Применение препарата интерферона альфа-2b в комплексном лечении кандидозной инфекции кожи и слизистых оболочек у пациентов дерматологического профиля, длительно получающих антибиотикотерапию

Введение

В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости кандидозной инфекцией, в том числе ее системными формами. В связи с тем, что Candida spp. являются оппортунистическими возбудителями, инфекция обычно характеризуется рецидивирующим, затяжным течением [1]. Наиболее частым возбудителем клинических форм кандидоза кожи и слизистых оболочек является C. albicans. Как правило, C. albicans существуют как непатогенные симбиотические грибы у здоровых людей, преимущественно колонизируя поверхность слизистых оболочек человека, включая кожу и ногти, ротовую полость и глотку, желудочно-кишечный и урогенитальный тракты [2]. У иммунокомпрометированных лиц Candida spp. часто переходят из непатогенной формы в патогенную с развитием клинически выраженных форм кандидозной инфекции.

При терапии хронических системных заболеваний, в том числе и дерматозов на фоне воспалительных изменений кожи, обусловливающих нарушение кожного барьера, нередко применяются длительные курсы глюкокортикостероидов, а также антибактериальных препаратов [3–7], что в значительной степени меняет состав микробиома кожи и повышает риск развития кандидозной инфекции у таких пациентов. Кроме нарушений естественной микрофлоры в связи с бактерицидным действием, антибиотики широкого спектра действия вызывают снижение выработки лимфоцитов, интерлейкина (ИЛ) 17A и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, что повышает восприимчивость к последующим инвазивным грибковым заболеваниям [8, 9].

Длительное применение системных антимикотических препаратов имеет определенные ограничения и противопоказания, в связи с чем возникает необходимость поиска новых безопасных методов повышения эффективности терапии кандидозных инфекций. В последнее время все больше внимания уделяется роли интерферонов (ИФН) I типа в лечении невирусных инфекций, а также в защите организма от грибковых патогенов [10].

Таким образом, растущая распространенность кандидозных инфекций, особенно у иммунокомпрометированных лиц, а также необходимость совершенствования методов терапии клинических проявлений кандидоза обусловливают актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: изучить клиническую и микробиологическую эффективность применения препарата рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантами в форме ректальных суппозиториев в комплексной терапии кандидозной инфекции.

Материал и методы

Проспективное исследование проведено в период с июля 2024 г. по июнь 2025 г. Для участия в исследовании были набраны пациенты, проходившие лечение хронических системных дерматозов в отделении дерматовенерологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Критерии включения: мужчины и женщины старше 18 лет и моложе 60 лет; наличие хронического дерматоза вне обострения; проведенный непосредственно перед исследованием длительный курс антибиотикотерапии (не менее 21 дня); подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: сопутствующие тяжелые соматические заболевания в стадии обострения и декомпенсации; отсутствие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании; несоблюдение требований исследования.

Для участия в исследовании было отобрано 59 больных с различными проявлениями кандидозной инфекции, развившейся на фоне длительной предшествующей антибиотикотерапии (не менее 21 дня системной антибиотикотерапии в терапевтических дозах) по поводу хронических дерматозов. Ни один из пациентов до включения в исследование не получал профилактическое лечение по поводу риска развития кандидозной инфекции или терапию клинических форм кандидоза.

В исследование были включены пациенты со следующими хроническими дерматозами: акне — 24 пациента, микробная экзема — 22, фурункулез — 8, рожистое воспаление — 3, фолликулит Гофмана — 1, гидраденит — 1 пациент.

Участники исследования были рандомизированы на 3 группы в зависимости от проводимого лечения: 1-я группа (n=18) получала только стандартную противогрибковую терапию флуконазолом по схеме 150 мг в первые сутки и далее по 50 мг/сут в течение 9 дней; 2-я группа (n=22) получала флуконазол по схеме 150 мг в первые сутки и далее по 50 мг/сут в течение 9 дней, а также препарат рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантами Виферон^® по 1 000 000 МЕ/сут ректально в течение 10 дней; 3-я группа (n=19) получала флуконазол по схеме 150 мг в первые сутки и далее по 50 мг/сут в течение 9 дней, а также препарат рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантами Виферон^® по 3 000 000 МЕ/сут ректально в течение 10 дней.

Все участники исследования прошли полное клиническое обследование. Диагностика кандидозной инфекции проводилась при культуральном исследовании материала, полученного со слизистых оболочек и кожных покровов участников исследования, с определением видовой принадлежности возбудителя и титров Candida spp. Микробиологическое исследование выполняли до лечения и через 2 дня после окончания 10-дневного курса антимикотической или комбинированной терапии.

Был проведен количественный анализ колоний Candida spp. в мазках, полученных с кожи и слизистых оболочек полости рта и половых органов. Процедура сбора образцов предусматривала использование стерильных ватных тампонов и угольной транспортной среды Amies. Полученные материалы помещали в универсальные транспортные среды Amies и доставляли в лабораторию в течение 2 ч после сбора. Оценку роста проводили через 24 ч, а наблюдение за культурами продолжалось в течение 7 дней. Исследования проводили с использованием классических бактериологических методов и с помощью микробиологического анализатора BacTec (Becton Dickinson, США).

Сбор и систематизацию данных проводили в пакете Microsoft Excel. Обработку результатов исследования выполняли в программе IBM SPSS Statistics 27.0. Для анализа использованы параметрические и непараметрические методы исследования. Категориальные данные представлены в абсолютных и процентных значениях. Критерии Колмогорова — Смирнова применяли для определения нормальности распределения. Для показателей с нормальным распределением определяли среднее арифметическое значение и стандартное отклонение. Для межгруппового сравнения проводили дисперсионный анализ с определением меж­групповой и внутригрупповой изменчивости. Соотношение межгрупповой и внутригрупповой изменчивости оценивали с помощью F-критерия Фишера. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

Среди обследованных больных с хроническими дерматозами, у которых была диа­гностирована кандидозная инфекция, было 37 (62,7%) женщин. Половозрастная характеристика участников исследования по группам приведена на рисунке 1.

Средний возраст участников исследования в 1-й группе составил 41,8±8,1 года, во 2-й группе — 48,1±5,6 года, в 3-й группе — 42,5±7,3 года.

Во всех группах большинство составили пациенты с орофарингеальным кандидозом — от 72,2% в 1-й группе до 89,5% — в 3-й. На втором месте по встречаемости был кандидозный вульвовагинит — 50,0, 31,8 и 57,9% случаев в 1, 2 и 3-й группах соответственно (рис. 2). Необходимо отметить, что значимых отличий по частоте клинических форм заболеваний в группах исследования не зарегистрировано.

В результате культурального исследования у каждого из включенных в исследование пациентов была подтверждена кандидозная инфекция. Преобладающим по частоте встречаемости возбудителем оказалась C. albicans, гораздо реже регистрировалась инфекция C. glabrata (рис. 3). В 1-й группе C. albicans выделена у 16 пациентов, C. glabrata — у 2, во 2-й — у 21 и 1 пациента, в 3-й группе — у 18 и 1 пациента соответственно.

Клиническую картину и микробиологические лабораторные показатели материала, полученного от участников исследования, оценивали перед началом терапии и через 2 дня после окончания 10-дневного курса терапии.

Ближайшие клинические результаты, полученные после проведенного курса терапии, можно оценить как хорошие во всех трех группах. Необходимо отметить, что клиническая картина орофарингеального кандидоза во 2-й и 3-й группах в большинстве случаев характеризовалась полным разрешением патологического процесса (рис. 4).

Пациенты 2-й и 3-й групп с кандидозным вульвовагинитом, получавшие комбинированную терапию флуконазолом и препаратом Виферон^® в дозировках 1 000 000 и 3 000 000 МЕ соответственно, к концу терапии предъявляли значительно меньше жалоб, чем пациенты 1-й группы, получавшие только флуконазол (рис. 5).

Во 2-й и 3-й группах полностью была нивелирована клиническая картина кандидозного баланита/баланопостита (рис. 6) и кандидоза кожи, проявлявшегося преимущественно поражением складок с явлениями мацерации. Визуальные изменения слизистых оболочек и кожных покровов у этих участников исследования были без признаков кандидозных поражений, отмечались явления застойной поствоспалительной эритемы. У 1 (5,5%) из 18 пациентов 1-й группы, получавших только флуконазол по схеме, сохранялись признаки кандидозного баланита, у 2 (11,1%) пациентов этой группы сохранялись признаки поражения кожи.

Микробиологические результаты проведенного лечения в группах представлены в таблице.

В 1-й группе через 2 дня после окончания курса терапии статистически значимого снижения титров Candida spp. не наблюдалось (р=0,24). Только у одного пациента удалось достичь снижения титра Candida spp. с 10⁷ КОЕ/мл до 10³ КОЕ/мл. У 16 (72,7%) пациентов титры Candida spp. превышали допустимые референтные значения — не выше 10⁴ КОЕ/мл.

Во 2-й группе констатировали статистически значимое (р=0,0032) снижение титров до 1,5×10⁴ КОЕ/мл. Только в 1 (4,5%) случае наблюдались титры Candida spp., превышающие 10⁴ КОЕ/мл.

В 3-й группе в результате лечения также отмечено статистически значимое (р=0,0014) снижение средних титров Candida spp. до 4,1×10³ КОЕ/мл. Превышение титров Candida spp. более 10⁴ КОЕ/мл наблюдалось только в 1 (5,3%) случае.

Сравнение титров Candida spp. в 1-й и 2-й группах показало, что во 2-й группе средние титры Candida spp. были статистически значимо ниже (р=0,0012). Сравнение титров Candida spp. в 1-й и 3-й группах также показало статистически значимо более низкие значения титров Candida spp. в 3-й группе (р=0,003). Статистически значимых отличий между титрами Candida spp. во 2-й и 3-й группах не выявлено (р=0,347).

На протяжении периода лечения и наблюдения ни у одного из участников исследования не было зафиксировано побочных эффектов и нежелательных реакций, требующих отмены или коррекции терапии. В ходе исследования не было зафиксировано обострений фоновых дерматозов, которые бы потребовали исключения пациентов из исследования.

При анализе субклинических форм кандидозной инфекции среди участников исследования через 2 дня после проведенного курса терапии было установлено, что среди пациентов 1-й группы высокие титры Candida spp. при купировании клинических признаков кандидозной инфекции наблюдались в 4 (22,2%) случаях, среди пациентов 2-й группы — только в 1 (4,5%) случае, среди пациентов 3-й группы — также в 1 (5,3%) случае.

Таким образом, в результате исследования получены данные, свидетельствующие о достоверно большей микробиологической эффективности комплексной терапии с применением препарата рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантами в форме ректальных суппозиториев по сравнению с традиционно применяемым курсом терапии флуконазолом в качестве монотерапии кандидозной инфекции кожи и слизистых оболочек у пациентов дерматологического профиля, длительно получающих антибиотикотерапию.

Обсуждение

Проблема устойчивости кандидозных инфекций к традиционно применяемым классам антимикотических препаратов диктует необходимость поиска новых подходов к комплексному лечению проявлений кандидоза. Одним из таких подходов является применение методов иммунотерапии в качестве адъювантных по отношению к антимикотическим средствам. За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании иммунологических противогрибковых механизмов, описаны ключевые реакции клеточного иммунитета, открывающие в том числе значительный потенциал применения ИФН в качестве такого адъюванта [11, 12]. Семейство ИФН I типа включает ИФН-β и множество подтипов ИФН-α, которые активируют общий рецептор — рецептор ИФН-α/β [13]. При кандидозной инфекции слизистых оболочек ИФН-α/β-зависимый ИЛ-17, вырабатываемый Т17-хелперными клетками адаптивного иммунного ответа, вместе с ИЛ-17, секретируемым врожденными лимфоидными клетками системы врожденного иммунного ответа, способствует скоплению нейтрофилов в слизистой оболочке [14]. Недавнее исследование показало повышенную концентрацию нейтрофилов в ротовой полости пациентов с диагнозом «орофарингеальный кандидоз» по сравнению со здоровыми добровольцами, что подчеркивает роль нейтрофилов в иммунном ответе организма при орофарингеальном кандидозе [15].

Как показали S.G. Tangye et al. [17], реакция Th17-типа играет ключевую роль в защите слизистой оболочки полости рта и урогенитального тракта, регулируя первоначальный рост Candida spp. и подавляя последующую инвазию в ткани [16]. Также продемонстрирована ключевая роль ИФН-α/β-зависимых Th17-лимфоцитов/ИЛ-17 в защите от кандидоза, в первую очередь ассоциированного с С. albicans.

Интерфероногенез у больных с рецидивирующим кандидозом имеет значимые дефекты, обусловливающие полное или частичное «выпадение» различных звеньев системы ИФН (ИФН-α/β или ИФН-γ), что может быть как причиной, так и следствием острых и хронически рецидивирующих грибковых инфекций. Кроме того, установлена четкая взаимосвязь между показателями интерферонового статуса и тяжестью клинических проявлений грибкового заболевания [18]. Также показано, что определенные пробиотические препараты увеличивают местную выработку ИФН-α, изменяя микрофлору кишечника, что подавляет рост Candida spp. [19]. Необходимо отметить, что кишечный эпителий участвует в функциях иммунной системы по распознаванию комменсальной и патогенной микробиоты, причем такое взаимодействие регулируется сигнальным путем ИФН I типа [20]. ИФН-α может способствовать комменсализму как минимум двумя способами: воздействуя непосредственно на клетки хозяина, чтобы держать воспаление под контролем [21], и регулируя состав микробиоты, тем самым косвенно контролируя потенциальную условно-патогенную флору, и в частности Candida spp. [22].

Доказано также и непосредственное антикандидозное действие ИФН-α — при обработке ИФН альфа-2b в течение 24 ч после заражения жизнеспособность грибов значительно снижается, о чем свидетельствует уменьшение адгезии C. albicans, снижение уровней инвазии и повреждения клеток [23].

Все вышеприведенные данные позволяют рассматривать терапию рекомбинантным ИФН альфа-2b с антиоксидантами в форме ректальных суппозиториев в качестве перспективного адъюванта к традиционно используемым курсам терапии антимикотическими препаратами.

В настоящем исследовании с участием 59 пациентов продемонстрирован значительный потенциал применения препарата рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантами в форме ректальных суппозиториев (Виферон^®) в качестве терапевтического агента, дополняющего действие традиционно применяемого антимикотического препарата — флуконазола. Полученные данные позволяют сделать вывод о значительной микробиологической эффективности проведенного комплексного курса терапии как в отношении общего снижения титров возбудителей кандидозной инфекции, так и в отношении достоверного снижения частоты регистрации латентных форм кандидоза после терапии антимикотиками.

Ограничением проведенного нами исследования является отсутствие наблюдения за пациентами в отдаленные сроки после терапии, что не позволило оценить частоту и сроки развития рецидивов кандидоза у пациентов исследуемых групп. Также значительный интерес могут представлять клинические формы и тяжесть последующих рецидивов заболевания и влияние проведенного лечения на дальнейшее течение кандидозного воспалительного процесса в целом.

Заключение

Грибы рода Candida относятся к оппортунистическим возбудителям, обитающим на кожных покровах и слизистых оболочках практически у каждого человека. После разрешения клинических проявлений инфекционного процесса полной элиминации возбудителя, как правило, не происходит, в связи с чем при сохранении благоприятных условий после первого эпизода заболевание протекает с периодами ремиссий и обострений. Больные хроническими дерматозами, которые по показаниям получают длительные курсы антибактериальных препаратов, находятся в группе риска по рецидивирующим кандидозным инфекциям.

Применение препарата рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантами в форме ректальных суппозиториев в комплексной терапии различных клинических вариантов кандидозной инфекции позволило не только достичь хороших клинических результатов, но и статистически значимо снизить уровень колонизации Candida spp. в очагах поражения (р<0,05 по сравнению с колонизацией после курса монотерапии флуконазолом). 

Дальнейшие работы должны быть посвящены определению оптимальных режимов дозирования препаратов ИФН, в том числе продолжительности курса терапии. Целью исследований может стать оценка отдаленных результатов терапии в отношении клинических и микробиологических показателей с учетом воздействия внешних факторов.

Cведения об авторах:

Рудакова Виолетта Юрьевна — ординатор курса дерматовенерологии кафед­ры детских болезней Государственного университета просвещения; 105005, Россия, г. Москва, ул. Радио, д. 10А, стр. 2; ORCID iD 0009-0001-9393-7972

Гуреева Марина Александровна — к.м.н., доцент кафед­ры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; доцент кафед­ры дерматовенерологии и косметологии Государственного университета просвещения; 105005, Россия, г. Москва, ул. Радио, д. 10А, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-8212-6210

Иванюк Марина Александровна — ассистент кафед­ры дерматовенерологии и косметологии Государственного университета просвещения; 105005, Россия, г. Москва, ул. Радио, д. 10А, стр. 2; ORCID iD 0009-0006-6522-092Х

Добровольная Юлия Александровна — врач-дерматовенеролог отделения дерматовенерологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0009-0007-1987-6597

Полеско Ирина Васильевна — д.м.н., профессор, профессор кафедры кожных  болезней и косметологии  Института непрерывного образования и профессионального развития ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова  Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6; ORCID iD 0000-0002-6041-717X 

Молочков Антон Владимирович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии Государственного университета просвещения; 105005, 

Россия, г. Москва, ул. Радио, д. 10А, стр. 2; ORCID iD 0000-0002-6456-998X

Контактная информация: Гуреева Марина Александровна, e-mail: marina.gureeva@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 30.10.2025.

Поступила после рецензирования 26.11.2025.

Принята в печать 19.12.2025.

About the authors:

Violetta Yu. Rudakova — Medical Resident of the Course of Dermatovenerology at the Department of Pediatric Diseases, State University of Education; 10A build. 2, Radio str., Moscow, 105005, Russian Federation; ORCID iD 0009-0001-9393-7972

Marina A. Gureeva — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Dermatovenerology and Dermato-Oncology, Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; Assistant Professor at the Department of Dermatovenerology and Cosmetology, State University of Education; 10A build. 2, Radio str., Moscow, 105005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8212-6210

Marina A. Ivanyuk — Teaching Assistant of the Department of Dermatovenerology and Cosmetology, State University of Education; 10A build. 2, Radio str., Moscow, 105005, Russian Federation; ORCID iD 0009-0006-6522-092X

Yulia A. Dobrovolnaya — Dermatovenerologist at the Department of Dermatovenerology, Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0009-0007-1987-6597

Irina V. Polesko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Professor of the Department of Skin Diseases and Cosmetology of the Institute of Continuing Education and Professional Development, Pirogov Russian National Research Medical University; 1 build. 6, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6041-717X 

Anton V. Molochkov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Dermatovenerology and Dermatooncology of the Faculty of Advanced Medical Training, Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; Head of the Department of Dermatovenerology and Cosmetology, State University of Education; 10A build. 2, Radio str., Moscow, 105005, Russian Federation;ORCID iD 0000-0002-6456-998X

Contact information: Marina A. Gureeva, e-mail: marina.gureeva@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 30.10.2025.

Revised 26.11.2025.

Accepted 19.12.2025.