Рациональный подход к терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в детском возрасте | Мухортых В.А.

Введение

Инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей (ВДП) являются наиболее распространенными среди заболеваний органов дыхания и занимают одну из лидирующих позиций в структуре общей заболеваемости [1]. Инфекции ВДП, включая назофарингит, фарингит, тонзиллит и средний отит, составляют до 87,5% от общего числа случаев респираторных инфекций. Основными возбудителями инфекций ВДП являются вирусы, тропные к респираторному эпителию, инфицирование которыми в дальнейшем предрасполагает к развитию вторичной бактериальной инфекции, имеющей более тяжелое клиническое течение. Вирус внедряется в организм через клетки слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки, являющиеся входными воротами для инфекции.

Развитию инфекции в ВДП способствуют высокие контагиозность, патогенность, вирулентность вирусов, бактериальная суперинфекция с образованием биопленок, с одной стороны, и/или недостаточность иммунного ответа — с другой. Наибольшему риску заболеваемости подвержены дети ввиду незрелости и нестабильности их иммунной системы.

В осенне-зимние месяцы возникают эпидемии респираторных вирусных инфекций. Внешние факторы, способствующие сезонности респираторных вирусных инфекций, известны давно. Двумя основными факторами, способствующими сезонности вирусных инфекций, являются изменения параметров окружающей среды (температура, влажность) и социальное поведение человека [2, 3].

Выделяют различные факторы, предрасполагающие к развитию инфекции в ВДП. В последние годы также было показано, что загрязнение воздуха вызывает окислительный стресс в организме, что приводит к образованию свободных радикалов, которые, в свою очередь, могут повреждать дыхательную систему, снижая устойчивость к вирусным и бактериальным инфекциям [4]. Кроме того, дефицит витаминов A, B₆, B₁₂, фолиевой кислоты, C, D, E и микроэлементов цинка, селена, меди, магния играет важную роль в иммунной системе, увеличивает восприимчивость к инфекционным заболеваниям [5]. В результате происходит снижение защитного барьера слизистых оболочек дыхательных путей, врожденного иммунитета. Считается, что аллергические заболевания играют особую роль в стимулировании рецидива инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП, поскольку у пациентов с аллергией нарушается физиологический иммунный ответ, а аллергическое воспаление способствует предрасположенности к инфекциям [6]. К другим предрасполагающим факторам можно отнести социальные факторы: сокращение времени прогулок на свежем воздухе, пассивное курение, раннее посещение детских дошкольных учреждений, стрессовые факторы. Совокупность триггеров приводит к изменениям врожденного иммунитета, играющего главенствующую роль в защите от инфекций у детей. Установлено, что при нарушении динамического равновесия между организмом и окружающей средой происходит резкое снижение уровня эндогенного белка лизоцима, естественного противомикробного фактора слизистых оболочек полости рта и глотки [7].

Сложности терапии инфекций ВДП у детей

Применение противовирусных препаратов и иммуномодулирующих средств, по имеющимся на сегодняшний день сведениям о результатах лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП у детей, не позволяет сделать однозначный вывод об их эффективности/неэффективности, безопасности и переносимости. Арсенал средств, используемых для лечения респираторных заболеваний вирусной этиологии у детей, ограничен.. Противовирусные средства действуют избирательно.. Появляются штаммы вирусов, формирующие резистентность к противовирусным препаратам [8]. Следует также обратить внимание на то, что показанием к назначению иммуномодуляторов является наличие клинических признаков иммунной недостаточности (повышенная инфекционная заболеваемость и отсутствие эффекта от стандартной фармакотерапии). Наличие только сниженных показателей в иммунограмме, без клинических проявлений иммунодефицита, не требует назначения иммуномодуляторов, а является основанием для повторного исследования показателей иммунного статуса с целью уточнения природы выявленных изменений. Нередко при повторном исследовании иммунного статуса все показатели оказываются нормальными, поскольку даже у здоровых людей возможны транзиторные снижения параметров иммунной системы [9].

Сложности терапии связаны также с малообоснованным назначением антибактериальных препаратов, образованием бактериальных микропленок, особенностями несформированного иммунитета в детском возрасте. По данным исследований, при инфекционных заболеваниях ВДП антибиотики назначают в 20% случаев [10]. Следует отметить, что именно антибиотики являются практически единственной группой лекарственных средств, которая почти в 50% случаев применяется нерационально и необоснованно [11]. Последствия необоснованного назначения антибиотиков хорошо известны [12] и включают рост резистентности микроорганизмов [13], риск развития побочных эффектов и неблагоприятное соотношение пользы и риска, а также увеличение затрат на лечение [14]. Показано, что такое применение антибактериальных препаратов значительно влияет на состав микробного сообщества за счет уменьшения микробного разнообразия. Нарушение микробного сообщества ВДП приводит к увеличению количества грамотрицательных бактерий (Burkholderia spp., Comamonadaceae, Bradyrhizobiaceae и Enterobacteriaceae), а также Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, с которыми связаны частые респираторные инфекции [15, 16]. В нормальных условиях эти бактерии не могут конкурировать в своей биологической нише, но из-за устойчивости к антибиотикам (например, H. influenzae и Chlamydia pneumoniae демонстрируют устойчивость к β-лактамным антибиотикам; S. pneumoniae — к аминогликозидам, фторхинолонам и β-лактамным антибиотикам) они способны колонизировать слизистую оболочку при лечении антибиотиками, становиться патогенными [17, 18] и вызывать суперинфекцию ВДП. Напротив, изобилие известных комменсалов, таких как Dolosigranulum и Corynebacterium, которые связаны со снижением риска инфицирования ВДП и стабильностью микробиоты, на фоне лечения антибиотиками снижается [19, 20].

В последние годы серьезную озабоченность вызывают заболевания ВДП, сопровождающиеся образованием бактериальных микропленок, включая заболевания среднего уха, риносинусит и фаринготонзиллит [21, 22]. Биопленки — это стратегический способ выживания, созданный бактериями, и основная причина их устойчивости к системной антибиотикотерапии [23]. Значительное присутствие биопленок было продемонстрировано у детей, страдающих рецидивирующими инфекциями ВДП [24]. Биопленки могут время от времени выделять многочисленные бактериальные колонии, вызывающие рецидив респираторных инфекций [25], что приводит к сложностям с подбором адекватной этиотропной терапии.

Дыхательная и иммунная системы ребенка уязвимы для инфекций ВДП в период их созревания и становления. Иммунный ответ развивается в младенчестве и на ранних этапах характеризуется отсутствием иммунологической памяти и толерогенным иммунным ответом (ответы Treg и Th2), тогда как иммунитет Th1 ограничен и связан с тяжестью заболевания.. Эти специфические нюансы иммунного ответа могут объяснить восприимчивость младенца к инфекциям и их связь с рецидивами в более позднем возрасте [26]. Развитие иммунного ответа на чужеродные субстанции происходит за счет синергизма врожденных и приобретенных механизмов иммунитета.. Особая роль в защите слизистых оболочек ВДП принадлежит механизмам врожденного иммунитета [27, 28], которые являются первой линией защиты и участвуют в распознавании и элиминации различных патогенов, в то время как механизмы приобретенного иммунитета отсутствуют [29, 30]. Функция системы врожденного иммунитета осуществляется через различные клеточные субстанции (макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, эозинофилы, тучные клетки, эпителиальные клетки, базофилы) и гуморальные факторы (цитокины, естественные антитела, белки острой фазы, система комплемента, лизоцим, противомикробные пептиды и др.) [28, 31, 32]. Распознавание патогенов клетками слизистой оболочки ВДП инициирует выработку цитокинов и противомикробных пептидов, которые обеспечивают развитие «мгновенного иммунитета». Противомикробные пептиды оказывают прямое противовирусное, противобактериальное и противогрибковое действие, являясь естественными эндогенными антибиотиками, кроме того, они участвуют в процессах активации клеток иммунной системы как эффекторные молекулы [31]. Функция системы приобретенного иммунитета осуществляется В- и Т-лимфоцитами: Т-хелперами, Т-цитотоксичными, Т-регуляторными и естественными киллерами (NK-клетки), которые, в свою очередь, продуцируют интерферон-γ и интерлейкин-4 и участвуют в регуляции иммунного ответа.

Основными особенностями инфекционного воспаления ВДП у детей являются: разнообразие инфекционных агентов, угнетение нормальной микрофлоры и нарушение микробиоценоза, отсутствие точного и быстрого лабораторного анализа спектра микробиоты слизистой оболочки ВДП, бактериальные биопленки, а также риски развития суперинфекции и осложнений на фоне терапии антибиотиками и химическими антисептиками, подавляющими рост комменсалов [33, 34]. Немаловажную роль играет незрелость иммунной системы. Отсюда вытекают основные требования к препаратам для местного применения: широкий спектр действия на патогенную микрофлору, воздействие на биопленки, способствующий повышению мукозального иммунитета эффект, отсутствие резистентности, быстрое купирование клинических симптомов, восстановление качества жизни, снижение риска суперинфекции и риска осложнений, а также хорошая переносимость и безопасность. В связи с этим проблема выбора адекватной и обоснованной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП не утрачивает актуальности для врачей различных специальностей (оториноларингологов, педиатров, терапевтов, аллергологов), что диктует необходимость более тщательного и рационального подхода к выбору терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП.

Отдельно стоит отметить сложности или ошибки в этиотропной терапии, в частности сложности с быстрой диагностикой конкретного инфекционного агента, вызвавшего заболевание, спектра микробиоты, участвующей в формировании мукозального иммунитета, неоправданное или несвоевременное назначение антибактериальных препаратов.

Современный подход к терапии антисептическими средствами, содержащими лизоцим

Роль лизоцима в местном иммунитете

Организм человека вырабатывает многочисленные противомикробные факторы, которые могут уменьшить влияние колонизирующих микроорганизмов.. Одним из них является естественный антисептик лизоцим, который обнаруживается в жидкостях организма и на поверхности слизистых оболочек [35]. Лизоцим продуцируется эпителием и является основным компонентом гранул нейтрофилов, которые могут быть задействованы при остром воспалении слизистой оболочки [36–38]. Лизоцим оказывает противовирусное действие, снижая абсорбцию вируса и его проникновение в клетки-мишени, связывает вирусные ДНК/РНК и подавляет репликацию вирусов.. Являясь эволюционно древней и консервативной молекулой врожденного иммунитета, он имеет разный по молекулярным механизмам, но универсальный противовирусный эффект в отношении различных вирусов [39]. Лизоцим обладает различными антибактериальными свойствами [40, 41]. Его ферментативная мурамидазная активность гидролизует β-1,4-гликозидную связь между N-ацетилглюкозамином и N-ацетилмурамовой кислотой, дисахаридными остатками основной цепи пептидогликана (ПГ). При этом образуется мурамилдипептид — мощный природный стимулятор иммунитета. Гидролиз нитей гликана приводит к разрушению клеточной стенки и бактериальному лизису. Кроме того, лизоцим обладает высокой катионностью и может уничтожать определенные бактерии независимо от гидролитической активности ПГ [41, 42], вызывая образование пор на мембране бактериальной клетки, с ее последующей осмотической гибелью, а также увеличивая проницаемость мембран для других антибактериальных и противомикробных средств. Таким образом, сочетание ферментативного и катионного механизма уничтожения бактерий снижает вероятность полного ускользания патогенных бактерий от антибактериального действия лизоцима и формирования к нему резистентности [39]. Показано, что лизоцим модулирует иммунный ответ хозяина на инфекцию. Опосредованное переваривание лизоцимом ПГ приводит к активации множества семейств рецепторов врожденного иммунитета, которые стимулируют провоспалительные реакции. Локализация проявления активности лизоцима (особенно внутриклеточного), чувствительность ПГ к перевариванию лизоцимом, а также количество и состав факторов, высвобождаемых в результате, — все это модулирует активацию врожденного иммунитета [43–45]. Хотя лизоцим важен для стимулирования провоспалительного ответа, он также играет роль в системном ограничении воспаления на участках слизистой оболочки, что приводит к уменьшению патологического процесса, вызванного воспалением [40, 42]. Лизоцим разными способами снижает окислительный стресс, способствует устранению воспаления, вызванного фагоцитами. Лизоцим играет важную роль в ограничении роста бактерий на слизистых оболочках, где он может не только контролировать потенциально патогенные бактерии, но и ограничивать чрезмерный рост микробиоты для предотвращения дисбактериоза. Внеклеточный лизоцим также расщепляет мультимерные ПГ на растворимые фрагменты, которые активируют рецепторы NOD в эпителиальных клетках слизистой оболочки, что приводит к секреции хемотаксических и активирующих факторов для нейтрофилов и макрофагов.. Эти фагоциты поглощают бактерии в фагосомы, содержащие лизоцим и другие ферменты деградации, которые высвобождают фрагменты ПГ и другие молекулярные структуры, связанные с микробами, и дополнительно активизируют провоспалительные пути [46, 47]. В недавних исследованиях было продемонстрировано свойство лизоцима подавлять способность к образованию биопленок у многих видов бактерий (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные S. aureus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa и др.) [48–50]. Так, например, низкие концентрации лизоцима могут быть полезны для предотвращения образования биопленок грамотрицательными бактериями, такими как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae [51]. В отношении Candida albicans было показано дозозависимое действие на биопленки: ингибирующий эффект лизоцима наблюдался при концентрациях <30 мкг/мл, которые являются физиологическими концентрациями в слюне, в то время как высокие нефизиологические концентрации >1000 мкг/мл усиливали рост биопленок [49].

Клиническая эффективность лизоцимсодержащих препаратов

Широкий спектр действия лизоцима является основой клинической эффективности лизоцимсодержащих препаратов при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и ротоглотки.. Рассмотрим препараты, не оказывающие негативного влияния на микрофлору (биоценозсберегающие), не содержащие химических антисептиков, а содержащие лизоцим, являющийся важным компонентом врожденного иммунитета, формирующим неспецифическую защиту полости рта и слизистой оболочки ВДП. Одним из таких препаратов является Лизобакт^® (АО «Босналек», Босния и Герцеговина), обладающий противовирусным действием и способностью к повышению неспецифической иммунной защиты полости рта и горла. Лизобакт^® — антисептик с комбинированным составом: лизоцим 20 мг и пиридоксин 10 мг. Витамин В₆ (пиридоксин) способствует репарации слизистой оболочки, а также участвует в обмене аминокислот: триптофана, глютамина, метионина, цистеина и др. Цистеин, в свою очередь, входит в «систему глутатиона», отвечающую за антиоксидантную защиту, которая контролирует и ограничивает воспалительные реакции, развивающиеся при вирусных и бактериальных инфекциях. Совместное применение лизоцима и пиридоксина позволяет стимулировать резистентность слизистой оболочки полости рта к патогенным возбудителям. В случаях присоединения бактериальной инфекции, при необходимости и оправданности применения антибактериальных препаратов, использование данного препарата усиливает действие антибиотиков [52].

Эффективность данного препарата продемонстрирована в лечении пациентов с острыми инфекциями ВДП [7, 53] и реабилитации часто болеющих детей при респираторных заболеваниях [54]. Особое значение приобретает использование этого препарата при обострениях хронических тонзиллитов и фарингитов [55–57]. Включение лизоцимсодержащего препарата в общепринятую терапию хронического аденоидита и экссудативного среднего отита у детей способствовало выраженному снижению содержания патогенных микроорганизмов и росту облигатной микрофлоры слизистой оболочки носоглотки, снижению клинических симптомов уже через 10 сут, особенно ринореи и снижения слуха, в основной группе в сравнении с контрольной группой, получавшей традиционное лечение [58]. По данным Г.Н. Никифоровой и соавт. [57], Лизобакт^® способствует купированию воспалительного процесса и предупреждению бактериального суперинфицирования: через 8 сут после начала лечения в основной группе, получавшей лизоцимсодержащий препарат, в 77% случаев не было обнаружено новых патогенов, тогда как в контрольной группе новый патоген не обнаружили в 53% случаев. В ряде исследований отмечалась достоверная нормализация уровня секреторного IgA, что свидетельствует об иммуномодулирующем влиянии препарата на слизистую оболочку [7].

Заключение

Таким образом, включение лизоцимсодержащего препарата Лизобакт^® в комплексную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП повышает ее эффективность.. Препарат Лизобакт^® способствует нормализации микробиоценоза слизистых оболочек при инфекциях ВДП у детей, не вызывая резистентности микроорганизмов к лечению, предупреждает суперинфекцию и развитие осложнений. Все перечисленное позволяет включить данный препарат в комплексную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний ВДП в детском возрасте.

Благодарность

Редакция благодарит фармацевтическую компанию АО «Босналек» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации..

Acknowledgements

The technical edition is supported by JSC «Bosnalijek».

Сведения об авторе:

Мухортых Валерий Алексеевич — к.м.н., младший научный сотрудник ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; 115446, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, д. 21; ORCID iD 0000-0001-8549-9493.

Контактная информация: Мухортых Валерий Алексеевич, e-mail: valera-89@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует..

Статья поступила 17.08.2021.

Поступила после рецензирования 09.09.2021.

Принята в печать 04.10.2021.

About the author:

Valeriy A. Mukhortykh — C. Sc. (Med.), junior researcher, Federal Research Center for Nutrition & Biotechnology, 21, Kashirskoe road, Moscow, 115446, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8549-9493.

Contact information: Valeriy A. Mukhortykh, e-mail: valera-89@yandex.ru.

Financial Disclosure: the author has no financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 17.08.2021.

Revised 09.09.2021.

Accepted 04.10.2021.