Применение альфакальцидола в лечении остеопороза

М. И. Шупина, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

Остеопороз (ОП) — системное заболевание скелета из группы метаболических
остеопатий — характеризуется уменьшением костной массы и нарушением
микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности кости и, как
следствие, к повышению риска возникновения переломов [1]. Целью лекарственной
терапии ОП является снижение частоты и риска переломов, увеличение минеральной
плотности кости (МПК) и улучшение качества жизни пациентов [1].

Среди лекарственных средств, применяемых для лечения и профилактики
системного ОП, важное место занимают антирезорбтивные средства, к которым
относятся витамин D и его активные метаболиты — альфакальцидол и кальцитриол [2,
3]. Постменопаузальный ОП характеризуется усилением пери- и постменопаузальных
костных потерь, которые могут происходить при нормальной или исходно низкой
пиковой массе костной ткани. Ведущим патогенетическим механизмом ОП является
дефицит эстрогенов и связанное с этим снижение активности почечного фермента 1α-гидроксилазы,
сопровождающееся уменьшением синтеза кальцитриола в почках [4]. Это приводит к
вымыванию кальция (Ca) из костной ткани, сопутствующей супрессии паратиреоидного
гормона (ПТГ), мальабсорбции Са, дефициту рецепторов витамина D (VDR), прежде
всего в классических тканях-мишенях (кишечнике, костях, почках и паращитовидных
железах). Принципиально, что при постменопаузальном ОП снижение активности
кальцитриола всегда вторично по отношению к эстрогенной недостаточности [5, 6].
Скорость костеобразования при этом типе ОП, как правило, остается в пределах
нормы либо незначительно снижена [7–11].

Основным механизмом развития сенильного (инволютивного) ОП является снижение
синтеза кальцитриола в результате дефицита почечной 1α-гидроксилазы, а также
дефицит и снижение аффинности рецепторов к кальцитриолу в органах-мишенях:
желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), костях и паращитовидных железах. Усиление
мальабсорбции Са и, соответственно, вымывание его из кости, а также снижение
экспрессии генов, ответственных за синтез матриксных белков, продуцируемых
остеобластами, в конечном итоге оказывает отрицательное влияние на массу и
качество костной ткани [6, 7, 12, 13].

Дефицит половых гормонов (эстрогенов/тестостерона), а также соматопауза,
сопровождающаяся снижением инсулиноподобных факторов роста (ИПФР, IGF) и их
связывающих белков (IGFBP-4↑, IGFBP-3/5↓), при сенильном ОП оказывают
дополнительное влияние на уменьшение кофакторов 1α-гидроксилазы [14–16].

В итоге снижение синтеза, рецепции и активности D-гормона стимулирует синтез
ПТГ с развитием гиперплазии паращитовидных желез и третичного гиперпаратиреоза
[15, 17]. При этом повышение уровня ПТГ у пациентов старше 70 лет с остеопорозом
сопровождается увеличением эндокортикальной резорбции, особенно в области
проксимального отдела бедренной кости, внутрикортикальной пористости, и лежит в
основе склонности пациентов к переломам. Причем индуцируемая посредством ПТГ
костная резорбция не сопровождается адекватным повышением костеобразования [9,
18–20].

Таким образом, восстановление уровня кальцитриола — ключевое направление
профилактики и лечения при ОП, обусловливает обязательное применение витамина D
или его активных форм (кальцитриола и альфакальцидола).

И обычный витамин D₃, и пролекарство D-гормона — альфакальцидол (1α,25(ОН)D₃)
действуют через общий биологически активный метаболит — кальцитриол (1α,25(ОН)₂D₃;
D-гормон). Причем в организме альфакальцидол (Альфа Д₃-Тева®)
превращается в кальцитриол в обход эндогенной регуляции и без участия почечного
фермента 1α-гидроксилазы [21].

Как уже отмечалось, действие альфакальцидола (через активный метаболит
кальцитриол) в поддержании кальциевого и костного гомеостаза осуществляется
через взаимодействие с ядерным VDR в органах-мишенях, прежде всего кишечнике,
костях, почках и паращитовидных железах [14, 22, 23]. Считается, что в условиях
дефицита витамина D₃ основными эффектами физиологических и
фармакологических концентраций кальцитриола (1α,25(OH)₂D₃)
являются:

• повышение уровня Са в плазме крови за счет стимуляции его абсорбции в
  кишечнике и реабсорбции в дистальных почечных канальцах;
• снижение содержания ПТГ в плазме крови, которое осуществляется двумя
  путями: во-первых, вследствие прямого ингибирования генной транскрипции ПТГ за
  счет связывания с VDR паращитовидных желез, во-вторых, в результате непрямого
  ингибирования секреции ПТГ за счет повышения концентрации Са в плазме крови
  [14–23];
• уменьшение резорбции и увеличение образования костной ткани за счет
  снижения содержания ПТГ и влияния на Са и фосфатный гомеостаз [24–26].

Данные об эффектах кальцитриола, полученные в ходе рандомизированных
проспективных клинических исследований, существенно разнятся. В одних
исследованиях показано существенное влияние кальцитриола (1α,25(ОН)₂D₃)
на прирост МПК при постменопаузальном остеопорозе [21, 23, 26], в других —
подобные эффекты не получены [27], что, возможно, связано с использованием более
низких доз препарата. Наряду с этим 3-летнее проспективное многоцентровое
исследование с участием 622 женщин с компрессионными переломами позвонков
обнаружило, что лечение кальцитриолом (1α,25(ОН)₂D₃)
приводит к снижению частоты новых вертебральных переломов [28].

Особенностью препаратов витамина D является их хорошая переносимость. Прием
добавок обычного витамина D и Са пожилыми пациентами, с недостаточностью
природного витамина D и сопутствующими низкими уровнями субстрата 25OHD₃,
в большинстве случаев достаточен, чтобы преодолеть клиническую или даже
субклиническую остеомаляцию. По данным некоторых исследований, у пациентов с
дефицитом природного витамина D и низким потреблением Са добавки витамина
уменьшают выраженность остеопороза и частоту невертебральных переломов [17, 29].
Между тем применение обычного витамина D в физиологических суточных дозах
400–3000 МЕ (или 15 мкг 25OHD₃) не всегда эффективно при терапии
остеопороза [21, 30]. Более того, у лиц пожилого возраста коррекция нарушений
синтеза, рецепции и активности кальцитриола требует назначения витамина D в
дозах, существенно превышающих не только физиологические, но и
фармакологические, что может привести к интоксикации витамином D вследствие его
длительной задержки в мягких тканях.

В исследовании с применением предшественника D-гормона — альфакальцидола, по
сравнению с нативным витамином D₃ в сочетании с препаратами Са,
выявлено увеличение МПК и уменьшение частоты переломов позвонков [21, 24, 31].

Костные эффекты и безопасность применения 1 мкг/сут альфакальцидола (Альфа Д₃-Тева®)
и комбинации витамина D 880 МЕ/сут и Са карбоната 1000 мг/сут, в терапии
пациенток белой расы с постменопаузальным ОП и отсутствием дефицита витамина D в
плазме крови, оценены в многоцентровом рандомизированном сравнительном
исследовании. Через 12 месяцев от начала лечения в группе пациенток, принимавших
альфакальцидол, произошло увеличение МПК поясничного отдела позвоночника (от
исходного уровня) на 2,33%, а через 18 месяцев — на 2,87% (р < 0,001); в группе, принимавшей витамин D и кальций, — только на 0,7%. Причем статистические различия между группами были значимы (р = 0,018; 0,005).

Основными механизмами действия альфакальцидола при ОП являются нормализация
сниженного синтеза кальцитриола и, соответственно, коррекция мальабсорбции Са
путем стимуляции экспрессии рецепторов эстрогенов в костных клетках,
опосредованной кальцитриолом [14–26]. Хотя синтезируемый из альфакальцидола
кальцитриол не участвует в регуляции минерализации непосредственно, а скорее
увеличивает уровни Са, это не исключает воздействия его на органический матрикс
кости или на факторы роста кости. Напротив, к эффектам альфакальцидола можно
отнести также повышение секреции кальцитонина и нормализацию разобщенных
процессов ремоделирования костной ткани посредством увеличения уровня
трансформирующего ростового фактора бета (ТРФ-β) и остеопротегерина (ОПГ), что,
в свою очередь, определяет ингибирование постменопаузальной продукции цитокинов,
резорбирующих костную ткань, особенно фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), и
увеличение выделения ТРФ-β, что обеспечивает восстановление ослабленного
апоптоза остеокластов и замедление процессов резорбции [9, 32–34].

Наряду с этим к настоящему времени накоплены данные, которые могут быть
использованы в качестве обоснования преимуществ применения при остеопорозе
альфакальцидола перед витамином D, также в контексте костных эффектов, но при
этом не связанных только лишь со стимулированной абсорбцией Са и сниженным
содержанием эндогенного ПТГ как единственно необходимого условия анаболического
действия этих препаратов.

Исследования, касающиеся оценки взаимосвязи между способностью
альфакальцидола и витамина D₃ повышать содержание Са и оказывать
протективное влияние на кости при остеопорозе, вызванным дефицитом эстрогенов,
показали, что оба препарата увеличивают минеральную плотность костной ткани.
Причем прирост МПК сопровождается небольшим (в пределах нормального диапазона)
увеличением содержания Са в плазме крови и напрямую зависит от дозы препаратов.
Однако при фиксированной концентрации Са в плазме крови альфакальцидол более
эффективно увеличивает МПК по сравнению с витамином D₃, а для того,
чтобы достичь сопоставимого уровня МПК, требуются более высокие дозы витамина D₃.

Подобные закономерности прослеживаются в части увеличения прочности костей на
фоне приема обоих препаратов. Разумеется, эффект зависит от темпов роста
концентрации Са в крови. Однако при одном и том же уровне Са в плазме
альфакальцидол более эффективен, чем витамин D₃, в отношении
увеличения прочности костей, сниженной при дефиците эстрогенов. Причем в
исследовании показано, что влияние витамина D3 на прочность кости достигало
плато при дозе 200 мкг/кг, а доза 400 мкг/кг вообще не приводила к
соответствующему увеличению МПК [35].

При сопоставлении эффекта препаратов в зависимости от экскреции Са с мочой
также наблюдаются однонаправленные тенденции: при одном и том же уровне Са в
моче альфакальцидол более эффективен, чем витамин D₃, в отношении
увеличения массы и прочности костей, сниженных при дефиците эстрогенов.

Сравнение костных эффектов альфакальцидола и витамина D₃ при четко
заданной концентрации Са в плазме крови — менее 10 мг/дл (то есть при таких
дозировках, которые не вызывают гиперкальциемии) показывает, что прочность
костной ткани увеличивается на альфакальцидоле, но не меняется на витамине D₃.
Очевидно, чтобы вызвать сопоставимый с альфакальцидолом прирост МПК, могут
потребоваться большие дозы витамина D₃, а это чревато развитием
гиперкальциемии.

Оценка влияния препаратов на экскрецию дезоксипиридинолина с мочой (маркер
костной резорбции) на фоне снижения концентрации эстрогенов показывает, что и
альфакальцидол, и витамин D₃ дозозависимо снижают содержание
дезоксипиридинолина в моче, однако альфакальцидол ингибирует резорбцию костей
более эффективно, чем витамин D [21, 35]. Сопоставление этих же эффектов
препаратов, но при заданном низком содержании Са в плазме, показывает, что
назначение альфакальцидола приводит к снижению экскреции дезоксипиридинолина с
мочой, в то время как назначение витамина D₃ в дозах, поддерживающих
концентрацию Са в плазме крови ниже 10 мг/дл, не сопровождается достоверным
подавлением экскреции дезоксипиридинолина.

Таким образом, и альфакальцидол, и витамин D₃ увеличивают МПК и
прочность кости, одновременно увеличивая содержание Са в плазме крови и моче.
Резонно напрашивается вывод, что костные эффекты этих препаратов напрямую
зависят от их кальциевых эффектов. Между тем соотнесение костных и кальциевых
эффектов обоих препаратов, полученных при заданном уровне Са, свидетельствует о
том, что альфакальцидол увеличивает костную массу и улучшает качество костей
более эффективно, чем витамин D₃. Очевидно, что реализация
протективного действия альфакальцидола на кости отчасти происходит независимо от
его нормализующего влияния на кальциевый баланс. Безусловно, механизмы
протективного эффекта альфакальцидола на кости остаются не до конца изученными,
тем не менее, имеются убедительные доказательства подавления им костной
резорбции, обусловленной дефицитом эстрогенов.

Поскольку, как показывают исследования, протективное действие альфакальцидола
на кости не обусловлено только лишь нормализацией кальциевого баланса, не
исключено, что супрессия эндогенного ПТГ также не является единственно
необходимым условием развития костных эффектов препарата.

Подтверждением этому служат результаты исследования, в котором оценка влияния
альфакальцидола на кости и кальциевый обмен проводилась в эксперименте на
животных, перенесших паратиреоидэктомию [35]. Послеоперационная гипокальциемия и
гиперфосфатемия нивелировались непрерывной инфузией человеческого
паратиреоидного гормона (чПТГ) (1–34 — аминокислотные последовательности,
ответственные за кальциемические эффекты ПТГ). Таким образом, на фоне
фиксированного уровня ПТГ и относительной нормокальциемии, доза альфакальцидола
титровалась в сторону увеличения, но, и это было главным условием, не
сопровождалась развитием гиперкальциемии. Далее, по окончании исследования,
животных умерщвляли, а кости подвергали изучению. Исследование показало, что в
течение 2-недельного периода альфакальцидол дозозависимо увеличивал МПК
проксимальных отделов большеберцовой кости, объем трабекулярной кости.
Поверхность кости у животных, получавших альфакальцидол, была выстлана большими
кубовидными клетками, напоминающими активные остеобласты [29, 35].

Главный вывод, который позволило сделать исследование, что протективное
влияние альфакальцидола на кости не зависит от уровня ПТГ и отчасти
осуществляется независимо от его влияния на абсорбцию Са и результирующей
супрессии секреции ПТГ.

Таким образом, наблюдаемый in vitro феномен стимуляции остеокластной
резорбции костей (в результате индукции образования
остеокластогенез-поддерживающих молекул (RANKL/TRANCE)
в стромальных клетках костного мозга), на фоне приема больших доз 1α,25(ОН)₂D₃
противоречит данным, полученным in vivo, свидетельствующим, что в дозах, не
приводящих к развитию гиперкальциемии, активный метаболит витамина D₃
повышает костную массу, как минимум, за счет подавления костной резорбции [14.
15, 36–38]. Принимая во внимание, что протективные эффекты альфакальцидола на
кость наблюдаются при постоянных уровнях ПТГ, разумно допустить, что активный
метаболит витамина D₃ ингибирует костную резорбцию независимо от
супрессии ПТГ. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, которые прольют
свет на механизмы, с помощью которых активный метаболит витамина D₃
тормозит резорбцию костей [34, 35].

Еще одним органом-мишенью для эффектов кальцитриола [14–17] является мышечная
система. Активация альфакальцидолом VDR на мембране мышечных клеток, где они
регулируют транспорт кальция и фосфата, а также в ядре клеток, где они участвуют
в производстве энергии для сокращения мышцы, вносит свой «вклад» в улучшение
двигательной активности, оптимизацию координации движений и, как следствие,
предупреждение риска падений у пожилых пациентов. Кроме того, альфакальцидол
регулирует экспрессию фактора роста нервов (ФРН), а также способствует
дозозависимому увеличению эффекта ИПФР-1, одного из наиболее значимых факторов
активации мышц [15, 27]. Очевидно, что некоторые патогенетические факторы
возрастной саркопении могут быть уравновешены терапией альфакальцидолом.

Получены клинические данные об эффективности альфакальцидола в аспекте
увеличения мышечной силы [24] и снижения частоты переломов позвонков и шейки
бедра на 50–70%, уменьшения интенсивности боли в спине по сравнению с нативным
витамином D [33].

Оценка относительного риска падений у женщин в постменопаузе, получавших
витамин D, показала незначительный положительный эффект холекальциферола на
снижение риска падений 0,92 (95% ДИ 0,75–1,12). Между тем различий с теми
пациентами, которые не получали добавку витамина D, получено не было.
Рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование, включившее
9440 проживающих дома пожилых женщин и мужчин в возрасте старше 75 лет,
показало, что ежегодное внутримышечное введение 300 000 МЕ витамина D в течение
3 лет не в состоянии уменьшить падения и, соответственно, риск переломов бедра и
непозвоночных переломов. Ежедневный пероральный прием нативного витамина D (800
МЕ) и/или кальция (1 г) в группе из 5292 женщин (85%) и мужчин в возрасте 70 лет
и старше с установленным ОП и последующим наблюдением в течение 24 и 62 месяцев
также не подтвердил снижения риска падений и переломов позвонков и шейки бедра
[9, 22, 29, 39, 40, 41].

Наряду с этим, сравнительный мета­анализ эффективности двух режимов терапии —
альфакальцидолом и нативным витамином D (14 исследований с общим количеством
пациентов 21 268) показал статистически значимое снижение абсолютного риска
падений в 3,5 раза на терапии активными метаболитами по сравнению с препаратами
витамина D 0,79 (95% ДИ 0,64–0,96) против 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01) (р = 0,049).
Причем число больных, которых необходимо было пролечить, чтобы предупредить 1
падение, для альфакальцидола составило 12, а для витамина D — 52 [41].

Таким образом, альфакальцидол (Альфа Д₃-Тева®) не только
эффективно повышает МПК, улучшает качество костной ткани, но и улучшает
нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, а также
координацию движений, что в итоге снижает тенденцию к падениям, а значит, и риск
переломов.

Литература

1. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline:
   Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. 3 rd edition, July 2004. www.icsi.org
2. Bouillon R., Okamura W. H., Norman A. W. Structure-function
   relationships in the vitamin D endocrine system // Endocr. Rev. 1995; 16:
   200–257.
3. Ph., Cooper C. Osteoporosis // Lancet. 2006. Vol. 367. P.
   2010–2018.
4. Kuchuk N. O., van Schoor N. M., Pluijm S. M., Chines A., Lips P.
   Vitamin D status, parathyroid function, bone turnover, and BMD in
   postmenopausal women with osteoporosis: global perspective // J. Bone Miner.
   Res. 2009; 24: 693–701.
5. Lips P. Epidemiology and predictors of fractures associated with
   osteoporosis // Am. J. Med. 1997; 103: 3–11.
6. Lips P. Vitamin D deficiency and osteoporosis: the role of
   vitamin D deficiency and treatment with vitamin D and analogues in the
   prevention of osteoporosis — related fractures // Eur. J. Clin. Ivest. 1996;
   26: 436–442.
7. Massart F., Reginster J. Y., Brandi M. L. Genetics of
   menopause-associated diseases // Maturitas. 2001; 40 (2): 103–116.
8. Runge M., Schacht E. Multifactorial pathogenesis of falls as a
   basis for multifactorial interventions // J. Musculoskel Neuronal Interact.
   2005.
9. Dukas L., Shacht E., Bischoff H. A. Better functional mobility in
   community dwelling elderly is related to D–hormone serum levels and to a daily
   calcium intake // J. Nutrition Health and Aging. 2005; 9: 347–351.
10. Rodan G. A., Martin T. J. Role of osteoblasts in hormonal control
    of bone resorption — a hypothesis // Calcif. Tissue Int. 1981; 33:349–351.
11. Papadimitropoulos E., Wells G., Shea B. et al. Osteoporosis
    Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group Meta-analyses
    of therapies for postmenopausal osteoporosis VIII: Meta-analysis of the
    efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal
    women // Endocr. Rev. 2002; 23 (4): 560–569.
12. McDonnell D. P., Mangelsdorf D. J., Pike J. W., Haussler M. R.,
    O’Malley B. W. Molecular cloning of complementary DNA encoding the avian
    receptor for vitamin D // Science. 1987; 235: 1214–1217.
13. Miyamoto H., Suzuki T., Miyauchi Y., Iwasaki R., Kobayashi T., Sato Y.
    et al. Osteoclast stimulatory transmembrane protein and dendritic
    cell-specific transmembrane protein cooperatively modulate cell-cell fusion to
    form osteoclasts and foreign body giant cells // J. Bone Miner. Res. 2012; 27:
    1289–1297.
14. Holick M. F. Vitamin D. Deficiency // N. Engl. J. Med. 2007; 357
    (3): 266–281.
15. Haussler M. R., Whitfield G. K., Kaneko I. et al. Molecular
    mechanisms of vitamin D action // Calcif. Tissue Int. // 2013; 92 (2): 77–98.
16. Adams J. S., Hewison M. Update in vitamin D // J. Clin.
    Endocrinol. Metab. 2010; 95 (2): 471–478.
17. Larsen E. R., Mosekilde L., Foldspang A. Vitamin D and calcium
    supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling
    residents: A pragmatic population–based 3–year intervention study // J. Bone
    Miner. Res. 2004; 19: 270–278.
18. Pfeifer M., Begerow B., Minne H. W. et al. Effects of a short–term
    vitamin D and calcium supplementation on body sway and secondary
    hyperparathyroidism in elderly women // J. Bone Miner. Res. 2000; 15:
    1113–1118.
19. Pike J. W., Lee S. M., Meyer M. B. Regulation of gene expression
    by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in bone cells: exploiting new approaches and
    defining new mechanisms // 2014; 3: 482.
20. Calvo M. S., Whiting S. J., Barton C. N. Vitamin D intake: A
    global perspective of current status // J. Nutr. 2005; 135: 310–316.
21. Shiraishi A., Higashi S., Ohkawa H., Kubodera N., Hirasawa T., Ezawa
    I., Ikeda K., Ogata E. The advantage of alfacalcidol over vitamin D in
    the treatment of osteoporosis // Calcif. Tissue Int. 1999; 65 (4): 311–316.
22. Richy F., Dukas L., Schacht E Differential effects of D-Hormone
    analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis
    // Calcific. Tissue International. 2008; epub ahead of print.
23. Takeda S., Yoshizawa T., Nagai Y., Yamato H., Fukumoto S., Sekine K.
    et al..Stimulation of osteoclast formation by 1,25-dihydroxyvitamin D
    requires its binding to vitamin D receptor (VDR) in osteoblastic cells:
    studies using VDR knockout mice. Endocrinology 1999; 140: 1005–1008.
24. Richy F., Ethgen O., Bruyere O. et al. Efficacy of alphacalcidol
    and calcitrilol in primary and corticosteroid–induced osteoporosis: a meta–analisis
    of their effects on bone mineral density and fracture rate // Osteoporos. Int.
    2004; 15 (4): 301–310.
25. Chambers T. J., Owens J. M., Hattersley G., Jat P. S., Noble M. D.
    Generation of osteoclast-inductive and osteoclastogenic cell lines from
    the H-2 KbtsA58 transgenic mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993; 90:
    5578–5582.
26. O’Donnell S., Moher D., Thomas K., Hanley D. A., Cranney A.
    Systematic review of the benefits and harms of calcitriol and alfacalcidol for
    fractures and falls // J. Bone Miner. Metab. 2008; 26 (6): 531–542.
27. Shikari M., Kushida K., Yamazaki K., Nagai T., Inoue T., Orimo H.
    Effects of 2 years’ treatment of osteoporosis with 1 alpha-hydroxy vitamin D3
    on bone mineral density and incidence of fracture: a placebo-controlled,
    double-blind prospective study//Endocr. J. 1996; 43 (2): 211–220.
28. Nuti R., Bianchi G., Brandi M. L. et al. Superiority of
    alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density
    in postmenopausal osteoporosis // Rheumatol Int. 2006; 26 (5): 445–453.
29. Ringe J. D., Schacht E. Potential of alfacalcidol for reducing
    increased risk of falls and fractures // Rheumatol. Int. 2009; 29 (10):
    1177–1185.
30. Bischoff-Ferrari H. A., Dawson-Hughes B., Willett W. C. et al.
    Effect of vitamin D on falls: A meta–analysis // JAMA. 2004; 291: 1999–2006.
31. Jackson C., Gaugris S., Sen S. S., Hosking D. The effect of
    cholecalciferol (vitamin D3) on the risk of fall and fracture: a meta-analysis
    // Q. J. Med. 2007; 100: 185–192.
32. Suda T., Takahashi N., Martin T. J. Modulation of osteoclast
    differentiation // Endocr. Rev. 1992; 13: 66–80.
33. Yasuda H., Shima N., Nakagawa N., Mochizuki S. I., Yano K., Fujise N.
    et al. Identity of osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) and
    osteoprotegerin (OPG): a mechanism by which OPG/OCIF inhibits
    osteoclastogenesis in vitro//Endocrinology 1998; 139: 1329–1337.
34. Yasuda H., Shima N., Nakagawa N., Yamaguchi K., Kinosaki M., Mochizuki
    S. et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for
    osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to
    TRANCE/RANKL // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95: 3597–3602.
35. Uchiyama Y., Higuchi Y., Takeda S. et al. ED-71, a vitamin D
    analog, is a more potent inhibitor of bone resorption than alfacalcidol in an
    estrogen-deficient rat model of osteoporosis // Bone. 2002; 30 (4): 582–588.
36. Nakamura I., Takahashi N., Jimi E., Udagawa N., Suda T.
    Regulation of osteoclast function // Mod. Rheumatol. 2012; 22: 167–177.
37. Takahashi N. Mechanism of inhibitory action of Eldecalcitol, an
    active vitamin D analog, on bone resorption in vivo // J. Steroid Biochem. Mol.
    Biol. 2013; 136: 171–174.
38. Harada S., Mizoguchi T., Kobayashi Y. et al. Daily administration
    of eldecalcitol (ED-71), an active vitamin D analog, increases bone mineral
    density by suppressing RANKL expression in mouse trabecular bone // J. Bone
    Miner. Res. 2012; 27 (2): 461–473.
39. Bishoff H. A., Stahelin H. B., Urscheler N., Ehrsam R., Vontheim R.,
    Perrig-Chiello P., Tyndall A., Theiler R. Muscle strength in the elderly:
    its relation to Vitamin D metabolites // Arch. Phys. Med.Rehabil. 1999; 80:
    54–58.
40. Orimo H., Nakamura T., Hosoi T. et al. Japanese 2011 guidelines
    for prevention and treatment of osteoporosis — executive summary // Arch.
    Osteoporos. 2012; 7 (1–2): 3–20.
41. Dukas L., Bischoff H. A., Lindpaintner L. S. et al. Alfacalcidol
    reduces the number of fallers in a community-dwelling elderly population with
    a minimum calcium intake of more than 500 mg daily // J. Am. Geriatr. Soc.
    2004; 52 (2): 230–236.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач