Пидотимод: неспецифическая иммунопрофилактика острых и рекуррентных респираторных инфекций и новые аспекты клинического применения у детей | А.Л. Заплатников, А.А. Гирина, И.В. Леписева, В.И. Свинцицкая, Н.Ф. Дубовец, Ю.И. Ивахненко

    Введение

    Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются наиболее частыми инфекционными заболеваниями в Российской Федерации [1]. При этом эффективная профилактика и лечение острых и рекуррентных инфекций органов дыхания у детей относятся к числу актуальнейших проблем современного отечественного здравоохранения. Острота проблемы определяется широкой распространенностью данной патологии у детей, уровень заболеваемости у которых в 4 раза превышает ее уровень у взрослых (рис. 1), неблагоприятным влиянием на состояние здоровья и социализацию детей, а также существенными экономическими потерями [2]. Все это, а также значительное количество часто болеющих детей и отсутствие даже в перспективе вакцин против подавляющего большинства респираторных возбудителей определяют неподдельный интерес к методам неспецифической иммунопрофилактики [3–9]. При этом следует отметить, что в настоящее время в отечественной педиатрической практике имеется достаточно широкий выбор безопасных и эффективных лекарственных средств, используемых для неспецифической иммунопрофилактики и иммунотерапии острых и рекуррентных респираторных инфекций [6]. Особое место среди них занимает пидотимод (Имунорикс^®).

    Иммунопрофилактика и иммунотерапия

    Пидотимод (Имунорикс^®) — высокоэффективный и безопасный иммуномодулятор пептидной структуры [10, 11]. Благодаря хорошей биодоступности препарата уже через 1,5 ч после перорального приема его уровень в сыворотке крови превышает концентрацию, достигнутую при внутривенном введении [12]. Результаты многочисленных исследований, а также накопленный 30-летний практический опыт свидетельствуют о позитивном влиянии препарата на различные звенья иммунитета, действенной клинико-иммунологической эффективности, высоком профиле безопасности и хорошей переносимости. В настоящей публикации представлен анализ данных литературы и обобщены сведения об основных иммунологических и клинических эффектах Имунорикса у детей. Иммунологические показатели, которые изучались при использовании препарата, представлены в таблице 1.

    Фармакодинамика пидотимода определяется его иммуномодулирующим влиянием на антигенпрезентирующие клетки, а также на ключевые звенья врожденного и приобретенного иммунитета (табл. 2). Установлено, что применение препарата сопровождается повышением    функциональной активности нейтрофилов, циркулирующих моноцитов, натуральных киллеров, макрофагов, дендритных клеток, а также Т- и В-лимфоцитов [17–21, 30–38]. Особое внимание следует обратить на тот факт, что указанные эффекты сопровождаются регулирующим влиянием на процессы синтеза и продукции цитокинов как про-, так и противовоспалительной направленности. Это позволяет сделать вывод об иммуномодулирующем эффекте препарата. Установлено, что применение пидотимода характеризуется повышением продукции таких провоспалительных цитокинов, как моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1 (MCP-1), хемокиновый лиганд 1 (CХCL1), хемокиновый лиганд 2 (CХCL2), хемокиновый лиганд 3 (CCL3), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-12 (IL-12), интерлейкин-18 (IL-18), интерферон (INF), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и др. Под действием указанных цитокинов повышается функциональная активность нейтрофилов, циркулирующих моноцитов, натуральных киллеров и макрофагов. Стимуляция нейтрофилов при этом сопровождается активацией их спонтанной миграции и хемотаксиса, усилением экспрессии рецепторов адгезии, повышением результативности внутриклеточного киллинга и др. Особо следует подчеркнуть, что одновременно отмечено повышение продукции антимикробных протеинов (липокалин 2 (LCN2), лактоферрин (LTF)), а также миелопероксидазы. Все это приводит к усилению фагоцитоза и эффективной бактерицидной активности. Указанные эффекты сопровождаются также возрастанием цитотоксичности и миграционной способности натуральных киллеров. Суммируя описанные результаты, можно сделать вывод о том, что пидотимод существенно потенцирует механизмы врожденного иммунитета, обеспечивающего первую линию иммунной защиты организма от инфекционных агентов.

    Механизмы действия пидотимода

    Благодаря исследованиям, проведенным в последние годы, стали более понятны те механизмы действия пидотимода (Имунорикс^®), которые приводят к стимуляции фагоцитирующих клеток [17–21, 30–38]. Оказалось, что при использовании препарата у нейтрофилов, моноцитов и макрофагов происходит активация определенных толл-подобных рецепторов (Toll-Like Receptors (TLR)). Известно, что благодаря TLR фагоцитирующие клетки распознают бактериальные возбудители. При этом указанное распознавание происходит за счет взаимодействия TLR клеток врожденного иммунитета с особыми структурами бактериальной стенки. Эти структуры клеточной стенки бактерий принято обозначать как «универсальные молекулы патогенности» (Pathogen-Associated Molecular Patterns (РАМР)). Так, показано, что в клеточной стенке грамположительных бактерий в качестве универсальных молекул патогенности выступают протеогликаны, а у грамотрицательных бактерий — липополисахариды. При этом отмечено, что TLR2 комплементарно распознают протеогликаны, а TLR4 — липополисахариды. Анализ результатов, полученных в ходе исследования, проведенного S. Carta et al. (2013), позволяет сделать вывод о повышении экспрессии TLR2 при использовании пидотимода (Имунорикс^®). Авторы 
подчеркивают, что указанный эффект сопровождался также активацией универсального фактора транскрипции (NF-kB), который контролирует экспрессию генов иммунного ответа. Таким образом, запуск врожденного иммунитета при использовании пидотимода (Имунорикс^®) осуществляется за счет тех же механизмов, которые отвечают за инициацию иммунного ответа в естественных условиях.

    Результаты клинических исследований

    Высокая иммунологическая эффективность пидотимода (Имунорикс^®) определяет его положительную клиническую результативность как при профилактическом применении, так и при лечении ОРИ, особенно у часто болеющих детей [22–33]. Так, D. Passali et al. (1994) при исследовании 415 часто болеющих детей в возрасте 3–14 лет показали, что использование препарата позволило значительно снизить заболеваемость ОРИ [24]. Установлено, что ежедневный прием пидотимода (Имунорикс^®) в суточной дозе 400 мг на протяжении 2 мес. сопровождался достоверным сокращением частоты ОРИ по сравнению с таковым в группе плацебо. При этом заболеваемость ОРИ у детей основной группы в период приема препарата была на 33,1% ниже, чем в контрольной группе (р^®). Авторы отмечают также экономический эффект применения препарата [24].
    Результаты мультицентрового плацебо-контролируемого исследования клинической эффективности пидотимода (Имунорикс^®) у 101 часто болеющего ребенка показали, что 2-месячный курс терапии препаратом в дозе 400 мг/сут существенно уменьшил частоту ОРИ [25]. При этом было отмечено снижение количества инфекционных поражений как верхних, так и нижних дыхательных путей. Установлено, что дети, получавшие пидотимод (Имунорикс^®), значительно реже использовали антибактериальные и жаропонижающие препараты на протяжении всего периода наблюдения. Так, в 1-й мес. терапии антибиотики были назначены 20% детей основной группы и 43% — контрольной, во 2-й мес. лечения соответственно 10% и 45% пациентов. Аналогичная закономерность сохранялась и на протяжении последующих 2 мес. наблюдения после отмены препарата. Анализ частоты использования антипиретиков в этот период также показал позитивное влияние препарата — в группе детей, получавших пидотимод (Имунорикс^®), жаропонижающие препараты применялись значительно реже [25].
    Аналогичные результаты были получены при проведении рандомизированного мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности пидотимода (Имунорикс^®) у 748 часто болеющих детей и подростков в возрасте 3–16 лет [26]. Препарат или плацебо применяли ежедневно на протяжении 2 мес. с последующим наблюдением в течение 3 мес. Пидотимод назначали в суточной дозе 400 мг. В 94,3% случаев отмечена хорошая или отличная переносимость и безопасность препарата. Установлена высокая профилактическая эффективность пидотимода (Имунорикс^®). Так, более чем у 50% детей основной группы за время использования препарата не было случаев развития ОРИ (р^®) сохраняется и после окончания терапии. При этом подавляющее большинство детей основной группы (71%) не болели ОРИ на протяжении последующих 3 мес. после отмены препарата, в то время как в группе контроля здоровыми оставались 41% детей (р^®) и на протяжении последующих 3 мес. достоверно снижалась частота применения антибиотиков и жаропонижающих лекарственных средств [26].
    Целесообразно остановиться также на результатах исследований, посвященных изучению терапевтического эффекта пидотимода (Имунорикс^®) при лечении острых инфекций органов дыхания у детей [29–31, 39–43]. Если применение пидотимода (Имунорикс®) при острых тонзиллитах/фарингитах и других инфекциях верхних дыхательных путей стало рутинным, то использование препарата при внебольничных пневмониях различной этиологии вызывает вполне объяснимый интерес [29–31, 39–43].
    Результаты исследования, проведенного Ф.С. Харламовой и соавт. (2009), свидетельствуют о том, что назначение пидотимода (Имунорикс^®) детям с ОРИ позволяло существенно повысить эффективность лечения. При этом отмечалось более быстрое купирование лихорадки, интоксикации, явлений крупа, что сопровождалось снижением риска патологической колонизации слизистых верхних дыхательных путей. Кроме этого, авторами установлено, что у детей, получавших пидотимод (Имунорикс^®), в дальнейшем ОРИ развивались значительно реже [29]. В целом следует отметить, что анализ результатов серии клинических и клинико-иммунологических исследований по изучению эффективности препарата, применяющегося для лечения и профилактики острых и рекуррентных респираторных инфекций у детей, позволяет сделать вывод о его высокой результативности, безопасности и хорошей переносимости [11, 12, 17–40]. Именно это и определяет традиционные показания для использования препарата — профилактика и лечение острых и рекуррентных респираторных инфекций [10]. Однако полученные в последнее десятилетие новые и очень интересные данные о механизме действия препарата позволяют заново оценить потенциальные возможности применения пидотимода (Имунорикс^®) в педиатрической практике [9, 53].
    Оказалось, что пидотимод способствует созреванию дендритных клеток, усилению экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA), активации Т- и В-лимфоцитов и др. Особо следует отметить, что при использовании препарата возрастает экспрессия СD80, СD83, СD86, HLA-DRII, а также TLR2 и TLR4 на макрофагах и дендритных клетках [35, 37, 42, 43]. Интересно, что одновременно с созреванием и активацией макрофагов и дендритных клеток был отмечен эффект модуляции процессов продукции цитокинов. Благодаря этому координируется взаимодействие различных звеньев иммунитета. Все это свидетельствует о том, что под действием препарата создаются условия для полноценного функционирования антигенпрезентирующих клеток, что позволяет адекватно и своевременно инициировать запуск механизмов приобретенного иммунитета.
    Особый интерес представляют результаты исследований, в которых изучалось влияние пидотимода на клетки адаптивного иммунитета [26, 38–40, 45]. Установлено, что под действием препарата происходит активация Т- и В-лимфоцитов. Кроме этого, было отмечено, что благодаря позитивному влиянию пидотимода нормализуется соотношение продуцируемых цитокинов (IL-4, IL-12, INF-γ), регулирующих направление дифференцировки Тh0. Установлено, что применение препарата сопровождается повышением продукции IL-12, который, в свою очередь, стимулирует усиление продукции INF-γ. За счет этого происходит поляризация вектора дифференцировки наивных лимфоцитов в сторону Тh1, переключение профиля синтезируемых иммуноглобулинов. В результате на фоне использования пидотимода (Имунорикс^®) было отмечено снижение концентрации общего IgE.
    Выявленные иммунологические эффекты удалось установить в серии экспериментальных и клинических исследований. Так, С.С. Григорян и А.М. Иванова (2011) при обработке препаратом образцов крови часто болеющих детей зафиксировали 4-кратное повышение уровня интерферона. В то же время в группе детей с исходно нормальными уровнями интерферона концентрация изучаемого иммунологического показателя при использовании препарата не изменялась. Было также установлено, что под действием пидотимода повышались уровни IL-10, IL-18 при одновременном снижении уровня IL-4. На основании полученных данных авторы делают вывод о том, что препарат преимущественно активирует Th1-иммунный ответ [36].
    Л.С. Намазова-Баранова и соавт. (2010) в ходе многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования по изучению клинико-иммунологической эффективности пидотимода (Имунорикс^®) у детей с рекуррентными респираторными инфекциями установили, что уровень IgE на фоне терапии снизился у 54% пациентов, причем у 26% данный показатель уменьшился более чем в 1,5–2 раза, в то время как в группе контроля изменений концентрации IgE отмечено не было [30]. Высказывается предположение о том, что, вероятно, снижение уровня IgE было обусловлено переключением иммунного ответа на Th1 благодаря влиянию пидотимода (Имунорикс^®) на процессы дифференцировки наивных Th. Авторы подчеркивают, что наряду с отмеченным позитивным иммунологическим результатом был показан и положительный клинический эффект препарата — снижение частоты ОРИ и рецидивов хронических воспалительных заболеваний органов дыхания, а также уменьшение показаний для назначения антибиотиков [30].
    Особое внимание следует уделить анализу результатов исследований, которые посвящены изучению терапевтической и иммунологической эффективности препарата при бронхиальной астме (БА) [45–51]. Так, D. Gourgiotis et al. (2004) провели исследование, целью которого являлось уточнение иммунологических эффектов пидотимода у пациентов с атопической БА. Было показано, что препарат в этих ситуациях проявляет иммуномодулирующее действие, благодаря чему у детей с БА уменьшается экспрессия СD30 на циркулирующих мононуклеарах. Авторы делают вывод о том, что применение пидотимода у пациентов с атопической БА сопровождается нормализацией процессов активации Т- и В-лимфоцитов [45]. Результаты исследования, проведенного Х. Ma et al. (2011), позволили сделать вывод о том, что применение пидотимода у детей с БА сопровождается повышением уровня INF-γ с одновременным снижением уровня IgE [50]. В.Н. Чернышов и соавт. (2010), F. Zhai et al. (2011), И.М. Гайдук и соавт. (2012), Y. Wu et al. (2013) также отмечают положительный эффект при использовании препарата у детей с БА [46–51]. Представленные данные свидетельствуют о позитивном влиянии пидотимода на некоторые звенья патогенеза атопической БА, что позволяет наметить новые, перспективные направления его использования в педиатрической практике [9, 52].
    Таким образом, анализ литературы свидетельствует о безопасности, хорошей переносимости и высокой клинической эффективности пидотимода (Имунорикс^®) при лечении и профилактике острых и рекуррентных респираторных инфекций у детей. При этом следует особо подчеркнуть, что терапевтическая результативность препарата объясняется его иммуномодулирующими эффектами, механизм действия которых становится все более понятным с учетом последних научных достижений. Принимая во внимание положительное влияние пидотимода (Имунорикс^®) на антигенпрезентирующие клетки, а также на ключевые звенья врожденного и адаптивного иммунитета, следует подчеркнуть, что перспективным направлением является использование препарата у детей с БА, особенно в тех случаях, когда триггерами обострения являются ОРИ. Следует признать это направление весьма перспективным, что определяет необходимость дальнейшего изучения всех аспектов клинического применения пидотимода (Имунорикс^®) у данной категории пациентов.