Сахарный диабет 2-го типа и неалкогольная жировая болезнь печени в практике терапевта | Куфтова Ю.В., Глинкина И.В.

Вобзоре отражены показания к скринингу нарушений углеводного обмена и неалкогольной жировой болезни печени, факторы развития, алгоритмы диагностики и лечения этих заболеваний. Представлена краткая характеристика основных классов сахароснижающих препаратов и препаратов, применяющихся для лечения неалкогольной жировой болезни печени.

     Нарушения углеводного обмена

     Сахарный диабет (СД) — одна из самых актуальных проблем современной медицины. По прогнозам ВОЗ, это заболевание уже к 2030 г. будет занимать 7-е место среди всех причин смертности [1]. СД уже давно называют неинфекционной эпидемией XXI в.: по данным глобального доклада ВОЗ, количество людей с СД возросло со 108 млн в 1980 г. до 422 млн в 2014 г. [2].
     Число больных СД 2-го типа в РФ, согласно Федеральному регистру СД, за последние 15 лет выросло больше чем в 2 раза: с 2,2 млн человек в 2003 г. до 4,5 млн к настоящему моменту [3]. Однако, по данным национального эпидемиологического кросс-секционного исследования NATION, количество больных СД намного больше — около 8,5 млн, что составляет 5,4% российской популяции, при этом более половины пациентов о существовании у них заболевания не знают [4]. При отсутствии своевременного лечения СД приводит к поражению практически всех органов и систем с развитием макро- и микроваскулярных осложнений, что является причиной инвалидизации и преждевременной смерти. Не менее тревожно выглядят данные исследования NATION, согласно которым около 20% популяции РФ — или каждый пятый — входит в группу высокого риска развития СД. Учитывая вышесказанное, все большее значение приобретает необходимость своевременного скрининга нарушений углеводного обмена терапевтами, семейными врачами и врачами общей практики [4].

     Скрининг нарушений углеводного обмена

     Скрининг нарушений углеводного обмена включает исследование уровня глюкозы венозной плазмы или цельной капиллярной крови либо гликированного гемоглобина (HbA1c). Измерения гликемии проводятся натощак (утром после предварительного голодания в течение 8–14 часов) или в случайной точке (в любое время суток вне зависимости от времени приема пищи), исследование уровня HbA1c может быть проведено в любое время. Диагностические критерии приведены в таблице 1. Для установления диагноза значение гликемии или HbA1c в диабетическом диапазоне должно быть получено дважды. При выявлении нарушенной гликемии натощак или уровня HbA1c 5,7–6,4% следует провести пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г безводной глюкозы. Тест проводится утром на фоне не менее 3-дневного неограниченного питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Тесту должно предшествовать ночное голодание в течение 8–14 часов (можно пить воду), последний прием пищи должен содержать 30–50 г углеводов [5]. ПГТТ не проводится на фоне обострения заболевания и кратковременного приема препаратов, повышающих уровень гликемии (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды и др.) [6].

     Показания для скрининга нарушений углеводного обмена [5]:
     возраст ≥45 лет
или
     избыточная масса тела и ожирение (ИМТ≥25 кг/м2)
     + наличие 1 фактора риска:
     семейный анамнез СД (родители или сибсы с СД 2-го типа);
     привычно низкая физическая активность;
     гестационный СД или рождение крупного плода в анамнезе;
     артериальная гипертензия (≥140/90 мм рт. ст. или медикаментозная антигипертензивная  терапия);
     холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ≤0,9 ммоль/л и/или уровень     триглицеридов ≥2,82 ммоль/л;
     синдром поликистозных яичников, черный акантоз;
     CCЗ;
     предиабет, выявленный ранее;
     НАЖБП [5, 7].

    Терапия нарушений углеводного обмена

    Предиабет (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе)

    

В случае выявления любого нарушения углеводного обмена прежде всего следует рекомендовать изменение образа жизни, направленное на снижение массы тела как минимум на 5–7% от исходной в течение 6 мес. Это достигается путем снижения калоража суточного рациона на 500–750 ккал за счет значительного снижения потребления легкоусвояемых углеводов и жиров, а также увеличения физической активности умеренной интенсивности с длительностью нагрузки не менее 30 мин в большинство дней недели (не менее 150 мин/нед.). Скорость снижения массы тела должна составлять не более 1–2 кг/нед., резкие ограничения в питании и голодание противопоказаны [5].

     Одним из простых способов определения рационального количества и вида пищи является так называемый «метод тарелки» [8]: тарелка мысленно делится на 2 равные части, одна из получившихся половинок — еще на две. В самую большую часть можно накладывать овощи без содержания крахмала, в одну из четвертей — гарнир (злаки и продукты, содержащие крахмал), а в оставшуюся четверть — основное блюдо (продукты, содержащие белок с минимальным содержанием жира). Можно добавить порцию фруктов или молочных продуктов. Завершить прием пищи можно низкокалорийным напитком: водой, несладким чаем или кофе. Данный метод применим не только для лиц с нарушением углеводного обмена, но и для любого человека, стремящегося к рациональному питанию (рис. 1).

     В качестве медикаментозной терапии рекомендуется назначение метформина, особенно пациентам с ИМТ ≥35 кг/м², в возрасте до 60 лет и женщинам с предшествующим гестационным СД [6]. При этом для уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует начинать лечение с 500 мг/сут в первую неделю, с постепенным увеличением дозы до 850 мг 2 р./сут [5, 6].

    Сахарный диабет 2-го типа

     Целью лечения СД 2-го типа является снижение риска прогрессирования поздних осложнений, что требует достижения и поддержания не только индивидуальных значений таких параметров гликемического контроля, как уровень гликемии и HbA1c, но и показателей липидного спектра и артериального давления. Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ), целевой уровень HbA1c может варьировать от 6,0–6,5% до 7,5–8,0% в зависимости от возраста пациента и наличия тяжелых макрососудистых осложнений и/или риска тяжелой гипогликемии (табл. 2) [5].

     Также РАЭ рекомендует следующие целевые значения показателей липидного обмена у пациентов с СД: холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 1,0 ммоль/л для мужчин и >1,3 ммоль/л для женщин [4], общий холестерин

     Учитывая в большинстве случаев позднее выявление СД 2-го типа, с манифестации заболевания до установления диагноза может пройти более 5 лет, а также принимая во внимание тот факт, что индивидуальные целевые значения гликемического контроля во многом определяются соматическим статусом пациента, сразу после установления диагноза целесообразно проводить скрининг поздних осложнений (табл. 3) [5]. Дальнейшая частота обследований определяется выявленными осложнениями.

     Терапия СД 2-го типа включает изменение образа жизни (рациональное питание, отказ от курения, расширение физической активности) в сочетании с сахароснижающей терапией и при необходимости антигипертензивной, гиполипидемической, антиагрегантной терапией.

    Немедикаментозная терапия

     Регулярная физическая активность при СД 2-го типа является неотъемлемым компонентом терапии: она способствует снижению массы тела и повышает чувствительность тканей к инсулину, что приводит к снижению гликемии, артериального давления, уровня триглицеридов и повышению уровня ЛПВП, а также сердечно-сосудистой тренированности и улучшению общего самочувствия.
     Физическая нагрузка подбирается индивидуально, учитывая имеющиеся осложнения СД или сопутствующие заболевания (ишемическая болезнь сердца, болезни органов дыхания, суставов и др.), а также возраст пациента. В среднем рекомендуются аэробные физические упражнения в течение 30–60 мин/день суммарной продолжительностью не менее 150 мин/нед. Следует помнить, что у пациентов, получающих инсулин или сахароснижающие препараты (ССП), стимулирующие секрецию инсулина, существует риск развития гипогликемии во время или после физической активности [5].
     Питание является ключевым элементом в лечении. Идеальной формулы не существует, однако есть основные правила рационального питания: максимальное ограничение жиров (прежде всего животного происхождения) и простых углеводов, умеренное потребление продуктов, состоящих преимущественно из сложных углеводов (крахмалов) и белков, неограниченное потребление продуктов с минимальной калорийностью (в основном богатых водой и клетчаткой овощей) [5], можно составлять рацион при помощи «метода тарелки».

    Сахароснижающая терапия

     За последние годы арсенал диабетологов значительно расширился в связи с появлением новых классов ССП, воздействующих на различные звенья патогенеза этого заболевания. В настоящее время в РФ для лечения СД 2-го типа применяются 7 классов пероральных ССП и 2 класса инъекционных препаратов: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и препараты инсулина. Все препараты можно разделить на группы в зависимости от механизма действия.

    Препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину

     Пионером среди пероральных ССП является класс бигуанидов, представитель которого метформин до сих пор остается одним из препаратов первой линии лечения СД 2-го типа. Основной механизм действия этой группы — снижение инсулинорезистентности за счет повышения чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину посредством активации цАМФ-киназы, что приводит к снижению продукции глюкозы печенью и повышению утилизации глюкозы мышечной тканью. Среди преимуществ этого класса, помимо длительного опыта применения и изученной долгосрочной безопасности, можно выделить низкий риск гипогликемии, улучшение липидного профиля, снижение риска инфаркта миокарда и отсутствие влияния на массу тела. Также немаловажным плюсом является низкая стоимость метформина. Среди возможных побочных эффектов прежде всего стоит выделить нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, которых в большинстве случаев можно избежать, титруя дозу препарата. Безопасно назначение препарата пациентам с СКФ ≥45 мл/мин/1,73 м² [5]. При длительном применении метформина возможно возникновение дефицита витамина В12, в связи с чем следует периодически проверять содержание витамина В12 у таких пациентов, особенно с анемией или периферической нейропатией [9].
     Тиазолидиндионы или глитазоны (росиглитазон и пиоглитазон) повышают чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину за счет активации PPAR-g: увеличивается утилизация глюкозы мышечной тканью, снижается продукция глюкозы печенью. При применении этих препаратов отмечается низкий риск гипогликемии, улучшение липидного спектра. Пиоглитазон снижает риск макрососудистых осложнений (в отличие от росиглитазона) [10], но увеличение веса, задержка жидкости и развитие отеков, застойная сердечная недостаточность, наблюдаемые при его приеме, а также высокая стоимость ограничивают применение препаратов этого класса [5].

    Препараты, стимулирующие секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы

    
Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) (гликлазид, глимепирид, гликвидон, глипизид, глибенкламид), до недавнего времени самый многочисленный класс ССП, объединены общим механизмом действия — глюкозонезависимой стимуляцией секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Среди преимуществ этого класса можно выделить быстрое
развитие сахароснижающего эффекта, снижение риска микроваскулярных осложнений [11] и низкую стоимость.
     Основные побочные эффекты ПСМ: гипогликемия и повышение массы тела. Все ПСМ противопоказаны при печеночной недостаточности, при начальной почечной недостаточности могут назначаться гликлазид, глимепирид и гликвидон [5].
     Сходным механизмом действия характеризуются меглитиниды (натеглинид и репаглинид), которые также обладают быстрым сахароснижающим действием и имеют
те же побочные эффекты, что и ПСМ, но, в отличие от последних, за счет более короткого периода полувыведения эти препараты могут применяться у лиц с нерегулярным режимом питания для контроля постпрандиальной гликемии [5]. Вместе с тем этот класс не получил широкого распространения в клинической практике.

    Препараты, блокирующие всасывание глюкозы в кишечнике

     Действие ингибиторов a-глюкозидазы (акарбоза) основано на замедлении всасывания углеводов в кишечнике за счет ингибирования фермента a-глюкозидазы, что приводит к снижению постпрандиальной гликемии. Препарат характеризуется низким риском гипогликемии и отсутствием влияния на массу тела. Применение этого препарата возможно как при СД 2-го типа, так и при нарушенной толерантности к глюкозе для снижения риска развития СД 2-го типа. Основной побочный эффект — выраженные гастроинтестинальные симптомы (метеоризм, диарея), а также низкая эффективность при монотерапии ограничивают применение препарата у большинства пациентов. Препарат противопоказан при заболеваниях ЖКТ, почечной и печеночной недостаточности [5].

    Препараты с инкретиновой активностью

     Средства с инкретиновой активностью подразделяют на 2 класса: пероральные препараты — ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, гозоглиптин) и инъекционные — агонисты рецепторов ГПП-1 (эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, дулаглутид). Ингибиторы ДПП-4 увеличивают длительность жизни нативных ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида за счет ингибирования фермента ДПП-4, а агонисты рецепторов ГПП-1 взаимодействуют с рецепторами к ГПП-1 на поверхности β-клеток, при этом оба механизма приводят к глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, подавлению секреции глюкагона и снижению продукции глюкозы печенью. Благодаря глюкозозависимому эффекту оба класса обладают низким риском гипогликемии, а также потенциальным протективным эффектом в отношении β-клеток. Ингибиторы ДПП-4 (кроме гозоглиптина) могут применяться на всех стадиях ХБП, при этом линаглиптин — даже без коррекции дозы. В отличие от иДПП-4 агонисты рецепторов ГПП-1 обладают дополнительными преимуществами для пациентов с СД 2-го типа — снижают массу тела и артериальное давление, а лираглутид в исследовании LEADER продемонстрировал снижение смертности от ССЗ [12, 13], что делает его одним из препаратов выбора при лечении пациентов с подтвержденными ССЗ (кроме сердечной недостаточности) [5].

    Препараты, ингибирующие реабсорбцию глюкозы в почках

    
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ингибиторы НГЛТ 2-го типа) — самый новый класс ССП, к которому относятся дапаглифлозин, эмпаглифлозин и канаглифлозин. У препаратов этого класса инсулинонезависимый механизм действия и сахароснижающий эффект основаны на снижении обратной реабсорбции глюкозы в почечных канальцах путем ингибирования НГЛТ 2-го типа. Кроме сахароснижающего эффекта этот класс характеризуется умеренным снижением артериального давления и массы тела, что, несомненно, значимо для пациентов с СД 2-го типа. Этот класс характеризуется низким риском гипогликемии при монотерапии, но повышенным риском урогенитальных инфекций, гиповолемии и кетоацидоза [5]. По данным исследования EMPA-REG OUTCOME, эмпаглифлозин снижает смертность от ССЗ, включая сердечную недостаточность, что делает его препаратом первой линии в лечении таких пациентов [14].
     Все вышеуказанные классы препаратов противопоказаны при кетоацидозе, беременности и лактации [5].

    Инсулины

     Инсулин и его аналоги снижают содержание глюкозы в крови, стимулируя поглощение глюкозы периферическими тканями (особенно скелетной мускулатурой и жировой тканью) и ингибируя образование глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах и ингибирует протеолиз, увеличивая одновременно синтез белка. Инсулин имеет выраженный сахароснижающий эффект, снижает риск микро- и макрососудистых осложнений, не имеет противопоказаний и ограничений в дозе. Среди недостатков стоит отметить высокий риск гипогликемии, прибавку массы тела, частый контроль гликемии и относительно высокую стоимость аналогов [5].
     Согласно рекомендациям РАЭ, тактика сахароснижающей терапии при выявлении СД 2-го типа зависит от исходного уровня HbA1c. При уровне HbA1c в диапазоне 6,5–7,5% рекомендуется начинать лечение с монотерапии метформином или другими препаратами с низким риском гипогликемии: иДПП-4, агонистами рецепторов ГПП-1 или ингибиторами НГЛТ 2-го типа. При уровне HbA1c 7,6–9,0% рекомендована комбинированная терапия двумя ССП с различными механизмами действия. При уровне HbA1c >9,0% и наличии симптомов декомпенсации СД в качестве стартовой терапии рекомендовано назначение инсулина в комбинации с ССП, при отсутствии симптомов декомпенсации лечение может быть начато с комбинации 2-х или 3-х ССП [5]. Оценка эффективности терапии проводится по уровню HbA1c через 3 и 6 мес. после начала терапии, решение о продолжении/изменении исходной схемы лечения должно быть принято не позднее чем через 6 мес. на основании темпов снижения уровня HbA1c и достижения индивидуальной цели лечения [5].

    Сахарный диабет 2-го типа и неалкогольная жировая болезнь печени

     Определение

     Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется избыточным накоплением триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах вследствие нарушения баланса между синтезом и утилизацией этих органических молекул. НАЖБП определяется наличием стеатоза в более чем 5% гепатоцитов согласно гистологическому анализу или 5,6% — по данным оценки жировой фракции методом протонного магнитного резонанса (1H-MRS) либо количественным анализом жира и воды при проведении селективной магнитно-резонансной томографии (МРТ). НАЖБП включает в себя неалкогольный стеатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ); последний охватывает широкий спектр различных по тяжести заболеваний, включая фиброз, цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [8, 15, 16].

    Патогенез

     Единого доказанного механизма развития НАЖБП не существует. Согласно одной из моделей — теории «двойного удара», «первым толчком» является избыточное поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК), что вызывает «второй удар» — оксидативный стресс, в свою очередь, приводящий к развитию НАСГ и фиброза [17, 18]. Индуцировать же «первый удар» может нарушение чувствительности тканей к инсулину. В норме постпрандиальное повышение уровня инсулина приводит к снижению липолиза вследствие подавления липазы, что ведет к уменьшению содержания СЖК в плазме крови и печени. В то же время при снижении чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентности) происходит обратный процесс: липолиз усиливается, высвобождается повышенное количество СЖК, которые индуцируют развитие оксидативного стресса. Недостаточное окисление СЖК ведет к избыточному накоплению триглицеридов в печени, секреции повышенного количества липопротеидов очень низкой плотности и гибели гепатоцитов, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня трансаминаз, а в дальнейшем к фиброзу и циррозу печени [15, 17, 18].

    Эпидемиология

     По данным открытого многоцентрового проспективного исследования DIREG 2, в РФ распространенность НАЖБП составляет 37,3% [15, 19], наибольшая распространенность НАСГ была отмечена у пациентов 50–59 лет — около 11% [17]. По данным Американской ассоциации изучения печени, распространенность НАЖБП в мире варьирует от 6,3 до 33%, НАСГ — от 3 до 5% в зависимости от изучаемой популяции и метода обследования [18].
     НАЖБП увеличивает риск развития СД 2-го типа
в 1,5–5,5 раза [7, 18]. У пациентов с СД 2-го типа распространенность НАЖБП составляет 70–90% [19]. Распространенность НАЖБП также возрастает по мере увеличения ИМТ: при морбидном ожирении практически все пациенты имеют НАЖБП, из них стеатогепатит — от 25 до 70%. При сочетании ожирения и СД 2-го типа НАЖБП обнаруживается с частотой от 5–20% до 75%, по данным различных авторов [17, 20]. НАЖБП не только ассоциирована с другими компонентами метаболического синдрома — артериальной гипертензией, дислипидемией, но и является его «неофициальным» компонентом. НАЖБП, также как СД 2-го типа, доказанный фактор риска ССЗ, увеличивающий наступление сердечно-сосудистых событий и смертности от них в 1,2–6,2 раза [7, 17, 21, 22].

    Скрининг и критерии диагностики

     Поскольку до настоящего времени нет однозначного ответа, являются ли инсулинорезистентность и гипергликемия (СД) причинами развития НАЖБП или же осложнениями этого заболевания [15, 16], то в целом взаимоотношения между НАЖБП и СД 2-го типа можно охарактеризовать как «двустороннее движение» [7]. С одной стороны, НАЖБП предшествует развитию СД 2-го типа, ее наличие связано с повышенным риском развития последнего, причем степень риска прямо пропорциональна степени тяжести НАЖБП. У лиц с НАЖБП распространенность СД 2-го типа выше, чем в популяции. С другой стороны, у лиц с СД наличие НАЖБП приводит к ухудшению гликемического контроля и увеличивает и без того крайне высокий риск развития макроваскулярных осложнений [18]. Таким образом, в клинической практике, согласно рекомендациям Европейской ассоциации изучения печени (EASL), у пациентов с НАЖБП необходимо проводить скрининг нарушений углеводного обмена, в то время как у пациентов с СД 2-го типа рекомендован скрининг НАЖБП, причем независимо от уровня печеночных ферментов. Также целесообразен скрининг других компонентов метаболического синдрома, представляющего собой кластер факторов риска атеросклероза (рис. 2) [10].

     Скрининг нарушений углеводного обмена осуществляется согласно протоколу, уже приведенному нами в одноименном разделе (см. табл. 1).
     Методом скрининга НАЖБП у пациентов с СД 2-го типа является УЗИ печени [21], которое позволяет выявить умеренный и тяжелый стеатоз, а также имеет преимущества при диагностике НАЖБП на стадии цирроза печени, особенно у пациентов без клинических симптомов поражения печени [10, 15]. Современным «золотым стандартом» диагностики стеатоза, воспаления и стадии фиброза при НАЖБП является биопсия печени. У пациентов с СД 2-го типа чаще всего выявляются морфологические изменения в виде жировой дистрофии [15, 16]. Также в качестве альтернативы для диагностики НАЖБП возможно использование и других визуализирующих исследований — КТ или МРТ [15]. Среди неинвазивных методов диагностики можно выделить тест ФиброМакс (α-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, γ-глутамилтранспептидаза (ГГТ) и общий билирубин), тест ФиброМетр (α-2-макроглобулин, ГГТ, мочевина, протромбиновый индекс (%), тромбоциты) для дифференцирования фиброза от цирроза печени, а также эластометрию, позволяющую судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа на всех стадиях фиброза [15].
     НАЖБП в некоторой степени является диагнозом исключения, требующим проведения     дифференциальной диагностики с другими поражениями печени:
     алкогольная болезнь печени (при употреблении алкоголя в количестве более 40 г чистого    этанола в день для женщин и более 60 г в день для мужчин);
     инфицирование вирусами гепатита В и С (исследование HBsAg, anti-HCV);
     аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз у женщин (оценка уровня гамма-   глобулинов при электрофорезе белков сыворотки крови, иммуноглобулинов класса G и др.);
     наследственный гемохроматоз (исследование уровня сывороточного железа, процента    насыщения трансферрина железом, общей железосвязывающей способности сыворотки и    ферритина, иследование мутации в гене HFE и др.);
     лекарственное поражение печени;

     болезнь Вильсона — Коновалова у пациентов моложе 45 лет (исследование сывороточного     церулоплазмина, суточной экскреции меди с мочой, осмотр офтальмологом с целью выявления    кольца Кайзера—Флейшера, исследование мутации в гене АТР7В);

недостаточность α-1-антитрипсина (уровень сывороточного α-1-антитрипсина, исследование мутации в гене A1AT и др.);
     дефицит кислой лизосомальной липазы (определение активности кислой лизосомальной липазы в сыворотке крови методом оценки специфического ингибитора, молекулярное секвенирование) [15].

    Лечение

     В настоящее время для лечения НАЖБП применяется как модификация образа жизни, так и медикаментозная терапия. При этом именно модификация образа жизни — наиболее доказанный способ снижения скорости прогрессирования заболевания, в то время как ни один лекарственный препарат не получил одобрения FDA как средство лечения НАЖБП с влиянием на гистологическую картину [10, 15, 16].
     Под изменением образа жизни понимается рациональное гипокалорийное питание, физическая активность в виде умеренных аэробных нагрузок, например ходьба в среднем темпе не менее 30 мин не реже 5 р./нед., плавание, езда на велосипеде. Даже без клинически значимого снижения веса регулярная физическая активность приводит к улучшению гистологической картины печени при НАСГ, а также способствует снижению сывороточного уровня холестерина [15].
     Не менее важную роль играет питание. Пациентам с НАЖБП полезна средиземноморская диета: продукты, содержащие повышенное количество мононенасыщенных и ω-3-полиненасыщенных жирных кислот, — рыба, растительная клетчатка (овощи и фрукты, последние с учетом калорийности) и продукты, имеющие низкий гликемический индекс (медленные углеводы), а также ограничение потребления жирного красного мяса, сладких напитков и простых углеводов [15], что сопоставимо с питанием, рекомендуемым пациентам с СД 2-го типа («метод тарелки»). Вместе с тем быстрое снижение массы тела может привести к прогрессированию стеатогепатита, поэтому рекомендуемая скорость снижения — не более 1 кг/нед. [5, 15].
     В качестве дополнения к модификации образа жизни рекомендуется добавление медикаментозной терапии. Она должна быть направлена на повышение чувствительности тканей к инсулину и собственно уменьшение степени повреждения печени [15].
     В настоящее время изучено применение при НАЖБП представителей 2-х классов ССП — бигуанидов (метформин) и тиазолидиндионов (пиоглитазон), новые классы — агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы НГЛТ 2-го типа находятся на этапе клинических исследований.
     Метформин уменьшает инсулинорезистентность и уровень трансаминаз, снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [10], однако отдаленные результаты терапии данным препаратом при НАСГ в отношении воспалительных и фибротических изменений в печени оказались неудовлетворительными, поэтому применение метформина не входит в рекомендации по лечению НАЖБП за исключением случаев НАСГ у детей, когда доза метформина может составлять 500 мг 2 р./сут [15]. При этом метформин, как было сказано выше, является одним из препаратов первой линии в лечении СД 2-го типа независимо от своего влияния на прогрессирование НАЖБП.
     Пиоглитазон, по данным исследования PIVENS, достоверно снижает уровень активности сывороточных трансаминаз АСТ и АЛТ, уменьшает выраженность стеатоза печени и воспаления, но не влияет на степень фиброза [15, 23]. Таким образом, возможно применение пиоглитазона в дозе 30 мг/сут в качестве препарата для лечения морфологически доказанного НАСГ, однако долгосрочные данные не показывают преимуществ терапии пиоглитазоном по сравнению с изменением питания и регулярной физической активностью [15].
     Агонисты рецепторов ГПП-1 являются не только одним из самых перспективных классов ССП, но в то же время демонстрируют потенциально возможное снижение прогрессирования НАЖБП в рамках проводимых клинических исследований [10]. Результаты II фазы мультицентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования LEAN свидетельствуют о безопасности и хорошей переносимости лираглутида, применение которого приводило к гистологическому разрешению НАСГ и уменьшению фиброза [24, 25].
     Результаты клинических исследований влияния ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на НАЖБП в настоящее время еще не получены [15], вместе с тем существуют рекомендации об обязательном назначении этих препаратов пациентам с СД 2-го типа [26], учитывая очень высокий риск у них развития ССЗ. Согласно последним исследованиям, контроль активности АЛТ и АСТ с целью мониторинга гепатотоксичности не показан, т. к. ингибиторы ГМГ-КоА-
редуктазы редко вызывают поражение печени [15, 26].
    
Омега-3, 6, 9-полиненасыщенные жирные кислоты являются препаратами первой линии для лечения гипертриглицеридемии у пациентов с НАСГ [15]. Эта группа жирных кислот в большой дозе эффективна для снижения уровня триглицеридов и СЖК, повышенных при НАЖБП и ассоциированных с увеличением сердечно-сосудистого риска. Доклинические исследования на лабораторных животных также показали, что полиненасыщенные жирные кислоты снижают липогенез в печени и увеличивают чувствительность тканей к инсулину. Клинические исследования продемонстрировали эффективность полиненасыщенных жирных кислот в лечении НАЖБП, однако исследования были ограничены небольшим размером выборки, отсутствием рандомизации или контрольных групп, использовавших плацебо [10, 21].
     Несмотря на улучшение гистологической картины у пациентов с морфологически доказанным НАСГ, применение витамина Е в дозе 800 мг пациентам с СД не рекомендуется в связи с неизвестными отдаленными результатами исследований. Кроме того, появились достоверные данные о проканцерогенном влиянии витамина Е в высоких дозах (800 мг/сут и более), например в отношении рака предстательной железы. В связи с этим рекомендуемой дозой является 400 мг/сут однократно [10, 15].
     По данным некоторых исследований, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) показала свою эффективность в нормализации функциональных проб печени при НАЖБП на стадии стеатогепатита в дозах 15–30 мг/кг в сутки. По результатам последних исследований было также продемонстрировано влияние УДХК на инсулинорезистентность, что, скорее всего, связано с ее активирующим действием на рецептор клеточной поверхности для желчных кислот TGR5, который стимулирует выработку инкретинов, а также на фарнезоид Х-ассоциированный рецептор. Также было показано, что УДХК снижает восприимчивость гепатоцитов к воспалительным агентам, нормализует спектр липидов, приводит к уменьшению толщины интимы-медиа [15]. Однако, несмотря на биохимические улучшения, УДХК не продемонстрировала улучшения гистологической картины печени [10].
     Широкое применение в клинической практике получили эссенциальные фосфолипиды, которые обладают антиоксидантным, противовоспалительным действием, способны восстанавливать целостность клеточных мембран, уменьшают выраженность стеатоза печени по данным УЗИ, а также снижают уровень активности сывороточных трансаминаз [15, 27]. Данными пяти рандомизированных исследований был подтвержден долгосрочный благоприятный эффект этих препаратов в лечении стеатоза печени. В одном из исследований, проведенном на пациентах с жировой инфильтрацией печени в сочетании с СД 2-го типа, применение эссенциальных фосфолипидов в дозе 1800 мг/сут (по 2 капсулы 3 р/сут) показало улучшение гистологической картины печени почти в половине случаев [15, 28]. По результатам российского исследования, у пациентов с сахарным диабетом и НАСГ после 6 мес. терапии эссенциальными фосфолипидами достоверно снизилась активность АЛТ, АСТ, ГГТ и значительно улучшилась эхоструктура печени [15, 29]. Российское наблюдательное широкомасштабное многоцентровое исследование практики назначения Эссенциале форте Н LIDER продемонстрировало высокую эффективность терапии и безопасность препарата в условиях реальной практики при использовании в рекомендованных дозах (1800 мг/сут) и режиме (по 2 капсулы 3 р./сут) с длительностью приема до 12 нед. [15].

    Заключение

     СД 2-го типа и НАЖБП — широко распространенные заболевания, каждое их которых увеличивает риск развития и прогрессирования ССЗ, являющихся основной причиной преждевременной инвалидизации и смерти населения промышленно развитых стран. Учитывая длительное бессимптомное течение обоих заболеваний, а также влияние на продолжительность и качество жизни пациентов, рекомендован скрининг с целью своевременной диагностики и назначения необходимой терапии. В настоящее время в арсенале врачей есть широкий спектр как известных, так и новых классов сахароснижающих препаратов для достижения и поддержания целевых значений гликемического контроля, а также имеются препараты для лечения НАЖБП, в частности эссенциальные фосфолипиды.

---

Поделитесь статьей в социальных сетях