Респираторные инфекции сочетанной этиологии — особенности клинической картины, подходы к терапии | Николаева С.В., Каннер Е.В., Каннер И.Д., Лапкин Н.М., Горелов А.В.

Введение

Эпидемиологическая ситуация и в мире, и в нашей стране по заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) остается на стабильно напряженной. В периоды пика заболеваемости ОРИ диагностируют у 30% населения планеты, а частота респираторных вирусных инфекций в разы превосходит частоту остальных инфекционных заболеваний. В рейтинге экономической значимости среди всех инфекционных болезней ОРИ занимают 1-е место, и эта ситуация сохраняется на протяжении последних 15 лет [1].

Этиологическая структура ОРИ в настоящее время характеризуется преобладанием вирусных агентов над бактериальными, при этом доминирующими возбудителями чаще всего являются риновирусная и гриппозная инфекции. Следует отметить, что в последние годы благодаря модернизации и широкому внедрению молекулярных методов верификации патогенов при ОРИ (таких как ПЦР) доля выявленных сочетанных инфекций возрастает. Накоплены фактические данные, подтверждающие, что инфицирование несколькими респираторными патогенами изменяет течение болезни, ее клинико-лабораторную картину, что затрудняет диагностический поиск и может приводить к развитию бактериальных осложнений и неблагоприятным исходам.

Способность респираторных вирусов вызывать последующие бактериальные коинфекции хорошо известна [2], однако современные данные свидетельствуют о том, что может происходить и обратное. Увеличение числа различных патобионтов в микробиоте верхних дыхательных путей (ВДП) может увеличить частоту и тяжесть вирусных инфекций ВДП [3, 4].

Роль патобионтов в развитии вирусных инфекций ВДП

Патобионты определяются как бактерии, которые обычно встречаются у здоровых людей, но при определенных условиях могут быть патогенными. S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus и M. catarrhalis были определены как бактерии-патобионты, и повышенное содержание одного или нескольких из этих микроорганизмов часто является признаком дисбиоза в ВДП [3]. Повышенная численность патобионтов часто приводит к снижению разнообразия микробиоты, что, согласно гипотезе, способствует снижению чувствительности эпителиального барьера и развитию более выраженного воспаления в ответ на триггеры окружающей среды, включая респираторные вирусы [5].

Ассоциацию бактериального дисбиоза и вирусных инфекций можно объяснить несколькими механизмами. Патобионты ВДП выделяют вещества, которые нарушают цилиарную функцию, снижая мукоцилиарный клиренс [4, 6]. Секретируемые бактериальные продукты (например, эластаза) также могут непосредственно воздействовать на белки плотного соединения (tight junction, TJ), снижая барьерную функцию эпителия [7, 8]. Кроме того, распознавание патобионтов через TLRs также может снижать экспрессию белков TJ [4, 9]. Показано, что некоторые патобионты повышают экспрессию вирусных рецепторных белков в эпителиальных клетках [4]. Эти механизмы представляют собой вероятные способы, с помощью которых присутствие или повышенная численность патобионтов может способствовать развитию вирусных инфекций, помимо способности вируса преодолевать врожденную иммунную защиту хозяина. В здоровых ВДП, где присутствует разнообразная микробиота, большее количество комменсальных микроорганизмов, связанных с молекулярными паттернами (MAMPs), способно прикрепляться к рецепторам распознавания паттернов (PRRs) эпителиальных и дендритных клеток, что обеспечивает поддержание целостности эпителия и низкую восприимчивость к вирусной инфекции. Дисбиоз в ВДП, в свою очередь, сопровождается увеличением количества патобионтов, взаимодействующих посредством MAMPs с PRRs эпителиальных и дендритных клеток, результатом чего является развитие воспаления и снижение целостности эпителия, способствующих проникновению вирусов в слизистую ВДП (рис. 1) [4].

Варианты взаимодействия возбудителей при сочетанных инфекциях

В последние годы большое внимание уделяется проблеме ОРИ сочетанной этиологии ввиду их широкой распространенности. Как правило, встречается комбинация двух инфекционных агентов (вирусно-вирусные, вирусно-бактериальные ассоциации), но также возможно развитие ОРИ, в которых возбудителями выступают 3 и даже 4 патогена. По данным литературы, частота сочетанных ОРИ может варьировать от 5% до 50%. Такой широкий диапазон выявления сочетанных инфекций зависит не только от сезона, региона, возраста заболевших, контингента обследованных лиц и пр. Клинические проявления ОРИ, независимо от этиологического агента, носят схожий характер — симптомы интоксикации, лихорадка, катаральные явления (заложенность носа, ринорея, боль/першение в горле), кашель. Это обусловлено близкими патогенетическими механизмами развития поражений респираторного тракта, что, согласно современной концепции патогенеза инфекционного заболевания, определяется входными воротами инфекции (путем заражения), тропными органами, реакцией макроорганизма, а также изменчивостью возбудителей при совместном воздействии на организм и при взаимодействии между собой [10, 11]. В связи с этим взаимодействие нескольких респираторных возбудителей не может быть выражено простым суммированием признаков, характерных для каждой из входящих в сочетанную форму ОРИ моноинфекций. В организме человека респираторные возбудители формируют симбиоз, который может «запустить» инфекционный процесс по одному из следующих сценариев:

активизация инфекционного процесса, вызванного всеми возбудителями; как правило, приводит к утяжелению клинического течения болезни, его затяжному течению, ухудшению прогноза болезни (синергизм);

преимущественная активизация одного из инфекционных процессов — может происходить под влиянием стимулирующего воздействия одного из возбудителей на другой или, напротив, в результате антагонизма, когда один из микроорганизмов оказывает угнетающее влияние;

активизации инфекционного процесса не происходит — из-за возникающего антагонизма между возбудителями сочетанных инфекций и угнетения их репродукции (например, одновременное заражение гриппом и парагриппом, гриппом и аденовирусной инфекцией приводит к развитию легких форм болезни);

каждая из сочетанных инфекций при своем развитии не оказывает друг на друга влияния и при оценке воздействия на организм их определяют как сумму моноинфекций — индифферентность (например, сочетание респираторно-синцитиального вируса и метапневмовируса не оказывает существенного влияния на течение болезни в сравнении с моноинфекциями) [12, 13].

С учетом вышеизложенного клиническая картина ОРИ сочетанной этиологии может иметь существенные отличия от проявлений каждой инфекции в отдельности: более тяжелое по сравнению с моноинфекциями течение болезни за счет синергизма взаимодействия инфекционных агентов, что приводит к увеличению частоты госпитализаций, в том числе в отделения интенсивной терапии, увеличению продолжительности госпитализации и длительности использования искусственной вентиляции легких [14–16]; отсутствие изменения клинической картины в сторону утяжеления (или, возможно, более легкое течение) — за счет антагонизма возбудителей [17, 18]; отсутствие взаимо-связи двух инфекционных патогенов (индифферентность), в результате болезнь течет как две отдельные инфекции [12]. Кроме того, клиническая картина одной инфекции, накладываясь на другую, может искажать клинические проявления болезни, так как возникают новые симптомы, не свойственные классическому течению каждой из инфекций в отдельности.

Особенности течения ОРИ, вызванных вирусом гриппа и SARS-CoV-2

За последнее время из нескольких стран поступили сообщения о совместном заражении SARS-CoV-2 и вирусом гриппа, что позволяет предположить, что COVID-19 может быть связан с другими инфекционными заболеваниями, включая грипп, и затруднять диагностику и лечение этого заболевания [19]. Учитывая важность данной проблемы и приближающегося сезона гриппа, представляется важным оценить сходства и различия между симптомами, иммунопатогенезом и лечением SARS-CoV-2-инфекции и гриппа.

У пациентов с гриппом симптомы, как правило, появляются внезапно, в течение 2–5 дней после инфицирования, и это может быть признаком, позволяющим отличить грипп от других вирусных инфекций респираторного тракта [20]. Наиболее важным симптомом у этих пациентов является лихорадка, которая наблюдается более чем у 90% из них, наряду с другими симптомами, такими как озноб, ломота в теле, боль в горле, заложенность носа, усталость, рвота, боль в животе и диарея [21, 22]. Исследования также показали, что у таких пациентов в ряде случаев могут возникать бактериальная пневмония, энцефалит, гемофагоцитарный синдром и миокардит. Симптомы заболевания обычно проходят в течение 5–8 дней, в то время как у маленьких детей, пожилых людей (в возрасте ≥65 лет) и пациентов с ослабленным иммунитетом течение заболевания может осложниться отеком легких, острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) или закончиться летальным исходом.

Инкубационный период при SARS-CоV-2-инфекции составляет 1–14 дней после заражения; однако у большинства инфицированных этот период составляет 3–7 дней [23, 24]. Течение COVID-19 может быть легким, средней тяжести, тяжелым или фульминантным. По данным ВОЗ и Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), симптомы COVID-19 варьируются в зависимости от тяжести инфекции, в основном это лихорадка или озноб, сухой кашель, утомляемость и миалгия. Однако температура тела некоторых пациентов с COVID-19, по сообщениям, составляет 37,3 °C [25–27]. Менее частыми симптомами у этих пациентов были: боль в горле, головная боль, проявления со стороны ЖКТ (диарея, тошнота), потеря обоняния или вкуса, конъюнктивит, ринорея, кожная сыпь, изменение цвета пальцев рук или ног, а также венозная тромбоэмболия. Симптомами, указывающими на неблагоприятный сценарий развития заболевания, являются одышка, давление и боль в груди, потеря речи или движения, а также отказ органов [28, 29]. Одним из значимых нарушений при гриппе и COVID-19 является ОРДС, который при инфицировании SARS-CoV-2 в основном возникает у пожилых людей (в возрасте ≥60 лет), пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом. Последние исследования показали, что обычно ОРДС возникает через 8 дней после появления симптомов и почти сразу после появления одышки [19].

Таким образом, к симптомам, характерным и для гриппа, и для COVID-19 можно отнести [19]:

повышенную температуру или ощущение лихорадки/озноба;

кашель;

одышку или затрудненное дыхание;

утомляемость (усталость);

боль в горле;

насморк или заложенность носа;

боль в мышцах или боли в теле;

головную боль;

рвоту и диарею.

Симптомами, характерными для SARS-CoV-2-инфекции, являются:

непродуктивный сухой кашель;

изменение или потеря вкуса или запаха;

кожная сыпь или изменение цвета кожи пальцев рук.

Многочисленные исследования позволили установить иммунопатологические механизмы, реализующиеся при гриппе. Однако возможные механизмы при COVID-19 пока не вполне ясны. Результатом взаимодействия обоих вирусов с макроорганизмом являются такие патологические процессы, как лихорадка, воспаление, лимфопения, гиперкоагуляция, желудочно-кишечные расстройства, а наиболее тяжелыми последствиями — ОРДС, полиорганная недостаточность и смерть. Однако тяжесть этих симптомов может варьироваться при этих инфекционных заболеваниях (рис. 2).

Таким образом, в настоящее время известно, что механизмы, запускаемые разными вирусами, способны усиливать (что наблюдается чаще всего) или подавлять действие друг друга, при этом с более тяжелыми исходами может быть связано инфицирование определенными сочетаниями респираторных патогенов. Однако на практике зачастую сложно предсказать, по какому именно сценарию пойдет инфекционный процесс, так как это зависит не только от возбудителей и их сочетаний, но и от реакции макроорганизма на болезнь. В связи с этим основными задачами для практикующих врачей являются этиологическая диагностика респираторной инфекции и установление основного и сопутствующего диагноза — для определения тактики лечения при выявлении сочетанных форм инфекции.

Подходы к лечению вирусных инфекций ВДП

Глобальной проблемой последних лет является не-обоснованно частое применение системных антибиотиков (АБ) при вирусных инфекциях респираторного тракта. Так, в Австралии системные АБ назначаются в 4–9 раз чаще, чем это предписывают терапевтические рекомендации: в 11% случаев гриппа, в 85% случаев острого бронхита/бронхиолита, в 94% случаев острого фарингита или тонзиллита, в 89% случаев острого отита [30]. А частота назначения АБ в Сербии достигала 87–96% при ОРВИ, остром отите и остром тонзиллите [31]. В Греции за год хотя бы один курс системных АБ получили 45% детей, обратившихся за медицинской помощью по поводу острого среднего отита (27,3%), тонзиллофарингита (25,4%) и бронхита (17,8%). При фаринготонзиллитах, инфекциях мочевыводящих путей и кожи чаще всего назначали амоксициллин/клавуланат (30,5, 35,7 и 36,4% случаев соответственно), при остром среднем отите и пневмонии — амоксициллин (32,3% и 36,4% случаев соответственно), при бронхите — кларитромицин (27,7%) [32]. В России врачи назначали системные АБ при неосложненной ОРВИ в среднем в 59,6% случаев (в 8 из 18 городов, в которых проходило исследование, АБ назначали вообще в 100% случаев). Чаще всего назначали амоксициллин, амоксициллин/клавуланат и азитромицин (32,6, 26,7 и 18,6% назначений соответственно). Частота антибактериальной терапии при остром среднем отите, остром тонзиллофарингите, остром риносинусите и остром бронхите составила 81,9, 94,5, 95,5 и 96,0% соответственно [33]. Неадекватное назначение системных АБ (в том числе при ОРВИ) имеет негативные последствия в виде увеличения длительности терапии и ухудшения прогноза заболевания, повышения риска побочных явлений, а также появления антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, что становится глобальной угрозой здоровью человека [34].

Известно, что ключевое звено противовирусной защиты респираторного тракта — интерфероны (ИФН), которые определяют адекватный уровень иммунного ответа. Известно 3 типа ИФН (I, II и III), различающихся по биологическим свойствам и преобладающему механизму действия. ИФН I типа (ИФН-α и ИФН-β) продуцируются преимущественно лейкоцитами и фибробластами, обладают выраженным противовирусным эффектом в отношении большинства ДНК/РНК-содержащих вирусов, обеспечивают защиту на ранних сроках болезни при первичном контакте с возбудителем; также способны оказывать антипролиферативное и протективное действие, влиять на продукцию антител, клеточную цитотоксичность T-лимфоцитов и естественных киллеров, дифференцировку T-хелперов [35–37]. ИФН II типа (ИФН-γ) является сильным медиатором иммунного ответа, обладает противовирусной активностью, подавляет пролиферацию клеток и рост опухолей, стимулирует функцию макрофагов, натуральных киллеров, влияющих на антителообразование и клеточный иммунный ответ. За выработку ИФН-γ отвечают естественные киллеры (NK-клетки), дендритные клетки, CD4⁺ Т-лимфоциты, цитостатические CD8⁺ Т-клетки, клетки памяти, макрофаги и В-клетки [38]. Результатом активации является формирование клеточной защиты, например от вирусной инфекции, включая синтез интерлейкинов (ИЛ), в частности ИЛ-12 как важного «компаньона» ИФН-γ в противостоянии бактериальным и вирусным инфекциям. ИФН продуцируются в организме постоянно, но в небольших количествах (<4 МЕ/мл), однако этой концентрации достаточно для проявления биологического эффекта [39, 40]. В то же время некоторые респираторные вирусы могут подавлять выработку ИФН.

В связи с этим одним из важных вопросов, относящихся к терапии респираторных инфекций, является назначение иммунотропных препаратов, обладающих интерфероногенным действием, применение которых обосновано развитием транзиторного иммунодефицита. Симптоматическое лечение также является важным направлением терапии больных с ОРВИ и гриппом. С этой целью активно используются комбинированные лекарственные препараты, которые в большинстве своем обладают жаропонижающим, обезболивающим и антигистаминным действием, а также являются дополнительным источником витамина С. Среди подобных препаратов отдельное место занимает комбинированный препарат АнвиМакс^®. Помимо перечисленных свойств данный препарат обладает противовирусным, а также интерфероногенным действием, важность которого при лечении ОРВИ обсуждалась нами выше.

Заключение

Таким образом, выявленные особенности взаимодействия возбудителей респираторных инфекций сочетанной этиологии необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики на этапе постановки диагноза и не исключать возможности наличия у пациента нескольких респираторных патогенов, что необходимо иметь в виду при последующем определении тактики его лечения. Несмотря на то, что в настоящее время в арсенале врачей имеется большое количество высокоэффективных средств, реально снизить заболеваемость ОРИ пока не удается.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят компанию «Сотекс» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.