Показания к применению аминохинолиновых препаратов при ревматических заболеваниях

Н. Г. Клюквина, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) — наиболее распространенные и клинически яркие заболевания из группы аутоиммунных ревматических болезней человека. Обе патологии имеют ряд сходных признаков: высокая частота в популяции, преимущественное поражение женщин, мультиорганная симптоматика, хроническое прогредиентное течение, необходимость в длительном (в большинстве случаев — пожизненном) приеме лекарственных препаратов. Схемы лечения больных разрабатывались годами, изначально на основании эмпирического опыта, с последующим подтверждением и модификацией на основании результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ). Современный терапевтический арсенал позволил изменить картину течения РА и СКВ, переведя эти нозологические формы из разряда фатальных и инвалидизирующих состояний в разряд контролируемой патологии при разумном применении схем лечения. В то же время длительное применение иммуносупрессивных препаратов неизбежно влечет за собой развитие нежелательных последствий, что диктует необходимость постоянного совершенствования терапевтических схем и разработки новых лекарственных препаратов. На современном этапе тактика лечения больных ревматическими заболеваниями может быть сформулирована следующим образом: максимальная эффективность, минимальная токсичность, комбинированное применение с целью усиления эффекта и снижения побочных реакций, доказанное отдаленное влияние на исходы заболевания (увеличение выживаемости, снижение необратимого органного повреждения, улучшение качества жизни и пр.) [1]. Несмотря на бурное развитие фармакологии и внедрение новых технологий в ревматологии, в первую очередь применение генно-инженерных биологических препаратов, «старые», хорошо проверенные методы лечения заболеваний, в том числе и применение аминохинолиновых препаратов (АП), продолжают сохранять свою актуальность и занимают особую «нишу» у больных РА, СКВ и другими ревматическими заболеваниями.

Считается, что широкое применение АП началось в 17-м веке в Южной Америке, когда священники-иезуиты стали использовать для лечения малярийной лихорадки кору хинного дерева. Наряду с жаропонижающим действием было отмечено положительное влияние на симптомы «ревматизма». В 1820 году были выделены активные компоненты — хинин и цинхонин, оказывающие выраженное антималярийное действие. В конце 90-х годов 19-го столетия появились первые публикации об эффективном применении АП при дискоидной и системной волчанке. В 1915 году немецкая фармацевтическая компания синтезировала первый аминохинолиновый препарат — хинакрин, который стал главным средством профилактики и лечения малярии у солдат и персонала в Тихоокеанском регионе во время Второй мировой войны. Наблюдения о пользе применения хинакрина у больных РА и СКВ были опубликованы британскими врачами в начале 50-х годов прошлого столетия, а синтез менее токсичных 4-аминохинолиновых производных, хлорохин фосфата (Делагил) и гидроксихлорин сульфата (Плаквенил) положил начало широкому применению АП для лечения различных заболеваний [2].

Оба препарата практически не различаются по химической структуре (молекула гидроксихлорохина (ГКХ) содержит одну дополнительную гидроксильную группу) и обладают аналогичной фармакокинетикой, механизмом действия и метаболизмом. Считается, что наличие гидроксильной группы в структуре ГКХ (Плаквенила) обуславливает меньшую офтальмо- и кардиотоксичность по сравнению с Делагилом [3, 4].

АП обладают широким спектром терапевтического воздействия и имеют своеобразные молекулярные механизмы фармакологической активности. В терапевтических концентрациях АП проявляют многочисленные эффекты в отношении клеточных иммунных реакций и синтеза провоспалительных цитокинов, обладают способностью стабилизировать мембраны лизосом, подавляют хемотаксис лейкоцитов и образование супероксидных радикалов; снижают синтез фибронектина и фибриногена, а также влияют на апоптоз [5]. Анализ имеющихся в настоящее время данных свидетельствует о наличии у АП противовоспалительного, иммуномодулирующего, фотопротективного, антиоксидантного, антимикробного, антиагрегантного, гиполипидемического, гипогликемического и анальгетического действия. Обнаружена способность АП in vitro восстанавливать чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическим противовоспалительным препаратам [6].

АП традиционно широко используются в дерматологии. Имеются доказательства эффективности АП при саркоидозе, кожном криптококкозе и лейшманиозе, узловатой эритеме, дискоидной красной волчанке, хроническом атрофическом акродерматите, порфирии, буллезном эпидермолизе и других заболеваниях [7].

Благоприятный клинический эффект АП при СКВ впервые был выявлен в конце 19-го века английским врачом Payne J. P., который продемонстрировал влияние хинина на сосудистые проявления заболевания. Хлорохин фосфата (Делагил) и гидроксихлорохин сульфата (ГКХ, Плаквенил) в течение многих лет с успехом применялись при невысокой и умеренной активности болезни, главным образом при поражении кожи, артритах и серозитах. У больных с минимальной или умеренной активностью патологического процесса наряду со снижением параметров воспаления и регрессом клинической симптоматики отмечено стероид-сберегающее действие препаратов. На фоне приема АП частота развития ремиссий у больных с дискоидной волчанкой (ДКВ) увеличивалась с 15% до 60–90%, а прекращение приема нередко вызывало рецидивы [8].

Прием АП достоверно ассоциируется со снижением частоты обострений СКВ. В полугодовом двойном слепом исследовании Canadian Hydroxychloroquine Study Group отмена ГКХ приводила к более чем двукратному нарастанию обострений заболевания, при этом относительный риск развития тяжелой органной патологии (васкулит, поперечный миелит и нефрит) оказался в 6 раз выше по сравнению с продолжавшими прием препарата больными (95% ДИ = 0,7–52,44). Впоследствии теми же исследователями сделаны аналогичные выводы в отношении влияния АП на риск возникновения тяжелых обострений и при более длительном наблюдении [9, 10].

Имеются доказательства эффективности АП при волчаночном нефрите. Анализ больных Хопкинской когорты показал, что на фоне приема ГКХ развитие нефрита встречалось достоверно реже (ОР = 0,35, 95% ДИ = 0,19–0,65, p < 0,001). Это позволило сделать вывод о целесообразности применения АП с дебюта заболевания, без отмены даже при наступлении ремиссии. По данным Kasitanon N. и соавт., ГКХ являлся независимым предиктором достижения ремиссии у больных с мембранозным волчаночным нефритом. Частота полной и частичной ремиссии у больных, получавших комбинированную терапию микофенолата мофетилом (ММФ) и ГКХ, оказалась в 5,2 раза выше по сравнению с больными на монотерапии ММФ (95% ДИ: 1,2–22,2; p = 0,026) [11]. Продемонстрировано протективное действие Плаквенила и в отношении развития почечной недостаточности у больных СКВ [12].

Многочисленные ретроспективные и проспективные исследования подтвердили антитромботическую роль АП. Petri M. и соавт. в 1996 г. сообщали о снижении частоты рецидивирования тромбозов при приеме ГКХ больными Хопкинской когорты [29]. Впоследствии аналогичные результаты были получены и другими исследователями. У 288 греческих больных СКВ длительность приема АП ассоциировалась с меньшим процентом возникновения тромботических осложнений как при наличии вторичного антифосфолипидного синдрома, так и без него. В 2009 году Kaiser и соавт. опубликовали анализ факторов развития тромботических осложнений среди 1930 больных СКВ, согласно которым терапия ГКХ достоверно снижала показатели риска тромбоза (OР 0,62, p < 0,001) [13–17].

Назначение АП на ранних стадиях заболевания сопровождалось снижением индекса повреждения, отражающего необратимые изменения внутренних органов [12]. В исследовании LUMINA (Lupus in Minorites: Nature versus nurture) исходные параметры были значительно хуже у больных, не принимавших АП: регистрировались более высокие балльные показатели активности и повреждения, чаще встречалось поражение жизненно важных органов (почек и центральной нервной системы). Наблюдение показало, что прием АП снижал частоту развития повреждения и в дальнейшем, при этом наибольший эффект достигался при максимально коротком периоде с момента установления диагноза до назначения ГКХ [18].

Имеются два сообщения о влиянии АП на выживаемость больных СКВ. В проспективное исследование Ruiz-Irastorza и соавт. было включено 232 больных СКВ. За период наблюдения погибло 23 больных, при этом 83% умерших никогда не получали терапию АП. Терапия АП оказывала влияние и на картину летальных исходов: в группе получавших ГКХ не регистрировалось кардиоваскулярных осложнений. Протективное действие АП в отношении выживаемости больных также было подтверждено у 608 больных в когорте LUMINA [15, 19].

Назначение ГКХ пациентам с вероятной СКВ (менее 4 диагностических критериев Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) приводило к более длительному интервалу с момента появления первых симптомов до развития полиорганного поражения. Кроме того, наряду с поздним развитием заболевания, частота и уровни антиядерных аутоантител на момент установления достоверного диагноза СКВ и в дальнейшем оказались значительно ниже на фоне терапии АП [20].

АП более полувека применялись при лечении других ревматических заболеваний. В серии неконтролируемых исследований продемонстрирована определенная эффективность АП при серонегативных спондилоартритах, эозинофильном фасциите, синдроме Шегрена, палиндромном ревматизме [21]. У части больных ювенильными артритами ГКХ не уступал по эффективности солям золота и D-пеницилламину. Сообщалось о положительном влиянии ГКХ на кожные проявления при ювенильном дерматомиозите [53]. Имеются данные о целесообразности назначения АП в дополнение к антивирусным препаратам у больных HCV-ассоциированным артритом и при болезни Лайма, особенно при развитии резистентного к антибактериальной терапии артрита у больных с наличием HLA-DR бета 1*0401 гаплотипа [22, 23].

По данным Robertson C. R. и соавт., ГКХ в дозах 200–400 мг в день купировал обострения суставного синдрома у больных эрозивным остеоартритом, не отвечающие на НПВП [24]. Одним из возможных механизмов противовоспалительного действия АП при остеоартрозе исследователи считают ингибирующее влияние ГКХ на выработку оксида азота хондроцитами [25].

Суммарный анализ проведенных в 90-х годах прошлого века исследований позволил сделать вывод о преимуществах использования АП по сравнению с плацебо у больных РА. Лечение ГКХ ассоциировалось с достоверным улучшением суставного счета, уменьшением выраженности боли и общим клиническим улучшением по оценке больного и врача, снижением титров ревматоидного фактора и уровней СОЭ, однако существенного влияния на рентгенологическое прогрессирование эрозивного процесса выявлено не было. В настоящее время АП в лечении больных РА стали применяться реже, что связано с рядом факторов: медленным развитием эффекта (до 6 месяцев), меньшей выраженностью противовоспалительного эффекта по сравнению с другими болезнь-модифицирующими препаратами, минимальным антидеструктивным действием, а также с широким внедрением в клиническую практику новых генно-инженерных биологических препаратов. Однако АП не утратили своей актуальности у больных РА, считаются препаратами второй линии после более быстро и активно действующих цитотоксиков и нередко назначаются в сочетании с другими лекарственными препаратами [26, 27].

Использование АП в рамках комбинированной терапии РА (в первую очередь в сочетании с метотрексатом) приводило к достоверному снижению гепатотоксических эффектов последнего, увеличению длительности ремиссии после отмены метотрексата и сокращению числа обострений [28]. Группой отечественных исследователей было показано, что комбинированная терапия Плаквенилом и метотрексатом оказывала более стабильное влияние на показатели воспаления у больных РА по сравнению с монотерапией метотрексатом, и высказано предположение о целесообразности присоединения Плаквенила к терапии метотрексатом при появлении признаков вторичной неэфективности последнего (снижении эффекта), а в случае достижения ремиссии на фоне комбинации метотрексата и Плаквенила возможна отмена первого и продолжение приема последнего, что позволяет пролонгировать ремиссию [29]. Имеются экспериментальные данные о способности ГКХ потенцировать иммуносупрессивный эффект циклоспорина А (ЦсА) [30]. Показания к назначению Плаквенила в настоящий момент могут быть сформулированы следующим образом: монотерапия на ранних стадиях суставного поражения (недифференцированный артрит) и на ранней стадии РА при низкой активности в отсутствие признаков неблагоприятного прогноза, а также в составе комбинированной терапии при снижении или недостаточности эффекта метотрексата, в случае достижения минимальной активности РА и недостаточной переносимости метотрексата, при достижении ремиссии РА с последующей отменой метотрексата через 6 месяцев после комбинированного приема [1, 29].

Некоторые механизмы действия АП могут оказывать дополнительное положительное влияние на звенья патогенеза ревматических заболеваний. Все исследователи единогласно признают благотворное влияние АП на липидный профиль у больных РА и СКВ, особенно на фоне глюкокортикоидной терапии [31–34].

M. Petri и соавт. при изучении 264 больных СКВ установили, что прием ГКХ ассоциировался с более низкими уровнями холестерина, и подсчитали, что назначение 200–400 мг Плаквенила позволяет свести к минимуму негативное влияние на липидный спектр 10 мг преднизолона [32]. P. Rahman и соавт. проанализировали уровни липидов у 815 больных СКВ и обнаружили, что назначение АП приводило к снижению уровней общего холестерина на 11,3% через 3 и на 9,4% — через 6 месяцев, тогда как отмена препарата приводила к повышению показателей на 3,6% и 5,4% через 3 и 6 месяцев соответственно. Средние уровни холестерина в группе больных, получавших АП и ГК, оказались на 11% ниже по сравнению с группой больных, получавших монотерапию ГК (p = 0,002). Одним из возможных механизмов гиполипидемического действия предполагается снижение синтеза холестерина в печени за счет ингибирующего влияния АП на лизосомы и накопления в последних липопротеидов низкой плотности [35].

Гипогликемия относится к хорошо известным побочным эффектам АП, и связана, как было показано в исследованиях in vitro и на животных моделях, с повышением выработки инсулина и чувствительности периферических тканей к данному гормону [36]. У больных с декомпенсированным сахарным диабетом 2-го типа прием 600 мг Плаквенила в течение 6 месяцев приводил к снижению уровней гликозилированного гемоглобина на 3,3% (p < 0,001 по сравнению с плацебо), что позволило уменьшить дозу инсулина в среднем на 30% [37]. В большом проспективном исследовании (4905 больных с РА, 20 лет наблюдения) Wasko M. и соавт. обнаружили достоверное снижение риска развития диабета в случае приема ГКХ, которое непосредственно ассоциировалось с длительностью терапии. Относительный риск развития диабета 2-го типа в группе больных, принимавших ГКХ более 4 лет (n = 384), составил 0,23 (95% ДИ 0,11–0,5, p < 0,001) по сравнению с больными, не получавшими данную терапию (n = 3097) [38].

Немаловажное значение имеет положительное влияние АП на костный метаболизм и минеральную плотность костной ткани (МПКТ). Согласно результатам многофакторного анализа, прием АП оказался единственным фактором, ассоциирующимся с более высокими показателями МПКТ в шейке бедра и позвоночнике как у пре-, так и у постменопаузальных женщин с СКВ. Кроме того, длительность приема АП положительно коррелировала с МПКТ в шейке бедра и отрицательно с частотой развития остеопении и остеопороза поясничного отдела позвоночника, при этом имелась положительная корреляционная связь между кумулятивной дозой ГКХ и показателями МПКТ в L₁-L₄ позвонках [39, 40].

Недавно Rahim R. and Strobl J. обнаружили, что in vitro АП оказывают ингибирующее действие на рост линии опухолевых клеток молочной железы. Имеются данные о снижении частоты злокачественных заболеваний у больных СКВ, получавших антималярийные препараты [41–43].

Изучаются антибактериальные, противогрибковые и противовирусные свойства АП. Доксициклин в сочетании с ГКХ с успехом применяется для лечения лихорадки Q. Предварительные клинические исследования in vivo указывают на эффективность применения АП у ВИЧ-инфицированных больных. Недавно продемонстрирована ассоциация терапии АП с более чем десятикратным снижением частоты инфекционных осложнений [44–46].

Отдельно поднимается вопрос о целесообразности и безопасности применения АП у беременных и кормящих женщин. В течение многих лет существовала однозначная точка зрения относительно необходимости отмены АП при наступлении беременности, что было связано с описанием случаев офтальмологической токсичности у животных и людей, подвергшихся in utero экспозиции хлорохином, и тератогенным действием высоких доз препарата у животных [47–49]. В то же время были получены данные, что отмена АП у больных СКВ при наступлении беременности повышает риск обострения заболевания, что усугубляется и самим фактом беременности. Впервые A. Parke, а впоследствии и другие исследователи стали пропагандировать необходимость продолжения приема АП беременными женщинами и приводили данные о более низкой частоте обострения и снижении дозы глюкокортикоидов на фоне приема ГКХ [50–53].

Проспективное исследование влияния ГКХ на течение беременности, исходы у плода и матерей с СКВ было проведено в Хопкинской когорте [54]. Анализировались исходы 257 беременностей и течение СКВ у 197 женщин. В 163 случаях лечение ГКХ отсутствовало, 56 больных продолжали терапию препаратом и 38 женщин прекращали прием в течение 3 месяцев до или в первом триместре беременности. Частота выкидышей, мертворождений и врожденной патологии не различалась между тремя группами. На фоне прекращения терапии ГК отмечено повышение активности СКВ во время беременности. У 79 детей, подвергавшихся экспозиции ГКХ, увеличения частоты врожденных аномалий отмечено не было.

В 2003 году Costedoat-Chalumeau N. опубликовали данные об исходах 133 беременностей у больных СКВ и результаты наблюдения 117 детей в течение в среднем 2 лет после рождения [55]. Частота пороков развития у детей не различалась (3 случая у матерей в группе ГКХ и 4 случая — в контрольной группе). Обзор литературных данных об использовании АП у женщин с аутоиммунными заболеваниями не выявил повышенного риска врожденных дефектов у детей и акушерской патологии у женщин [56]. Прекращение приема АП во время кормления также признано нецелесообразным. В фармакокинетических исследованиях было показано, что поступление ГКХ новорожденным с молоком матери не превышает 0,2 мг/кг/сут, что значительно ниже безопасной терапевтической дозы у взрослых (6,5 мг/кг/сут) [57, 68].

На IV Интернациональном конгрессе «Половые гормоны, беременность и ревматические заболевания» в 2004 году эксперты из разных стран выдвинули следующие постулаты: 1) при наличии показаний терапию АП следует продолжать во время беременности и лактации (уровень доказательности II); 2) гидроксихлорохин (Плаквенил) является препаратом выбора у беременных (уровень доказательности IV) и 3) в период лактации разрешен прием хлорохина и ГКХ (уровень доказательности IV [59]. Следует отметить, что на территории РФ в инструкции по применению ГКХ беременность до сих пор считается противопоказанием к назначению препарата.

В 2009 г. G. Ruiz-Irastorza и соавт. опубликовали метаанализ 95 литературных источников, в котором суммированы данные о высоком уровне доказательности профилактического действия АП в отношении риска обострений (в том числе и во время беременности) и увеличения продолжительности жизни, умеренном уровне доказательности — в отношении развития необратимого органного повреждения, тромбозов и потери минеральной плотности костной ткани, и низком уровне доказательности в отношении снижения активности заболевания, уровня липидов и развития субклинического атеросклероза, защитного действия в отношении развития остеонекроза и снижения риска развития злокачественных новообразований (табл. 1). С 2007 году АП входят в рекомендации Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) по лечению больных СКВ [59].

Отличительной особенностью АП является хорошая переносимость и низкая частота побочных реакций, требующих прекращения лечения. Имеются убедительные доказательства меньшей токсичности АП по сравнению с другими базисными противоревматическими средствами. Нежелательные явления терапии АП встречаются редко, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта и кожи и, как правило, умеренно выражены (табл. 2) [60–63].

Наиболее значимой признана офтальмологическая токсичность, включающая диплопию, кератопатию и ретинопатию, при этом последнее осложнение может быть необратимым и приводить у некоторых больных к развитию полной потери центрального зрения [64]. По мнению ряда авторов, имеется причинная связь между выявлением ретинопатии и отдельными факторами, такими как возраст больных, длительность приема АП, суточная и кумулятивная доза [65, 66]. Однако некоторые исследователи не выявили зависимости развития данного офтальмологического осложнения от кумулятивной дозы [67]. Согласно наблюдениям Araiza-Casillas R. и соавт., больные РА и СКВ различаются по предрасположенности к возникновению ретинопатии: при СКВ ретинопатия в большей степени ассоциировалась с наличием субклинического почечного поражения, чем с кумулятивной дозой [68]. Также этими авторами отмечено, что риск развития необратимой ретинопатии повышается в 5 раз, если при обнаружении кератопатии прием препарата продолжается. Сформулирована четкая инструкция о необходимости офтальмологического контроля и отмены препарата при возникновении осложнений, что, как правило, приводит к обратимости изменений.

Имелись единичные сообщения о возможной кардиотоксичности АП (нарушение проводимости, гипертрофия миокарда, рестриктивная кардиомиопатия) [69, 70], однако согласно недавно проведенным исследованиям у 85 больных, получавших ГКХ, и 28 больных на фоне приема хлорохина, негативного влияния АП на миокард не выявлено [71, 72].

Большинство побочных эффектов, в первую очередь желудочно-кишечные осложнения и неврологические нарушения, обычно развиваются в начале лечения, имеют умеренную степень выраженности и быстро исчезают при снижении дозы препаратов. Доказано, что хлорохин (Делагил) в два раза токсичнее ГКХ (Плаквенила) [72].

Сравнение эффективности и переносимости этих двух препаратов при длительном приеме было проведено группой канадских авторов у 940 больных различными ревматическими заболеваниями (558 больных РА, 178 СКВ, 127 с палиндромным ревматизмом и 77 с другими нозологическими формами). 57% больных принимали хлорохин, 43% — ГКХ. Прекращение лечения вследствие токсичности чаще наблюдалось на фоне приема первого препарата, тогда как ГКХ чаще отменялся из-за неэффективности. Частота побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, составляла 15% у больных с ГКХ и 28% у больных, принимавших хлорохин (p < 0,001). Выявлены различия и в спектре побочных явлений: кожные сыпи, поражение глаз и миопатии достоверно чаще встречались у больных на хлорохине. Тяжелое осложнение со стороны глаз — ретинопатия — выявлена только у 3 больных в целом по группе, что позволило сделать вывод о редкости данного осложнения при использовании терапевтических доз препарата (< 4 мг/кг/сут для хлорохина и < 6 мг/кг/сут для ГКХ), независимо от длительности приема АП, и при адекватном офтальмологическом контроле [62].

Информированность не только врача, но и пациента относительно механизмов действия, тактики применения и побочных эффектов АП является залогом успеха терапии. Абсолютными противопоказаниями для назначения АП считаются: ранее регистрирующаяся офтальмологическая токсичность и гиперчувствительность. Не рекомендован длительный прием у детей. К относительным противопоказаниям относятся поражение печени, алкоголизм, псориаз, нейромышечные заболевания (включая миастению) и психотические расстройства. Начальная доза Плаквенила при СКВ обычно составляет 400–800 мг/сут в течение нескольких недель или месяцев, средняя поддерживающая доза — 200–400 мг/сут. Дозы, назначаемые больным РА, как правило, ниже — 200–400 мг/сут. Следует иметь в виду, что эффект препарата наступает не ранее чем через 2–8 недель, поэтому отсутствие видимого действия в первые дни лечения не является основанием для прекращения приема. Терапия АП может продолжаться сколько угодно долго при отсутствии нежелательных явлений. Мониторинг терапии АП включает оценку состояния глаз и лабораторный контроль. Консультация офтальмолога проводится всем больным до назначения препаратов, повторные консультации у пациентов с низким риском развития ретинопатии — ежегодно после первых 5 лет наблюдения и ежегодно на протяжении всего наблюдения при наличии высокого риска развития осложнений со стороны глаз. Клинический анализ крови необходимо сдавать 1 раз в 6–12 месяцев, биохимический анализ крови (в том числе определение липидного спектра) — ежегодно [73, 74].

Доступность, хорошая переносимость и эффективность АП являются основаниями для широкого применения ГКХ у больных ревматическими заболеваниями. В США терапию ГКХ получают 35% больных СКВ Хопкинской когорты [75]. Несомненным плюсом является несложный мониторинг терапии ГКХ, что позволяет назначать препарат амбулаторно. К дополнительным преимуществам следует также отнести экономическую эффективность АП (умеренная стоимость лекарственного средства, отсутствие необходимости применения дорогостоящих процедур и лабораторных анализов при мониторинге терапии).

Таким образом, АП прочно занимают свою «нишу» в лечении ряда ревматических заболеваний и продолжают оставаться одним из необходимых препаратов у больных с потребностью в длительной иммуносупрессивной терапии.

Литература

1. Ревматология. Клинические рекомендации. 2-е изд-е, испр. и доп. Под ред. акад. РАМН Е. Л. Насонова. М.: Геотар-Медиа, 2010, 729 с.
2. Systemic lupus erythematosus. Fifth Edition. Edited by R. G. Lahita. 2011, p. 1061.
3. Easterbrook M. An ophthalmological view on the efficacy and safety of chloroquine versus hydroxychloroquine // J Rheumatol. 1999, 26 (9), 1866, 1868.
4. Costedoat-Chalumeau N., Hulot. J. S, Amoura Z. A. et al. Cardiomyopathy related to antimalarial therapy with illustrative case report // Cardiology. 2006. 107 (2), 73–80.
5. Potvin F., Petitclerc E., Marceau F. Mechanisms of action of antimalarials in inflammation: induction of apoptosis in human endothelial cells // J. Immun. 1997, 158, 1872–1879.
6. Rynes R. I. Antimalarial drugs in the treatment of rheumatological diseases // Br. J. Rheum. 1997, 36, 799–805.
7. Wozniacka A., Carter A., McCauliffe D. P. Antimalarials in cutaneous lupus erythematosus: mechanisms of therapeutic benefit // Lupus. 2002, 11, 71–81.
8. Dubois E. L. Antimalarials in the management of discoid and systemic lupus erythematosus // Sem. Arthr. Rheum. 1978, 8, 35–51.
9. Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus // N. Engl. J. Med. 1991, 324, 150–154.
10. Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A long-term study of hydroxychloroquine withdrawal on exacerbation in systemic lupus erythematosus // Lupus. 1998, 7, 80–85.
11. Kasitanon N., Fine D. M., Haas M., Magder L. S., Petri M. Hydroxychloroquine use predicts complete renal remission within 12 months among patients treated with mycophenolate mofetil therapy for membranous lupus nephritis // Lupus. 2006, 15 (6), 366–370.
12. Fessler B. J., Alarcon G. S., McGwin G. Jr., J. Roseman et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: XVI. Association of hydroxychloroquine use with reduced risk of damage accrual // Arthritis Rheum. 2005, 52 (5), 1473–1480.
13. Petri M. Thrombosis and systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort perspective // Scand J Rheumatol. 1996, 25 (4), 191–193.
14. Mok M. Y., Chan E. Y., Fong D. Y. et al. Antiphospholipid antibody profiles and their clinical associations in Chinese patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2005, 32 (4), 622–628.
15. Ruiz-Irastorza G., Egurbide M. V., Pijoan J. I. et al. Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus // Lupus, 2006, 15 (9), 577–583.
16. Tektonidou M. G., Laskari K., Panagiotakos D. B., Moutsopoulos H. M. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies // Arthritis Rheum. 2009, 61 (1), 29–36.
17. Kaiser R., Cleveland C. M., Criswell L. A. Risk and protective factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus: results from a large, multi-ethnic cohort // Ann Rheum Dis. 2009, 68 (2), 238–241.
18. Molad Y., Gorshtein A., Wysenbeek A. J., Guedj D. R. et al. Protective effect of hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus. Prospective long-term study of an Israeli cohort // Lupus. 2002, 11 (6), 356–361.
19. Alarcon G. S., McGwin Jr. G., Bertoli A. M. et al. Effect of hydroxychloroquine in the survival of patients with systemic lupus erythematosus. Data from lumina, a multiethnic us cohort (LUMINA L) // Ann Rheum Dis. 2007, 66 (9), 1168–1172.
20. James J. A., Kim-Howard X. P., Bruner B. F. et al. Hydroxychloroquine sulfate treatment is associated with later onset of systemic lupus erythematosus // Lupus. 2007, 16, 401–409.
21. Avina-Zubieta J. A., Galindo-Rodriquez G., Newman S. et al./Long term effectiveness of antimalarial drugs in rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis. 1998, 57, 582–587.
22. Youssef W., Yan A., Russel A. S. Palindromic rheumatism: a response to chloroquine // J. Rheum. 1990, 18, 35–37.
23. Kammer G. M., Soter N. A., Gibson D. J., Schur P. H. Psoriatic arthritis: a clinical, immunologic and HLA study of 100 patients // Sem. Arthr. Rheum. 1979, IX, 75–79.
24. Robertson C. R., Rice J. R., Allen N. B. Treatment of erosive osteoarthritis with hydroxychloroquine // Arthr. Rheum. 1993, 36, 167.
25. Vuolteenaho K., Kujala P., Moilanen T., Moilanen E. Aurothiomalate and hydroxychloroquine inhibit nitric oxide production in chondrocytes and in human osteoarthritis cartilage // Scand. J. Rheum. 2005, 34, 475–479.
26. Masksymowych W., Russel A. S. Antimalarials in rheumatology: efficacy and safety // Sem. Arthr. Rheum. 1987, 16, 206–221.
27. Clark P., Casas E., Tugwell P. et al. Hydroxychloroquine compared with placebo in rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial // Ann. Intern. Med. 1993, 119, 1067–1071.
28. Fries J. F., Singh G., Lenert L., Furst D. E. Aspirin, hydroxychloroquine and hepatic enzyme abnormalities with metothrexate in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1990, 33, 1611–1619.
29. Чичасова Н. В. Использование плаквенила в лечении ревматоидного артрита // Русский медицинский журнал. 2010, 18 (9), 3–6.
30. Landewe R. B. M., Dijkmans B. A., van der Woude F. J. et al. Long term cyclosporine in patients with rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1994, 37, 361.
31. Rahman P., Gladman D. D., Urowitz M. B. et al. The cholesterol lowering effect of antimalarial drugs is enhanced in patients with lupus taking corticosteroid Drugs // J Rheumatol. 1999, 26 (2), 325–330.
32. Petri M., Lakatta C., Magder L., Goldman D. Effect of prednisone and hydroxychloroquine on coronary artery disease risk factors in systemic lupus erythematosus: a longitudinal data analysis // Am J Med. 1994, 96 (3), 254–259.
33. Hodis H. N., Quismorio Jr. F. P., Wickham E., Blankenhorn D. H. The lipid, lipoprotein, and apolipoprotein effects of hydroxychloroquine in patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 1993, 20 (4), 661–665.
34. Borba E. F., Bonfa E. Longterm beneficial effect of chloroquine diphosphate on lipoprotein profile in lupus patients with and without steroid therapy // J Rheumatol. 2001, 28 (4), 780–785.
35. Beynen A. C., van der Molen A. J., Geelen M. J. Inhibition of hepatic cholesterol biosynthesis by chloroquine // Lipids. 1981, 16 (6), 472–474.
36. Shojania K., Koehler B. E., Elliott T. Hypoglycemia induced by hydroxychloroquine in a type II diabetic treated for polyarthritis // J Rheumatol. 1999, 26 (1), 195–196.
37. Quatraro A., Consoli G., Magno M. et al. Hydroxychloroquine in decompensated, treatment-refractory noninsulin-dependent diabetes mellitus. A new job for an old drug? // Ann Intern Med. 1990, 112 (9), 678–681.
38. Wasko M. C., Hubert H. B., Lingala V. B. et al. Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis // JAMA. 2007, 298 (2), 187–193.
39. Lakshminarayanan S., Walsh S., Mohanraj M., Rothfield N. Factors associated with low bone mineral density in female patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2001, 28 (1), 102–108.
40. Mok C. C., Mak A., Ma K. M. Bone mineral density in postmenopausal Chinese patients with systemic lupus erythematosus // Lupus, 2005, 14 (2), 106–112.
41. Ruiz-Irastorza G., Ugarte A., Egurbide M. et al. Antimalarials may influence the risk of malignancy in systemic lupus erythematosusю // Ann Rheum Dis. 2007, 66 (6), 815–817.
42. Sotelo J., Briceno E., Lopez-Gonzalez M. A. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann Intern Med. 2006, 144 (5), 337–343.
43. Rahim R., Strobl J. S. Hydroxychloroquine, chloroquine, and all-trans retinoic acid regulate growth, survival, and histone acetylation in breast cancer cells // Anticancer Drugs, 2009.
44. Fedson D. S. Confronting an influenza pandemic with inexpensive generic agents: can it be done? // Lancet Infect Dis. 2008., 8 (9), 571–576.
45. Rolain J. M., Colson P., Raoult D. Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21 st century // Int J Antimicrob Agents. 2007, 30 (4), 297–308.
46. Ruiz-Irastorza G., Ramos-Casals M., Brito-Zeron P., Khamashta M. A. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review // Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, 20–28.
47. Roubenoff R., Hoyt J., Petri M., Hochberg M. C., Hellmann D. B. Effects of antiinflammatory and immunosuppressive drugs on pregnancy and fertility // Semin Arthritis Rheum. 1988, 18 (2), 88–110.
48. Phillips-Howard P. A., Wood D. The safety of antimalarial drugs in pregnancy // Drug Saf. 1996, 14 (3), 131–145.
49. Matz G. J., Naunton R. F. Ototoxicity of chloroquine // Arch Otolaryngol. 1958, 88 (4), 370–372.
50. Parke A. L. Antimalarial drugs, systemic lupus erythematosus and pregnancy // J Rheumatol. 1988, 15 (4), 607–610.
51. Buchanan N. M., Toubi E., Khamashta M. A. et al. Hydroxychloroquine and lupus pregnancy: review of a series of 36 cases // Ann Rheum Dis. 1996, 55 (7), 486–488.
52. Motta M., Tincani A., Faden D., Zinzini E., Chirico G. Antimalarial agents in pregnancy // Lancet. 2002, 359 (9305), 524–525.
53. Klinger G., Morad Y., Westall C. A. et al. Ocular toxicity and antenatal exposure to chloroquine or hydroxychloroquine for rheumatic diseases // Lancet. 2001, 358 (9284), 813–814.
54. Clowse M. E., Magder L., Witter F., Petri M. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy // Arthritis Rheum. 2006, 54 (11), 3640–3647.
55. Costedoat-Chalumeau N., Amoura Z., Duhaut P. et al. Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases: a study of one hundred thirty-three cases compared with a control group // Arthritis Rheum. 2003, 48 (11), 3207–3211.
56. Sperber K., Hom C., Chao C. P., Shapiro D. Systematic review of hydroxychloroquine use in pregnant patients with autoimmune diseases // Pediatr Rheumatol Online. 2000, 7–9.
57. Costedoat-Chalumeau. N., Amoura Z., Aymard G. et al. Evidence of transplacental passage of hydroxychloroquine in humans // Arthritis Rheum. 2002, 46 (4), 1120–1124.
58. Nation R. L., Hackett L. P., Dusci L. J., K. F. Ilett. Excretion of hydroxychloroquine in human milk // Br J Clin Pharmacol. 1984, 17 (3), 368–369.
59. Bertsias G. K., Joannidis J. P., Boletis J. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Кeport of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies including Therapeutics (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. 2008, 67, 195–205.
60. Bezerra E., Vilar M., da Trindade Neto P., Sato E. Double-blind, randomized, controlled clinical trial of clofazimine compared with chloroquine in patients with systemic lupus erythematosus // Arthr. Rheum. 2005, 52, 3073–3078.
61. Wang C., Fortin P., Li Y. et al. Discontinuation of antimalarial drugs in systemic lupus erythematosus // J. Rheum. 1999, 26, 808–815.
62. Avina-Zubieta J., Galindo-Rodriquez G., Newman S. et al. Long-term effectiveness of antimalarial drugs in rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis. 1998, 57, 582–587.
63. Maksymwych W., Russel A. S. Antimalarials in rheumatology: efficacy and safety // Sem. Arthr. Rheum. 1987, 16, 206–221.
64. Marks J. S. Chloroquine retinopathy: is there a safe daily dose? // Ann. Rheum. Dis. 1982, 41, 52–58.
65. Koehler B. Antimalarial workshop // J. Rheum. 1997, 24, 1393–1395.
66. Rynes R. I., Krohel G., Falbo A. et al. Ophthalmologic safety of long-term hydroxychloroquine treatment // Arthr. Rheum. 1979, 22, 833–836.
67. Araiza-Casillas R., Cardenas F., Morales Y., Cardiel M. H. Factors associated with chloroquine-induced retinopathy in rheumatic diseases // Lupus. 2004, 13, 119–124.
68. Baguet J. P., Tremel F., Fabre M. Chloroquine cardiomyopathy with conduction disorders // Heart. 1999, 81, 221–223.
69. Nord I. E., Shah P. K., Rinaldi R. Z., Weisman M. H. Hydroxychloroquine cardiotoxicity in systemic lupus erythematosus: a report of 2 cases and review of the literature // Sem. Arthr. Rheum. 2004, 33, 336–351.
70. Costedoad-Chalumeau N., Hulot J., Amoura Z. et al. Heart conduction disorders related to antimalarials toxicity: an analysis of electrocardiograms in 85 patients treated with Hydroxychloroquine for connective tissue diseases // Rheum. 2007, 46, 808–810.
71. Wozniacka A., Cygankiewicz I., Chudzik M. et al. The cardiac safery of chloroquine phosphate treatment in patients with systemic lupus erythematosus: the influence on arrhythmia, heart rate variability and repolarization parameters // Lupus. 2006, 15, 521–525.
72. Easterbrook M. An ophthalmological view on the efficacy and safety of chloroquine versus hydroxychloroquine // J. Rheum. 1999, 26, 1866–1867.
73. Physician’s Desk Reference, 2005.
74. Попкова Т. В., Лисицына Т. А. Рекомендации по ведению больных системной красной волчанкой в клинической практике (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги — EULAR) // Современная ревматология. 2001, 1, 4–12.
75. Petri M. Hydroxychloroquine use in the Baltimore Lupus Cohort: effects on lipids, glucose and thrombosis // Lupus. 1996, 5 (suppl. 1), 16–22.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач