Рабепразол в лечении кислотозависимых заболеваний | Цуканов В.В.

Введение

Появление в клинической практике ингибиторов протонной помпы (ИПП) произвело революцию в лечении кислотозависимых заболеваний (КЗБ). Фармакологическое подавление кислотности было настолько успешным в лечении язвенной болезни (ЯБ) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), что плановые хирургические вмешательства при ЯБ были практически отменены, а антирефлюксные операции сегодня выполняются только у небольшого количества пациентов. Частота гастропатии, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в значительной степени снизилась, несмотря на более широкое использование этих препаратов у стареющего населения [1].

Несмотря на то, что ИПП не являются «идеальными» антисекреторными препаратами [2] и разрабатываются новые препараты длительного действия с пролонгированным подавлением кислотности [3, 4], ИПП, несомненно, остаются наиболее эффективными, доступными в настоящее время препаратами и широко рекомендуются пациентам всех возрастных групп. Врачи все чаще назначают ИПП для длительного, иногда пожизненного применения, растет обеспокоенность по поводу потенциальных побочных эффектов, возникающих в результате такой длительной терапии [5, 6]. Вскоре после появления на рынке омепразола, первого ИПП, J.P. Galmiche [7] сообщил, что беспрецедентная клиническая эффективность ИПП приведет как пациентов, так и врачей к зависимости, что и произошло. Сегодня большинство пациентов принимают ИПП длительно, зачастую неопределенно долго [8], особенно пожилые [9]. За появлением на рынке воспроизведенных препаратов ИПП последовало увеличение количества назначений ИПП, связанных с пролонгированным лечением, например при ГЭРБ, с применением off-label и c заменой терапии (оригинального препарата на дженерик или другой оригинальный ИПП) [10]. Кроме того, поскольку ИПП (в дозе 10 мг) сегодня доступны без рецепта [11], пациенты могут иметь к ним свободный доступ в течение длительного периода времени, не обращаясь за медицинской помощью [12, 13].

Какие заболевания являются кислотозависимыми или осложняются на фоне секреции кислоты? На совещании, состоявшемся в Риме в начале 2015 г., Научный комитет определил следующие 13 клинически значимых КЗБ или состояний, в отношении которых врачи первичной медико-санитарной помощи и гастроэнтерологи не всегда уверены в том, как назначать ИПП и как выявлять злоупотребление лекарственными препаратами:

ГЭРБ;

эозинофильный эзофагит (ЭоЭ);

эрадикация Helicobacter pylori (Нр) и ЯБ;

синдром Золлингера — Эллисона (ЗЭС);

профилактика стрессовых язв;

диспепсия;

НПВП-ассоциированные желудочно-кишечные симптомы и гастропатия;

использование кортикостероидов;

антитромбоцитарная или антикоагулянтная терапия;

язвенное кровотечение;

онкологические заболевания;

цирроз печени;

заболевания поджелудочной железы.

Каждая выбранная тема была закреплена за определенным экспертом, который проводил независимый систематический поиск соответствующей литературы с использованием баз данных Medline/PubMed, Embase и Cochrane. Результаты поиска были открытыми, при этом больше внимания уделялось систематическим обзорам и мета-анализам (где они были доступны), представляющим наилучшие доказательства [14]. На взгляд автора статьи, можно было бы внести в вышеприведенный перечень КЗБ уточнение, не входящее в Киотскую классификацию гастритов [15], но имеющее место, например, в Международной классификации болезней (МКБ-10): острый геморрагический гастрит — острый (эрозивный) гастрит с геморрагиями; а также хронический гиперацидный (эрозивный) гастрит, вызванный Нр, которые также относятся к КЗБ.

Рабепразол является ИПП, он ковалентно связывается с протонной помпой париетальных клеток желудка (Н⁺/К⁺-АТФаза) и инактивирует ее. Это, в свою очередь, подавляет выработку кислоты и повышает рН внутри желудка. Все ИПП, будучи замещенными бензимидазолами, обладают одним и тем же антисекреторным механизмом: они активируются в секреторных канальцах париетальной клетки благодаря кислой окружающей среде. Протонированные молекулы претерпевают превращение в активное сульфенамидное соединение (стадия, лимитирующая скорость) и в этом состоянии образуют ковалентные ингибирующие дисульфидные связи с экспонированными на поверхности цистеинами активной Н⁺/К⁺-АТФазы париетальной клетки.

Следует отметить, что 5 основных доступных ИПП различаются по кислотоустойчивости, поскольку модифицированные функциональные заместители в двухкольцевой структуре придают рабепразолу самый высокий pKa (~5,0, рН, при котором лекарственное средство становится протонированным на 50%), и, следовательно, молекула может активироваться при более высоких уровнях pH намного быстрее, чем другие ИПП: при pH 1,2 (уровень pH канальцевого пространства после еды) рабепразолу требуется 1,3 мин для полуактивации in vitro по сравнению с 2,0, 2,8 и 4,6 мин соответственно для лансопразола, омепразола и пантопразола. При рН 5,1 (рН натощак) период полувыведения (t_1/2) также является самым коротким для рабепразола по сравнению с t_1/2 для лансопразола, омепразола и пантопразола. Другие характеристики основных ИПП представлены в таблице.

Рабепразол выпускается в лекарственной форме «капсулы кишечнорастворимые» из-за нестабильности всех ИПП в кислой среде (на российском фармацевтическом рынке представлен препарат Ульблок^®). После перорального приема он относительно быстро всасывается, так как максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается между 2,8 и 5,1 ч после приема. Фармакокинетика молекулы является линейной в диапазоне 10–80 мг с общей биодоступностью 52%, наблюдаемой для 20 мг рабепразола. Рабепразол не имеет насыщаемого метаболизма первого прохождения и может абсорбироваться в высоких дозах. Ни антациды, ни пища не влияют на биодоступность молекулы, даже если прием пищи задерживает всасывание рабепразола в дозе 20 мг примерно на 1,7 ч и уменьшает кажущийся t_1/2 из-за вероятной задержки опорожнения желудка [18]. При повторном применении значительного накопления рабепразола не происходит, так как его t_1/2 составляет около 1 ч после однократного и 1,5 ч после многократного введения. Доза 20 мг рабепразола выводится примерно на 90% с мочой (тиоэфиркарбоновый метаболит, глюкоронид и меркаптуровые метаболиты) и на 10% с калом [19].

С точки зрения элиминации рабепразол уникален. В то время как другие ИПП, такие как омепразол, лансопразол, эзомепразол и пантопразол, метаболизируются главным образом изоформой CYP2C19 в печени, рабепразол метаболизируется в основном неферментативным путем до тиоэфира рабепразола и, в гораздо меньшей степени, изоферментами цитохрома P450 CYP2C19 (деметилированный рабепразол) и CYP3A4 (рабепразол-сульфон). Известно, что существуют генетически обусловленные различия в активности этого фермента. Генотипы CYP2C19 подразделяются на 3 группы: быстрый экстенсивный метаболизатор (RM), промежуточный метаболизатор (IM) и слабый метаболизатор (PM). Фармакокинетика и фармакодинамика ИПП зависят от статуса генотипа CYP2C19. Уровни ИПП в плазме и внутрижелудочный рН во время лечения ИПП были самыми низкими у RM, средними у IM и наиболее высокими у PM. Эти зависящие от генотипа CYP2C19 различия в фармакокинетике и фармакодинамике ИПП влияют на показатели лечения ГЭРБ и инфекции H. pylori. Для улучшения лечения дозы и схемы дозирования ИПП должны быть оптимизированы на основе статуса генотипа CYP2C19. Особый катаболический путь подразумевает, что рабепразол менее чувствителен к влиянию генетических полиморфизмов CYP2C19, что приводит к незначительному влиянию на его фармакокинетику и фармакодинамику [20]. В результате полиморфизма CYP2C19 выделяют большинство представителей европеоидной расы (60–70% гомозиготных активных метаболизаторов, 28–36% гетерозиготных активных метаболизаторов и 2,7–6,1% гомозиготных медленных метаболизаторов), у которых такие ИПП, как омепразол, эзомепразол, лансопразол и пантопразол могут быстро метаболизироваться и демонстрировать пониженную ингибирующую кислотную активность у лиц с интенсивным метаболизмом [20]. Это явление может определять эффект, при котором омепразол и эзомепразол ингибируют активность CYP2C19 через их сульфоновый метаболит и, следовательно, фактически аутоингибируют собственный метаболизм, что приводит к нелинейному увеличению уровня этих ИПП в крови после повторного приема. При приеме омепразола в дозе 20 мг AUC увеличивалась на 173%, а при приеме эзомепразола — на 190–265% в дозах 20 и 40 мг соответственно [21].

Преобладающий неферментативный путь метаболизма рабепразола (Ульблок^®) также является причиной отсутствия межлекарственных взаимодействий между ним и другими препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP. Одновременное применение рабепразола не влияло на фармакокинетику теофиллина, диазепама, варфарина и фенитоина [22].

Фармакокинетический профиль рабепразола изменяется у пожилых людей (C_max увеличивается на 60%, а AUC удваивается после 7-дневного лечения рабепразолом в дозе 20 мг) и у пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени (C_max увеличивается на 50%, AUC удваивается после однократного приема рабепразола 20 мг). У пациентов с почечной недостаточностью (после приема рабепразола в дозе 20 мг на следующий день после гемодиализа и второй дозы после 2-недельного периода вымывания на диализе) коррекции дозы не требуется [23].

На моделях in vivo рабепразол подтвердил свое мощное и быстрое начало действия: в течение 5 мин воздействия рабепразола протонные помпы были почти максимально ингибированы. Та же цель была достигнута через 30 мин для лансопразола и омепразола, а пантопразол ингибировал помпы только на 50% к концу 50-минутного теста [24]. Таким образом, рабепразол натрия вызывает дозозависимое устойчивое ингибирование как базальной, так и пептонной секреции желудочного сока, стимулируемой пищей [25]. Известно, что антисекреторная активность ИПП позволяет прогнозировать их эффективность при КЗБ. Было показано, что заживление язвы двенадцатиперстной кишки коррелирует со временем выдержки внутрижелудочного pH>3 в течение 18–20 ч, в то время как заживление эрозивной ГЭРБ — с круглосуточным временем выдержки pH>4 [26]. M.P. Williams et al. [27] подтвердили полученные in vivo доказательства того, что рабепразол может достигать оптимального подавления кислотности с момента первого введения и может сохранять это преимущество в последующие дни терапии, что приводит к более высокому среднему 24-часовому внутрижелудочному рН и более длительному времени с рН>3 и >4 по сравнению с омепразолом.

D. Pantoflickova et al. [28] пришли к выводу, что более высокий pKa рабепразола может объяснять его основной антисекреторный эффект в течение первых 24 ч после введения дозы по сравнению с другими исследованными ИПП. Кроме того, рабепразол поддерживал pH>4 более 8 ч — дольше, чем омепразол, лансопразол и пантопразол. Уменьшенная доза рабепразола (10 мг 1 р/сут) имела лучшую антисекреторную активность, чем омепразол 20 мг 1 р/сут или лансопразол 30 мг 1 р/сут, в исследовании, в котором анализировался процент времени рН≥3 в каждый из первых 3 дней терапии в течение 8 ч. В 1, 2 и 3-й дни показатель составлял 13,6, 35,3 и 62,8% для рабепразола в дозе 10 мг; 7,4, 13,6 и 26,6% для лансопразола 30 мг; и 6,1, 11,4 и 16,4% для омепразола 20 мг [29].

Ряд исследователей изучали случаи ночного прорыва желудочного сока, или ночного кислотного прорыва (НКП), который был определен как возникновение внутрижелудочного pH<4 в течение не менее 1 ч 12-часового периода ночного сна при ГЭРБ у пациентов с симптомами ночного рефлюкса и задавались вопросом, связано ли это явление с недостаточной эффективностью ИПП в течение 24 ч? В 2003 г. N.D. Pehlivanov et al. [30] продемонстрировали, что рабепразол в дозе 20 мг, принимаемый утром или вечером, значительно сокращал среднюю продолжительность НКП по сравнению с исходным уровнем (4,1 ч для рабепразола утром и 3,4 ч для рабепразола вечером по сравнению с 7,8 ч для исходного уровня, p<0,05).

Рабепразол демонстрировал также большую эффективность, чем ИПП первого поколения, в сокращении продолжительности НКП и, следовательно, увеличении ночной щелочной амплитуды (НЩА), которая определяется как возникновение резкого повышения внутрижелудочного рН≥4–6 после сна, в основном ранним утром. Пациенты с активной пептической язвой (n=40) были случайным образом распределены для однократного пер-орального приема 10 мг рабепразола, 20 мг омепразола или 40 мг пантопразола, внутрижелудочный рН у них контролировался за 1 ч до и через 24 ч после приема препарата. В группе рабепразола рН НКП был статистически выше, чем в других группах (1,84 против 1,15 и 1,10 соответственно для рабепразола против омепразола и пантопразола, p<0,01). Рабепразол также продемонстрировал более длительное время НЩА (4,65 ч), чем омепразол (3,22 ч) и пантопразол (3,15 ч) (p<0,05) [31].

Помимо своего антисекреторного действия рабепразол в дозе 20 мг значительно повышает содержание муцина и слизи в желудке как в исходном состоянии, так и при стимуляции пентагастрином: содержание муцина составило 0,82 мг/мл и 0,96 мг/мл соответственно для рабепразола против 0,58 мг/мл и 0,36 мг/мл соответственно для плацебо, p<0,05) (содержание слизи 3,31 мг/мл и 3,36 мг/мл с рабепразолом против 2,28 мг/мл и 1,5 мг/мл с плацебо, p<0,05), а также вязкость желудочного сока (24,4 мг/мл и 28,47 мг/мл с рабепразолом против 19,37 мг/мл и 19,20 мг/мл с плацебо, р<0,05). Аналогичные данные были получены при одновременном применении рабепразола и напроксена в результате прямого стимулирующего действия рабепразола на клетки слизистой оболочки желудка. У Hp-отрицательных добровольцев в условиях базальной стимуляции и стимуляции пентагастрином рабепразол увеличивал продукцию слизи на 47% (p=0,003) и 22%, а продукцию муцина — на 40% (p=0,05) и 67% (p=0,003) соответственно. Это уникальное фармакологическое свойство может иметь клиническое значение для защиты слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта [32, 33].

Применение ИПП при различных КЗБ

ГЭРБ

На сегодняшний день ИПП представляют собой основу медикаментозного лечения пищеводных проявлений ГЭРБ. Однако их польза (если таковая имеется) при внепищеводных проявлениях ГЭРБ все еще остается неопределенной. Восьминедельная терапия стандартными (1 р/сут) дозами ИПП позволяет добиться излечения рефлюкс-эзофагита и облегчения симптомов более чем у 80% пациентов с типичными симптомами. Когда при постановке диагноза к отрицательному результату эндоскопии добавляется функциональное исследование, эффективность ИПП при ГЭРБ и неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) оказывается сопоставимой. Будучи хроническим рецидивирующим заболеванием, ГЭРБ (как и НЭРБ) требует длительного лечения ИПП, которое может быть непрерывным, прерывистым или по требованию [14]. Большое исследование, проведенное с участием 75 452 пациентов с впервые диагностированной ГЭРБ, выявило, что 67,9% пациентов получали лансопразол, 30,3% — омепразол и только 1,8% — рабепразол. При этом пациенты, принимавшие рабепразол, имели более низкие затраты на лечение, связанные с ГЭРБ, меньше переходов на более высокие дозы препарата и меньшее количество таблеток, потребляемых в день, по сравнению с субъектами, получавшими лансопразол и омепразол [34]. В доступной литературе приведено большое количество данных о большей эффективности рабепразола по сравнению с другими ИПП в лечении ГЭРБ [35–49], в поддерживающей терапии по требованию и в профилактике рецидивов [50–55]. В некоторых исследованиях рассматривался вопрос о влиянии терапии ИПП на кислотность пищевода и экспозицию желчи в попытке оценить эффекты рабепразола при пищеводе Барретта [56–58]. В педиатрической практике рабепразол продемонстрировал высокую эффективность при ГЭРБ у детей от 1 года [59].

Терапия атипичных или внепищеводных проявлений ГЭРБ, хотя и считается актуальной проблемой гастроэнтерологии, изучена значительно меньше, чем лечение типичных проявлений. В частности, обычно отсутствуют прямые сравнения ИПП; например, в Кокрановском обзоре по терапии астмы, вызванной ГЭРБ, антисекреторными препаратами, все исследования ИПП были плацебо-контролируемыми [60]. Исследования рабепразола, проведенные при атипичных проявлениях ГЭРБ, включают лечение дисфагии, болей в груди, ларингита и вызванных ГЭРБ нарушений дыхания и сна; большинство из них являются открытыми и неконтролируемыми исследованиями. Сравнение эффективности рабепразола при дисфагии показало, что только облегчение симптомов изжоги высоко коррелирует с его назначением [61]. Лечение рабепразолом в дозе 20 мг/сут показало улучшение более чем на 20% пиковой скорости выдоха у 40% пациентов с астмой, также страдающих ГЭРБ [62]. В открытом исследовании М. Klopocka et al. [63] предпринята попытка оценить эффективность 2-месячного приема 20 мг рабепразола пациентами с длительным анамнезом хронического идиопатического ларингита, но без типичных симптомов ГЭРБ. Был отмечен очень хороший терапевтический результат: охриплость и боль в глотке исчезли соответственно у 68,7 и 78,5% пациентов, а ларингеальные симптомы — у 50–80%. Другое исследование было проведено для оценки влияния подавления выброса желудочного сока рабепразолом на течение стенокардии и результаты нагрузочного теста на беговой дорожке у пациентов с ишемической болезнью сердца. В случаях стабильной стенокардии рабепразол в дозе 20 мг 2 р/сут значительно снижал частоту ангиноподобной боли в груди и улучшал результаты нагрузочного теста на беговой дорожке, что предполагает (по крайней мере — некоторую) связь данных симптомов с ГЭРБ [64].

Эозинофильный эзофагит

Ингибиторы протонной помпы считаются терапией первой линии при ЭоЭ. Терапия ИПП вызывает клинико-гистологическую ремиссию у половины пациентов с симптоматической эозинофилией пищевода. Другие эффективные альтернативы, такие как диета или местная терапия кортикостероидами, должны использоваться в качестве стратегий второй линии из-за долгосрочных опасений по поводу безопасности (местная стероидная терапия), ухудшения качества жизни и нарушения питания (диетические вмешательства). Тем не менее существует мало данных для руководства конкретными рекомендациями по дозировке и продолжительности терапии ИПП [65–67]. Необходимость продолжения монотерапии ИПП у пациентов с ЭоЭ остается предметом дискуссий. Решение этого вопроса должно зависеть от динамики симптомов, гистологических данных, а также от необходимости в дилатации пищевода [68].

Эрадикация H. pylori и заживление пептической язвы

Ингибиторы протонной помпы, в том числе и рабепразол (Ульблок®), проявляют несколько фармакологических эффектов, которым отводят место в схемах эрадикации, а именно [14]:

оказывают прямое антибактериальное действие на H. pylori;

повышая внутрижелудочный рН, позволяют микроорганизму достичь фазы роста и стать более чувствительным к антибиотикам, таким как амоксициллин и кларитромицин;

повышают устойчивость к антибиотикам и их эффективность;

уменьшая опорожнение желудка и вязкость слизи, увеличивают время пребывания в желудке и проникновение противомикробных препаратов в слизь.

Учитывая тот факт, что по этому вопросу опубликовано большое количество работ, мы также предоставим основные ссылки на них, без описания каждого исследования. Систематический обзор, проведенный J.P. Gisbert et al. [69], показал, что рабепразол обеспечивает аналогичные показатели эрадикации H. pylori по сравнению с омепразолом и лансопразолом при одновременном применении с низкими или высокими дозами антибиотиков (амоксициллин и кларитромицин). В дополнение к этому, как показано в вышеупомянутом обзоре, низкие дозы рабепразола (10 мг 2 р/сут) были достаточными для эрадикации H. pylori при назначении двух антибиотиков. Эти результаты согласуются с данными F.D. Mario et al. [70]. В этом исследовании 94 Нр-позитивных пациента с диспепсическими симптомами были в равной степени рандомизированы в группы 7-дневного приема рабепразола 10 мг 2 р/сут или 20 мг 2 р/сут плюс кларитромицин 500 мг 2 р/сут и тинидазол 500 мг 2 р/сут. Дыхательный тест с мочевиной С¹³, проведенный через 2 мес. после окончания терапии, показал сопоставимую частоту эрадикации в двух группах: 89,3% для рабепразола 10 мг и 91,4% для рабепразола 20 мг. Аналогичные исследования проводились в разных научных центрах, ряд авторов опубликовали обзоры, подтверждая эффективность и преимущества рабепразола перед другими кислотосупрессивными средствами [71–85].

ИПП при других заболеваниях и состояниях

Синдром Золлингера — Эллисона. Ключом к успешному снижению продукции кислоты у пациентов с синдромом СЗЭ является коррекция режима дозирования ИПП в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Дозировка рабепразола у пациентов с патологическим гиперсекреторным состоянием зависит от индивидуальных особенностей пациента. Рекомендуемая пероральная начальная доза для взрослых составляет 60 мг 1 р/сут [86].

Диспепсия. Терапия ИПП как при необследованной, так и при функциональной диспепсии широко распространена. У пациентов с персистирующими симптомами диспепсии, несмотря на успешную эрадикацию, или у Нр-неинфицированных пациентов с эпигастральным болевым синдромом применяется краткосрочное 4–8-недельное лечение ИПП. Наконец, сопутствующая терапия ИПП показана пациентам с НПВП-ассоциированной диспепсией, также с целью предотвращения осложнений со стороны ЖКТ. R. Iwakiri et al. [87] провели исследование, названное SAMURAI, которое было направлено на оценку эффективности и зависимости «доза — ответ» рабепразола у японских пациентов с диспепсией в рамках многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Частота купирования симптомов при приеме рабепразола в дозе 20 мг была значительно выше, чем в группе плацебо, в соответствии с опросником симптомов диспепсии (45,3% против 28,2%, p=0,027) и оценкой дневника симптомов (48,7% против 30,0%, p=0,016). На эффективность не влияли тип синдрома или статус H. pylori. Похожие результаты были получены еще в одном исследовании японских авторов [88]. В своем недавнем обзоре R. Sud et al. [89] проанализировали ряд исследований с участием более 3700 индийских пациентов с диспепсией. Диспепсия была более распространена у мужчин в возрастной группе 31 год — 50 лет. Пациенты, получавшие рабепразол, имели более высокий уровень приверженности лечению, удовлетворенность облегчением симптомов, отмечали удобство терапии и безопасность по сравнению с пациентами, принимавшими другие ИПП.

Симптомы и поражения, связанные с НПВП. Стандартные дозы ИПП показаны для пациентов, принимающих неселективные НПВП и имеющих риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (кровотечение и перфорация), а также для пациентов, получающих селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2), у которых ранее был эпизод желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК). У пациентов, получающих как неселективные, так и селективные по ЦОГ-2 НПВП, терапия ИПП уменьшает симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, в частности диспепсию. M. Sugimoto et al. [90] изучали, вызывает ли аспирин повреждения слизистой оболочки пищевода, и может ли рабепразол предотвратить такие повреждения в отношении генотипов CYP2C19. При лечении аспирином повреждение слизистой оболочки пищевода наблюдалось у 46,7% пациентов. Рабепразол значительно ингибировал секрецию кислоты независимо от генотипа CYP2C19 и снижал частоту связанных с аспирином повреждений пищевода и симптомов в зависимости от повышения рН. M. Nishino et al. [91] изучали, может ли повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное аспирином, иметь какую-либо связь с внутрижелудочным pH. Рабепразол эффективно предотвращал повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное аспирином (p=0,001 для рабепразола в дозе 10 мг и p=0,005 для рабепразола 40 мг). Y. Mizokami et al. [92] исследовали эффективность и безопасность рабепразола при одновременном применении с непрерывным приемом НПВП при лечении язвы. Частота эндоскопического излечения у 38 пациентов в группе анализа эффективности (эндоскопическая оценка) составила 71,1% (27/38), таким образом, была подтверждена лечебная эффективность рабепразола при НПВП-индуцированной язве на фоне постоянного приема НПВП.

Прием кортикостероидов. Терапия кортикостероидами не вызывает повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, но может увеличить риск поражений ЖКТ, связанный с применением НПВП. Таким образом, если у пациентов, получающих терапию кортикостероидами, нет ЯБ или они не получают сопутствующую терапию НПВП, защита слизистой оболочки с помощью ИПП обычно не показана [93].

Проведение антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии. Терапия ИПП в стандартных дозах рекомендуется для гастропротекции всем пациентам, получающим антитромбоцитарную терапию, с повышенным риском ЖКК (возраст >65 лет или одновременное применение кортикостероидов, или антикоагулянтов, или ЯБ в анамнезе). Мониторинг международного нормализованного отношения необходим при начале или прекращении терапии ИПП у пациентов, принимающих антагонисты витамина К. У пациентов, получающих клопидогрел или антагонисты витамина К, рабепразол может быть предпочтительным выбором как не влияющий на печеночные ферменты CYP. Не доказано наличие взаимодействия между ИПП и новыми пероральными антикоагулянтами [94].

Язвенные кровотечения желудка и двенадцатиперстной кишки. Эндоскопия является основным методом лечения данной патологии. Однако терапия ИПП после эндоскопического гемостаза снижает риск повторного кровотечения, потребность в хирургическом вмешательстве и смертность у пациентов с высоким риском. Цель медикаментозной терапии кровоточащих язв традиционно заключается в поддержании устойчивого внутрижелудочного рН (>6), чтобы способствовать агрегации тромбоцитов, а также образованию и стабильности тромбов [95]. Действительно, функция тромбоцитов нарушается при низком рН [96], а пепсин способствует лизису сгустка при рН<5 [97]. N. Uedo et al. [98] провели проспективное рандомизированное контролируемое исследование в онкологическом центре, изучая, может ли рабепразол более эффективно предотвращать кровотечения, чем циметидин, после разработанной методики эндоскопической подслизистой диссекции при раннем раке желудка. Многофакторный анализ показал, что рабепразол значительно лучше, чем циметидин, снижал риск кровотечения (скорректированное отношение рисков 0,47, 95% доверительный интервал 0,22–0,92, p=0,028).

Онкологические заболевания. Применение рабепразола может быть показано для лечения и/или профилактики возникших на фоне химиотерапии ГЭРБ, гастродуоденальных язв с сопутствующими симптомами, желудочно-кишечных мукозитов или дисфагии. Из-за небольшого количества или плохого качества доступных исследований доказательств, подтверждающих эти показания, мало [99, 100].

За последние годы у рабепразола выявлены противовоспалительные и противораковые эффекты. Рабепразол является мощным индуктором фактора, индуцируемого гипоксией 1α (HIF-1α), который способствует восстановлению сосудов и разрешению вызванного сепсисом воспалительного повреждения легких посредством эндотелиальной передачи сигналов HIF-1α/FoxM1 (кодирующий ген). Таким образом, рабепразол — перспективный кандидат для эффективного лечения тяжелого сепсиса и острого респираторного дистресс-синдрома [101]. Китайские исследователи показали, что рабепразол ингибирует пролиферацию клеток, воздействуя на опосредованный преобразователь сигнала и активатор транскрипции-3 гексокиназы-2 (STAT3/HK2) метаболизма глюкозы в эпителиальных клетках желудка. Следовательно, воздействие на HK2 является альтернативной стратегией улучшения лечения пациентов с инфекцией H. pylori [102]. T. Miyashita et al. [103] показали, что рабепразол защищал от развития рака пищевода в клинически значимой хирургической модели рефлюкса. Рабепразол требует дальнейшего изучения для возможного клинического применения в качестве химиопрофилактического средства. Рабепразол может снижать жизнеспособность клеток рака желудка человека путем инактивации сигнального пути общей внеклеточной регулируемой сигналом протеинкиназы 1/2 (ERK1/2). Результаты настоящего исследования демонстрируют, что рабепразол ингибирует жизнеспособность клеток рака желудка in vitro и может служить новым противоопухолевым средством [104].

Цирроз печени. Использование ИПП у пациентов с циррозом печени должно быть очень осторожным, так как нет никаких доказательств пользы, за исключением уменьшения пищеводных кровотечений после склеротерапии, лигирования или бандажирования варикозно-расширенных вен пищевода. Однако даже в этом случае доказательств защитной роли ИПП мало. Имеются также данные о том, что применение ИПП провоцирует развитие спонтанного бактериального перитонита. При использовании ИПП у пациентов с циррозом печени дозу следует уменьшить с учетом увеличенного периода их полувыведения. Коррекция дозы не требуется при применении именно рабепразола в дозе 20 мг 1 р/сут. Использование этого класса лекарств, похоже, больше связано с привычкой, чем с доказательствами, что в конечном итоге приводит к увеличению затрат на здравоохранение. Тем не менее использование ИПП связано со снижением смертности от всех причин у пациентов с ЖКК в анамнезе, что предполагает пользу при наличии соответствующих показаний [105, 106].

Заболевания поджелудочной железы. ИПП не влияют на клиническое течение острого панкреатита, продолжительность госпитализации и время до начала перорального приема или обезболивания, и, как следствие, они не рекомендуются рутинно в этой клинической ситуации. Однако их применение в качестве дополнения к заместительной ферментной терапии (ФЗТ) показано у больных хроническим панкреатитом (и другими заболеваниями, характеризующимися внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы), у которых имеется рефрактерная стеаторея к ФЗТ [107, 108].

Рабепразол, как правило, хорошо переносился в краткосрочных и долгосрочных исследованиях, и его переносимость в целом одинакова для доз 10 и 20 мг/сут [109].

Заключение

Из вышеприведенного видно, что ИПП остаются ведущей доказательной терапией КЗБ, включая ГЭРБ, ЯБ, диспепсию, НПВП-индуцированную язву, инфекцию H. pylori и гиперсекреторные расстройства, такие как ЭоЭ. Соблюдение рекомендаций, основанных на доказательствах, представляет собой единственный рациональный подход к эффективной и безопасной терапии рабепразолом. На сегодняшний день рабепразол занимает ведущее место среди ИПП, предлагаемых на российском фармацевтическом рынке. Фармакокинетические и фармакодинамические данные показывают, что рабепразол обеспечивает выраженное подавление кислотности с первого введения, которое сохраняется при повторном применении; это может привести к более быстрому началу облегчения симптомов у пациентов, такой вариант приема препарата особенно подходит, когда показаниями является длительное поддерживающее лечение ГЭРБ по требованию. Из-за преимущественно неферментативного метаболизма рабепразол имеет более низкий потенциал взаимодействия между лекарственными средствами. Рабепразол, как правило, хорошо переносится пациентами. Несколько лет назад на отечественном фармацевтическом рынке появился рабепразол с торговым наименованием Ульблок^®, капсулы кишечнорастворимые 10 мг, 20 мг. Все описанные выше эффекты рабепразола при терапии КЗБ присущи и данному препарату. Рабепразол является ведущим препаратом при лечении КЗБ. Следует особо отметить, что наличие на фармацевтическом рынке отечественного воспроизведенного препарата рабепразола (Ульблок®), экономически более доступного по сравнению с препаратами зарубежного производства, повышает доступность медикаментозного лечения для пациентов с КЗБ.

Сведения об авторе:

Цуканов Владислав Владимирович — д.м.н., профессор, заведующий клиническим отделением патологии пищеварительной системы у взрослых и детей НИИ МПС ФИЦ КНЦ СО РАН; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3Г; ORCID iD 0000-0002-9980-2294.

Контактная информация: Цуканов Владислав Владимирович, e-mail: gastro@impn.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 07.04.2023.

Поступила после рецензирования 28.04.2023.

Принята в печать 24.05.2023.

About the author:

Vladislav V. Tsukanov — Dr. Sc. (Med), Professor, Head of the Clinical Department of Digestive System Pathology in Adults and Children, Research Institute of Medical Problems in the North, Federal Research Center «Krasnoyarsk Science Center» of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; 3G, Partizan Zheleznyak Str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9980-2294.

Contact information: Vladislav V. Tsukanov, e-mail: gastro@impn.ru.

Financial Disclosure: the author has no financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 07.04.2023.

Revised 28.04.2023.

Accepted 24.05.2023.