Содержание статьи
Эпидемиология ожирения
На сегодняшний день ожирение является одной из основных проблем здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1975 г. количество людей, страдающих избыточным весом и ожирением, выросло более чем в 3 раза. Так, в 2016 г. более 1,9 млрд (39%) взрослых имели избыточный вес, а свыше 650 млн из них страдали ожирением. Более того, по оценкам ВОЗ, в 2016 г. около 41 млн детей в возрасте до 5 лет имели избыточный вес или ожирение [1].
Заболевания и состояния, ассоциированные с ожирением, такие как инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет (СД) 2 типа и болезни сердечно-сосудистой системы, оказывают значительное влияние не только на здоровье пациента, но и, увеличивая бремя расходов на лечение этих патологий, на систему здравоохранения и общество в целом. При этом почти 90% больных СД 2 типа имеют ожирение, которое признано важнейшим фактором риска развития диабета [2]. Риск заболеть СД 2 типа увеличивается в 2 раза при наличии ожирения 1-й степени, в 5 раз —
при ожирении 2-й степени и более чем в 10 раз — при наличии тяжелой, 3-й степени ожирения [1]. Тем не менее, хотя негативное влияние ожирения на организм очевидно, метаболические и сердечно-сосудистые осложнения развиваются далеко не у всех [3].
Ожирение является одним из основных факторов риска развития ИР [4]. С учетом того, что ИР служит основным патогенетическим механизмом развития СД 2 типа и ряда других заболеваний, крайне важно понимать патогенез развития данного состояния. Для лучшего понимания необходимо рассмотреть основные механизмы действия инсулина на клетки-мишени.
Механизм действия инсулина
Инсулин является не только одним из основных гормонов, регулирующих обменные процессы, но и оказывает значительное опосредованное влияние на основные функции клеток и органов [5–7]. Его метаболическое действие на клетки печени, мышечной и жировой тканей до сих пор остается предметом множества крупных исследований, т. к. именно эти ткани ответственны за обмен веществ и накопление энергии. Более того, изменение их функций является основным патогенетическим звеном в развитии ИР, ожирения и СД 2 типа [8]. Основной вклад в регуляцию промежуточного метаболизма и утилизации нутриентов инсулин вносит в постпрандиальный период, когда повышение уровня глюкозы в крови стимулирует его секрецию [4]. Это, в свою очередь, стимулирует утилизацию глюкозы преимущественно скелетными мышцами (с образованием гликогена) и жировой тканью (с образованием триглицеридов) [4]. В печени инсулин подавляет глюконеогенез, гликогенолиз и кетогенез [8]. Инсулин также способствует сохранению мышечной массы путем ингибирования протеолиза, увеличения синтеза определенных белков [4] и повышению липогенеза в жировой ткани [9].
Кроме того, инсулин регулирует сократительную способность сердечной мышцы и сосудистый тонус [10, 11]. Через активацию эндотелиального фермента синтазы оксида азота (endothelial nitric oxide synthase, eNOS) он стимулирует выработку оксида азота (NO) в эндотелии [8]. Впоследствии NO диффундирует в просвет сосудов и сосудистые гладкомышечные клетки, активируя гуанилатциклазу, и, как следствие, увеличивает концентрацию циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов. Усиленный таким образом кровоток приводит к увеличению утилизации глюкозы тканями-мишенями [10, 11].
На молекулярном уровне механизм действия инсулина опосредован взаимодействием с рецептором, принадлежащим к семейству с внутренней тирозинкиназной активностью. Он представляет собой интегральный мембранный гликопротеин, состоящий из двух α- и двух β-субъединиц. При связывании инсулина с α-субъединицей происходят конформационные изменения, которые стимулируют ее каталитическую активацию и аутофосфорилирование нескольких остатков тирозинкиназы, расположенных в цитозольной области β-субъединицы [12]. Затем аутофосфорилированные остатки распознаются рядом адапторных белков из семейства субстратов инсулина (Insulin receptor substrate, IRS), основными из которых являются IRS-1 и IRS-2. IRS запускает внутриклеточные сигнальные каскады и способствует образованию молекулярных комплексов [13].
Большинство эффектов инсулина обусловлены активацией двух основных сигнальных путей: фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) /Akt (она же протеинкиназа В) и митогенактивированной протеинкиназы МАРК/RAS. Через PI3K/Akt реализуются большинство метаболических эффектов инсулина. Так, захват глюкозы периферическими тканями под действием инсулина происходит благодаря активации PI3K/Akt пути и транслокации глюкозного транспортера GLUT-4 из цитозоля в плазматическую мембрану с последующим трансмембранным переносом глюкозы в клетку. С помощью МАРК/RAS, второго сигнального пути, инсулин регулирует экспрессию генов и оказывает митогенные эффекты. В результате его активации усиливаются пролиферация гладкомышечных клеток, синтез коллагена, стимулируются рост и пролиферация эндотелиальных клеток (рис. 1) [14].
Таким образом, сложный процесс передачи сигнала от инсулина клетке происходит с участием многих ферментов и регуляторных белков. Любое нарушение их экспрессии и/или функций может нарушить нормальную передачу сигнала, тем самым приводя к ИР в периферических тканях [15, 16].
Основные механизмы развития ИР
ИР — это сложный патологический процесс, который характеризуется неадекватной реакцией инсулин-зависимых клеток на действие инсулина [15]. Несмотря на то, что любое нарушение действия инсулина может быть расценено как ИР, в клинической практике под этим термином чаще подразумевается снижение его влияния на метаболизм глюкозы [4]. Вместе с тем у пациентов c ИР и нарушением обмена глюкозы влияние инсулина на другие биологически важные мишени может быть сохранено или снижено в меньшей степени [16]. Стоит отметить, что наличие нарушений действия инсулина на мышечную и жировую ткани, а также скорость, с которой они развиваются при ИР, остаются предметом дискуссий и новых исследований [16, 17].
Молекулярные механизмы возникновения ИР
Одним из механизмов возникновения ИР является нарушение передачи сигнала от инсулина клетке. Оно может возникнуть на разных уровнях, включая мутации и/или посттрансляционные изменения в инсулиновом рецепторе, адапторных белках IRS или в других эффекторных молекулах. Чаще всего эти изменения вызывают снижение количества и каталитической активности рецепторов инсулина, а также усиление фосфорилирования белка IRS по остаткам серина, увеличение активности тирозиновой фосфатазы, снижение активности PI3K/Akt пути и нарушение экспрессии и активности GLUT-4 [8].
Усиление фосфорилирования белка IRS по остаткам серина является одним из существенных факторов, способствующих развитию ИР. Это приводит к снижению его фосфорилирования по остаткам тирозина и, как следствие, к нарушению связывания с PI3K, препятствуя таким образом проведению сигнала внутрь клетки по PI3K/Akt пути. Перечисленные изменения снижают захват глюкозы мышечными и жировыми клетками и потенцируют дальнейшие изменения на метаболическом уровне [8].
Воспаление и ИР
Связь воспаления и развития ИР известна довольно давно. Существуют неопровержимые клинические и экспериментальные доказательства того, что при ожирении в жировой ткани, мышцах и печени возникает хронический вялотекущий воспалительный процесс, способствующий развитию ИР и системных метаболических нарушений [19]. При ожирении за счет избыточного накопления жиров происходит увеличение размеров адипоцитов, объема жировой ткани, а также нарушения в выработке адипокинов, провоспалительных цитокинов и свободных жирных кислот [20].
В жировой ткани провоспалительные цитокины (резистин, ФНО-α, ИЛ-6, -18, -1β, моноцитарный хемотаксический фактор-1 и ангиотензин II [21, 22]) секретируются макрофагами, концентрация которых увеличивается при ожирении [23]. Они способствуют развитию местного и системного воспалительного ответа и, в случае влияния ФНО-α, ИЛ-6, -18, -1β и ангиотензина II, напрямую усиливают ИР [21–23]. Отдельно стоит отметить, что под влиянием ФНО-α, ИЛ-6 и -1β происходит избыточное фосфорилирование IRS по остаткам серина, снижение
IRS-1 и GLUT-4, а также усиление экспрессии и активации супрессора передачи сигналов цитокина 3 [24, 25] (рис. 2).
Увеличение концентрации насыщенных жирных кислот стимулирует выработку и накопление керамидов, жиров из семейства сфинголипидов, образующихся путем гидролиза сфингомиелина или синтеза из жирных кислот и сфингозина [26]. Керамиды нарушают действие инсулина на клетку-мишень, ингибируя передачу сигнала по PI3K/Akt пути и блокируя активацию анаболического фермента протеинкиназы В (Akt) [27]. Они также нарушают метаболизм жиров в печени, ингибируя окисление и стимулируя захват свободных жирных кислот [28].
В развитии ИР значительную роль играет снижение выработки адипонектина жировыми клетками [4]. Адипонектин увеличивает чувствительность тканей к действию инсулина, усиливает окисление жиров в мышечной ткани [29], а также способствует активации АМФ-зависимой протеинкиназы, которая играет решающую роль в метаболизме [4, 29]. В ряде исследований было показано, что после индукции оксидативного стресса в жировой ткани снижалась экспрессия адипонектина и увеличивалась концентрация ИЛ-6 [29–31].
Дисфункция клеточных органелл
Стресс эндоплазматического ретикулума. В условиях стресса на фоне повышенной нагрузки функциональные возможности эндоплазматического ретикулума (ЭР) истощаются, происходит нарушение его функции. Так, снижается транспорт белков в комплекс Гольджи, нарушается процесс укладки белка и истощаются запасы кальция. Подобные изменения получили название «стресс эндоплазматического ретикулума» [31, 32]. В ответ на накопление в ЭР неправильно свернутых белков запускается компенсаторный механизм, известный как развернутый белковый ответ [33]. Это ведет к активации трех стресс-зависимых киназ: PERK-киназы, инозитол-зависимой киназы IRE1 и фактора транскрипции ATF6 [34], которые потенцируют развитие ИР [32–34].
Дисфункция митохондрий. Инсулин обеспечивает нормальное функционирование митохондрий, поддерживая целостность митохондриальной цепи переноса электронов. Свободные радикалы, продуцируемые преимущественно в митохондриях, увеличивают чувствительность клеток к инсулину, однако их избыточное накопление нарушает передачу сигнала, приводя тем самым к ИР. Таким образом, оксидативный стресс играет значительную роль в развитии ИР (рис. 3) [34].
Основные подходы к коррекции ИР
Ожирение, ИР и ассоциированные с ними заболевания значительно способствуют инвалидизации пациентов, увеличивают расходы на здравоохранение, поэтому крайне важно вовремя выявлять и корректировать эти состояния. В основе патогенетического лечения ожирения и, как следствие, ИР лежит, прежде всего, немедикаментозная терапия. Она включает в себя снижение массы тела путем изменения пищевых привычек и повышения уровня физической активности, отказ от вредных привычек [36–39]. Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов эффективной тактикой лечения является снижение массы тела на 5–10% за 3–6 мес. терапии и удержание результата в течение 1 года. При этом пациентам с индексом массы тела ≥35 кг/м2 и коморбидными заболеваниями можно рекомендовать уменьшить массу тела на 15–20% и более [40]. Доказано, что снижение массы тела улучшает чувствительность тканей к инсулину и, как следствие, нормализует уровни гликемии и липидов [41]. При невозможности достижения клинически значимого снижения массы тела пациентам рекомендована медикаментозная терапия.
Препараты, оказывающие влияние на чувствительность к инсулину, традиционно разделены на 2 группы: бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы [41].
На сегодняшний день метформин является единственным представителем группы бигуанидов и самым часто назначаемым препаратом в терапии СД 2 типа и ранних нарушений углеводного обмена [42]. Метформин улучшает чувствительность тканей к инсулину, усиливая инсулинстимулированное фосфорилирование остатков тирозина инсулиновых рецепторов и увеличивая их количество на мембранах клеток. Он также повышает активность PI3К и уменьшает экспрессию ферментов глюконеогенеза и симпатическую активность. Метформин устраняет
ИР преимущественно в печени, снижая гликогенолиз и глюконеогенез, оказывая умеренное действие на мышечную и жировую ткани [42]. Одними из самых частых побочных эффектов метформина являются желудочно-кишечные расстройства, что часто становится причиной его отмены.
Препараты класса тиазолидиндионов являются агонистами ядерных γ-рецепторов, которые активируются пролифераторами пероксисом (Peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR—γ). Активация PPAR-γ рецепторов влияет на транскрипцию ряда генов, которые участвуют в передаче сигнала от инсулина клеткам и регулируют уровень глюкозы в крови и метаболизм жиров. Тиазолидиндионы усиливают PI3К/Akt путь передачи сигнала инсулина, одновременно ингибируя путь МАРК/RAS. Таким образом, они повышают чувствительность мышечной, жировой и печеночной тканей к действию инсулина, уменьшают содержание свободных жирных кислот в крови [8]. Вместе с тем применение в разных странах мира одного из представителей тиазолидиндионов — росиглитазона ограничено по причине высокой частоты развития на фоне его приема сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений [43].
Кроме бигуанидов и тиазолидиндионов в настоящее время в комплексной терапии СД применяется гипогликемический препарат Субетта, который не вызывает гипогликемию, оказывает ангиопротективное действие, улучшает микроциркуляцию [44]. В состав препарата входят афинно очищенные технологически обработанные антитела (высокие разведения) к C-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе. Исследования на клеточных культурах (in vitro)
продемонстрировали увеличение чувствительности миоцитов человека к инсулину на 43%, что приводило к активации инсулин-зависимого пути утилизации глюкозы [45]. Кроме того, Субетта продемонстрировала возможность положительно влиять на синтез адипонектина, обеспечивающего метаболическую гибкость организма [46].
Клиническая эффективность Субетты была продемонстрирована в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Так, было показано, что включение препарата в состав сахароснижающей терапии приводит к существенному улучшению гликемического контроля со снижением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,7% [47]. Происходит это, вероятно, за счет снижения ИР, позитивный эффект наблюдается при тех же самых дозах сахароснижающих препаратов, включая базальный инсулин и пероральные сахароснижающие средства (метформин и/или препарат сульфонилмочевины).
Другое исследование в условиях реальной клинической практики показало снижение уровня HbA1c через 12 нед. после включения Субетты в схему лечения в среднем на 0,64% (с 8,32% до 7,68%, p<0,05), вне зависимости от наличия или отсутствия макрососудистых осложнений у пациентов [48].
В открытом исследовании сравнения разных схем терапии показано, что в группе получавших комбинацию метформин + Субетта индекс ИР снижался существеннее
(на 18,8%), чем в группе получавших только метформин
(на 12,8%) [49].
Следует отметить, что недавно завершилось клиническое исследование использования Субетты у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Накопление клинического опыта и данных дальнейших исследований поможет определить более точное место нового класса препаратов в алгоритмах лечения нарушений углеводного обмена.
Заключение
ИР является одним из основных звеньев патогенеза СД 2 типа. В настоящее время существуют и широко используются ряд препаратов, активно воздействующих на ИР.
При этом сохраняется высокая потребность в более детальном изучении данного состояния и в разработке новых классов лекарственных веществ, способных воздействовать на механизмы развития и прогрессирования ИР. Не следует забывать и о немедикаментозных методах борьбы с ИР, в первую очередь, об активной модификации образа жизни: интенсификации физической активности и коррекции пищевых привычек. Только сочетание активного, здорового образа жизни и, при необходимости, индивидуально подобранной лекарственной терапии способно изменить парадигму течения ожирения и нарушений углеводного обмена.
Благодарность
Авторы и редакция благодарят компанию ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.
.
Информация с rmj.ru