщины с высоким титром ат-ТПО, показали, что добавка Se (селенометионина в дозе 200 мкг/сут) значительно снижала титр ат-ТПО, частоту тиреоидита и послеродового гипотиреоза по сравнению с группой плацебо.

Как известно, дисфункция щитовидной железы и развитие гипотиреоза нередко наблюдаются у соматически здоровых женщин во время беременности и являются физиологически обоснованным процессом, учитывая потребности плода в тиреоидных гормонах. Однако гипотиреоз может стать причиной невынашивания беременности, соответственно дотация Se на ранних сроках гестации, возможно, позволит снизить риск развития этого осложнения. В релевантных литературных источниках мы не нашли публикаций, посвященных изучению связи дефицита Se и гипотиреоза у пациенток с невынашиванием беременности.

Несмотря на то, что большинство исследований, посвященных влиянию дефицита Se на женскую репродуктивную систему, касаются гестационных осложнений [23, 30–33], сравнительно недавно появились публикации о его потенциальной роли в развитии ооцитов и физиологии яичников [10, 34, 35]. В экспериментах на животных продемонстрировано, что Se участвует в регуляции роста клеток гранулезы и биосинтеза 17β-эстрадиола в яичниках [36].

Регуляторная роль, которую, как предполагают некоторые ученые, играет Se в функции и развитии яичников у плода, остается недостаточно изученной [37, 38], и мнения исследователей в этом вопросе разнятся. A.T. Grazul-Bilska et al. [37] сообщили, что избыточное содержание Se (80 мкг/кг массы тела) в рационе матери подавляло рост фолликулов в яичниках плода овец по сравнению с группой с адекватным потреблением Se (6 мкг/кг массы тела). Другие ученые полагают, что селенит натрия (неорганический Se) не только улучшает рост ооцитов, но также увеличивает скорость пролиферации в клетках теки и гранулезы. В подтверждение этой гипотезы G. Basini et al. [36] в исследовании in vitro показали, что добавление селенита натрия (5 нг/мл) запускает пролиферацию клеток гранулезы и оказывает некоторые стимулирующие эффекты на синтез эстрогенов. Кроме того, существует также вероятность, что на эти эффекты могут влиять неидентифицированные Se-зависимые антиоксидантные ферменты в клетках гранулезы [37]. M. Grabek et al. [38] продемонстрировали, что выраженный дефицит Se вызывает дегенерацию яичников и атрезию фолликулов у крыс. X. Yao et al. [35] провели исследование in vitro, чтобы выяснить основные механизмы, посредством которых Se оказывает влияние на пролиферацию и биосинтез стероидных гормонов в клетках лютеинизированной гранулезы у коз. Биомаркеры, такие как ядерный антиген пролиферирующих клеток (Proliferating cell nuclear antigen, PCNA), Akt и фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), были в основном экспрессированы в клетках яичников и гранулезе [35], а пролиферация клеток лютеинизированной гранулезы была значительно стимулирована после обработки Se в концентрации 5 нг/мл [35]. Эта пролиферация может быть вызвана повышенной экспрессией биомаркеров, таких как PCNA, циклин-зависимая киназа 1 (CDK1), фосфорилированная аденозинмонофосфат-активируемая протеинкинза (p-AMPK; Thr172) и фосфорилированная Akt (p-Akt; Ser473). Также было отмечено, что после обработки яичников Se значительно усилилась выработка эстрадиола и экспрессия антиоксидантных (GSH-Px и SOD2) и связанных со стероидогенезом (3β-HSD и StAR) генов [35].

Интерес представляют исследования, посвященные вопросам биоаккумуляции Se в организме человека, в частности в ткани яичника. M.J. Ceko et al. [10] с помощью рентгеновской флуоресцентной визуализации обнаружили скопление ионов Se в гранулезных клетках. Кроме того, среди генов селенопротеина (GPX1, GPX3, VIMP и SELM) в клетках гранулезы животных только GPX1 был значительно активирован в больших фолликулах по сравнению с маленькими или атретическими [10]. Эти наблюдения также предполагают потенциальную роль данного селенопротеина в доминировании фолликулов.

Число исследований, посвященных связи между фертильностью женщины, уровнем Se и Se-зависимой (каталитической) активностью ферментов, ограниченно [39, 40]. В 1995 г. T. Paszkowski et al. [40] впервые сообщили, что в фолликулярной жидкости человека имеются заметные следы Se и проявление Se-зависимой ферментативной активности. Были оценены 135 образцов фолликулярной жидкости, полученных от 112 пациенток во время трансвагинальной пункции яйцеклеток. Авторы обнаружили, что у женщин с идиопатическим бесплодием был значительно снижен уровень фолликулярного Se по сравнению с таковым у пациенток с известными причинами бесплодия, такими как трубное бесплодие или мужской фактор [40]. M.O. Özkaya et al. [39] получили сходные результаты. Они установили, что относительно низкие уровни Se в сыворотке крови и фолликулярной жидкости наблюдались в популяциях с более высоким уровнем бесплодия. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что антиоксидантная активность селеноферментного белка в микроокружении фолликулов может играть значительную роль в гаметогенезе и оплодотворении.

Подходы к коррекции дефицита Se

Вместе с тем остается дискутабельным вопрос о нормах потребления Se. Несмотря на то, что официальное руководство по использованию Se в качестве полезной добавки у пациентов еще не разработано, было предпринято много усилий для определения необходимого уровня потребления селена в здоровой популяции. Питание является главным источником Se, и поступление этого элемента в организм зависит от его концентрации в пищевых продуктах. Всемирная организация здравоохранения рекомендует суточное потребление селена для взрослых 30–40 мкг/сут, но обозначается, что ежедневное потребление до 400 мкг селена следует считать безопасным [41].

В США и Канаде рекомендуемый уровень ежедневного потребления Se составляет 55 мкг/сут с необходимостью его увеличения во время беременности до 60 мкг/сут у здоровых женщин [42]. Согласно методическим рекомендациям «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации МР 2.3.1.2432–08» установленный уровень потребности Se составляет 30–75 мкг/сут, верхний допустимый уровень — 300 мкг/сут при физиологической потребности для взрослых 55 мкг/сут для женщин и 70 мкг/сут для мужчин [43].

Однако в настоящее время отсутствуют конкретные рекомендации относительно оптимальной дозы потребления Se у пациентов с дефицитным состоянием, в том числе во время беременности. Анализируя представленные данные и рекомендуемые нормы потребления, мы полагаем, что в период преконцепции и во время гестации полезно проводить пищевую оценку потребления Se и в случае выявления дефицита рекомендовать дотацию в виде пищевых добавок не менее 200 мкг/сут.

Заключение

Представленные в обзоре литературы данные свидетельствуют о важной роли Se в репродукции человека. Было показано, что посредством выраженной антиоксидантной активности селеносодержащих ферментов можно минимизировать риски акушерских осложнений, ассоциированных с плацентарной недостаточностью. Представлены результаты исследований, свидетельствующие о связи низкого потребления Se с развитием гестационных гипертензивных состояний, а также невынашиванием, недонашиванием беременности и ЗВУР. Большой интерес представляют работы, посвященные изучению связи дефицита Se с нарушением фолликулогенеза и стероидогенеза у женщин, а также с инфертильностью. Следует отметить, что работы, посвященные этому вопросу, немногочисленны, и проблема требует дальнейшего изучения. Однако, даже учитывая возможные риски при недостаточном потреблении селеносодержащих продуктов, мы считаем недопустимым рекомендовать дотацию Se популяционно, ввиду того что недостаточно изученным остается вопрос о токсических эффектах его переизбытка. В литературе встречаются отдельные публикации о возможном негативном влиянии на организм высоких доз Se, в том числе на репродуктивную систему. Таким образом, проведенный анализ показал несомненно важную роль Se в реализации репродуктивной функции женского организма. Мы предполагаем, что дальнейшее изучение его биологических эффектов позволит расширить сферу его применения в акушерско-гинекологической практике с позиции превентивного подхода.

Сведения об авторах:

Садыкова Гульнара Камильевна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1 ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России; 614000, Россия, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26; ORCID iD 0000-0003-1868-8336.

Олина Анна Александровна — д.м.н., заместитель директора департамента медицинской помощи детям и службы родовспоможения Министерства здравоохранения Российской Федерации; 127994, Россия, г. Москва, Рахмановский пер, д. 3; профессор кафедры акушерства и гинекологии
№ 1 ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России; 614000, Россия, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26; ORCID iD 0000-0001-9101-7569.

Контактная информация: Олина Анна Александровна, e-mail: olina29@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. 

Конфликт интересов отсутствует. 

Статья поступила 04.10.2021. 

Поступила после рецензирования 27.10.2021. 

Принята в печать 23.11.2021.

About the authors:

Gulnara K. Sadykova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Academician E.A. Vagner Perm State Medical University; 26, Petropavlovskaya str., Perm, 614990, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1868-8336.

Anna A. Olina — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director of the Department of Medical Care for Children and Delivery Service of the Ministry of Health of Russian Federation; 3, Rakhmanovskiy lane, Moscow, 127994, Russian Federation; professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Academician E.A. Vagner Perm State Medical University; 26, Petropavlovskaya str., Perm, 614990, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9101-7569.

Contact information: Anna A. Olina, e-mail: olina29@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 04.10.2021.

Revised 27.10.2021.

Accepted 23.11.2021.