Остеоартрит: нюансы базисной терапии | Клименко А.А., Кондрашов А.А.

Введение

Остеоартрит (ОА) — широко распространенное заболевание суставов, которым страдают более 7% людей разного возраста во всем мире [1]. Долгое время считалось, что к развитию ОА приводит деградация и «изнашивание» суставного хряща [2]. В настоящее время ОА рассматривается как сложный патофизиологический процесс, характеризующийся клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, возникающими при макро- и микроповреждениях суставов, которые активируют ненормальные адаптивные восстановительные ответы, воспалительные пути иммунной системы [3].

Около 240 млн человек страдают клинически выраженным ОА, как правило, с вовлечением в патологический процесс двух и более суставов [4]. Прогнозируется, что заболеваемость и распространенность ОА, которые и так уже высоки, резко возрастут в ближайшие десятилетия из-за старения населения, роста показателей ожирения и высокого уровня травматических повреждений суставов [5, 6]. По данным A. Turkiewicz et al. [7], общая распространенность ОА (кроме ОА позвоночника) составила 26,6% в Швеции в 2012 г. В другом исследовании, проведенном в Нидерландах, сообщалось, что распространенность ОА составляла 7% в 2015 г., но может возрасти до 12% к 2040 г. [8]. Таким образом, существует тенденция к росту распространенности ОА, что обусловливает необходимость совершенствования подходов к его диагностике и лечению.

Остеоартрит на современном этапе

В определении OARSI (Международное общество по изучению ОА) указано: «Первоначально происходят нарушения на молекулярном уровне (ненормальный метаболизм в тканях сустава) с последующими анатомическими и физиологическими нарушениями (деградация хряща, ремоделирование кости, образование остеофитов, воспаление, потеря нормальной функции сустава), приводящими к развитию заболевания» [9]. Отмечается тенденция к «омоложению» возраста дебюта ОА. Почти 30% лиц 45 лет и старше имеют рентгенологические признаки ОА коленного сустава, примерно у половины из них клинически выраженная форма поражения коленного сустава, а распространенность симптомного рентгенологического ОА тазобедренного сустава составляет около 10% (табл. 1) [10–12]. К факторам риска ОА относятся пожилой возраст (особенно старше 50 лет), женский пол, избыточная масса тела / ожирение, перенесенная травма сустава, работа, требующая длительного наклона или сидения на корточках, семейный анамнез, участие в видах спорта, связанных с повторяющимися ударами (например, футбол) [13].

Риск симптомного ОА коленного сустава выше у лиц с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²), чем у людей без ожирения (19,7% против 10,9%) [14]. Предшествующая травма сустава, такая как разрыв передней крестообразной связки и перелом лодыжки, увеличивает риск и составляет 12% случаев ОА коленного сустава [9]. По сравнению с мужчинами с ОА женщины имеют более тяжелые рентгенологические признаки и симптомы ОА. Кроме того, врожденные и приобретенные анатомические аномалии (например, дисплазия тазобедренного сустава) являются факторами риска ОА тазобедренного сустава, часто осложняющегося асептическим некрозом головки бедренной кости [15]. Среди представителей негроидной расы и европеоидной расы отмечается одинаковая распространенность ОА тазобедренного сустава (с учетом расы, пола и ИМТ), в то время как среди представителей негроидной расы, особенно женщин, больше распространен ОА коленного сустава [5, 7].

Также необходимо отметить, что 78% пациентов с ОА коленного сустава имеют коморбидность по другим мышечно-скелетным заболеваниям и 82% — коморбидность по заболеваниям внутренних органов [16]. В исследовании [17] на основании анализа данных 42 рандомизированных клинических исследований показано, что у 29% пациентов была одна сопутствующая патология, у 25% — две, а у 24% — три и более. Ведущими хроническими состояниями, зарегистрированными среди лиц с ОА, были артериальная гипертензия (50%), дислипидемия (48%) и боль в спине (33%). Большая распространенность сопутствующей патологии вносит серьезный вклад в процессы, приводящие к развитию поражения суставов, а также в формирование клинической картины ОА.

Необходимо подчеркнуть, что имеются обширные данные, подтверждающие, что ожирение является одним из основных факторов риска ОА коленного сустава [18], независимо от используемого метода оценки [19]. Сообщений, связывающих ожирение с ОА кистей [20], зафиксировано меньше, и более противоречивые результаты получены в отношении ОА тазобедренного сустава [21]. Механическая перегрузка несущего вес сустава или активация метаболических факторов, способствующих повреждению сустава, были названы в качестве возможных механизмов, объясняющих, как вес увеличивает риск ОА коленного сустава или суставов кисти [22].

Распространенность избыточной массы тела и ожирения во всем мире с 1980 г. увеличилась до такой степени, что почти треть населения мира в настоящее время классифицируется как страдающая ожирением [23]. Показатели ожирения увеличились для всех возрастов и обоих полов, независимо от географического положения, социально-экономического статуса или этнической принадлежности, хотя распространенность ожирения, как правило, выше среди лиц пожилого возраста и женщин. Изучение влияния избыточной массы тела на развитие ОА, роль адипокинов в поддержании хронического воспаления в суставах, прямая взаимосвязь инсулинорезистентности и синовиального воспаления, роль окисленных липопротеинов низкой плотности в формировании очагов жирового повреждения кости и поддержании воспаления синовиальной оболочки, роль микробиоты кишечника в поддержании иммунного воспаления, низкая физическая активность, а также высокая смертность пациентов с ОА и метаболическим синдромом (МС) от сердечно-сосудистых событий позволили сформировать метаболический фенотип заболевания, который наиболее часто ассоциируется с наличием большого количества сопутствующих заболеваний у пациента и требует особого подхода к выбору медикаментозной базисной терапии ОА.

Основные клинические рекомендации по лечению ОА

В последние годы клинические рекомендации по лечению ОА обновили ESCEO (Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и мышечно-скелетных заболеваний) в 2016 г., EULAR (Европейская антиревматическая лига) в 2018 г., OARSI в 2019 г., Ассоциация ревматологов России в 2017 и 2021 гг. и др. [9, 24–27].

Все современные руководящие документы по ОА определяют цели лечения: уменьшение боли; сохранение или улучшение функции суставов; предотвращение нарастания функциональной недостаточности; улучшение качества жизни, связанного со здоровьем; предупреждение и сокращение нежелательных явлений от фармакотерапии.

Cимптоматические препараты замедленного действия для лечения ОА (SYSADOA) представляют собой важный класс фармакологических средств лечения ОА, которые, как было показано, облегчают симптомы боли и функциональных нарушений с некоторыми дополнительными доказательствами модифицирующего эффекта течения заболевания в долгосрочной перспективе [28]. Класс SYSADOA включает множество различных лекарственных средств, в том числе глюкозамин, хондроитин, диацереин и неомыляемые соединения авокадо/сои, клиническая эффективность которых подтверждается различными данными. Метаанализ плацебо-контролируемых исследований лечения SYSADOA продолжительностью до 3 лет свидетельствует о том, что рецептурные глюкозамина сульфат (ГС), хондроитина сульфат (ХС) и диацереин оказывают небольшое или умеренное положительное воздействие на течение ОА [29, 30].

Группа SYSADOA обладает общими чертами, позволяющими рекомендовать их в качестве базисной терапии ОА. На основании многих указанных рекомендаций в качестве первого шага всем пациентам с ОА рекомендуется на длительный срок назначать ХС и/или кристаллический ГС, а также препараты из группы диацереина и неомыляемых соединений авокадо и сои, биоактивный концентрат из мелкой морской рыбы, гликозамингликан-пептидный комплекс [9, 24–26].

Наиболее изучены такие препараты, как ХС и ГС. Их анальгетический эффект превосходит плацебо и сопоставим с действием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), но клиническое действие наступает через 2–3 мес. [25, 27]. Основные преимущества препаратов из группы SYSADOA — это их безопасность, сопоставимая с безопасностью плацебо, возможность постепенного снижения или даже полной отмены НПВП.

При этом оценки эффективности, доказательности влияния на стимуляцию роста хондроцитов, купирование боли, подавление воспаления значимо изменяются от года к году по мере появления новых результатов клинических исследований. Практическое же применение препаратов SYSADOA требует серьезного анализа сопутствующих заболеваний у конкретного пациента.

Еще одним препаратом из группы SYSADOA, обладающим как симптом-, так и структурно-модифицирующим действием, является диацереин (Диартрин), который представляет собой производное антрахинона. Основной механизм действия диацереина и его активных метаболитов (реина) связан с ингибированием интерлейкина 1β (ИЛ-1β) и нисходящих сигнальных путей, которые, согласно исследованиям на животных моделях, играют ключевую роль в патогенезе ОА [31]. Диацереин обладает уникальными фармакологическими и биологическими свойствами, включая противовоспалительные, антикатаболические и проанаболические свойства в отношении как хрящевой ткани, так и синовиальной оболочки, а также оказывает протективное воздействие на субхондральную кость (табл. 2) [32, 33].

В метаанализе 19 опубликованных и неопубликованных исследований, включающих в общей сложности более 2600 пациентов с ОА, B. Rintelen et al. [34] продемонстрировали значимое превосходство диацереина по сравнению с плацебо в отношении улучшения симптомов ОА (уменьшение боли и улучшение функции сустава), а также сопоставимую эффективность диацереина и НПВП. Однако при этом, в отличие от НПВП, диацереин обладал выраженным последействием после завершения периода лечения и не вызывал серьезных побочных эффектов. Еще в одном метаанализе 6 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований было показано, что диацереин может быть альтернативой терапии у больных ОА, которые не могут принимать парацетамол или НПВП [29].

На основании данных метаанализов и обзора публикаций о клинических исследованиях ESCEO в 2016 г. подтвердило, что эффективность диацереина уже после 1-го месяца лечения сопоставима с эффективностью НПВП и превышает эффективность парацетамола. Также было показано, что препарат имеет пролонгированное действие в отношении ОА в течение нескольких месяцев даже после завершения периода лечения [31]. Кроме того, в 2020 г. были представлены результаты клинического исследования фазы III (NCT02688400), в котором авторы изучали сравнительную эффективность и безопасность применения в течение 6 мес. диацереина (50 мг 1 р/сут в течение 1 мес. и 2 р/сут далее (n=187)) по сравнению с целекоксибом (200 мг 1 р/сут (n=193)) у пациентов с ОА коленного сустава средней и тяжелой степени, согласно которым диацереин не уступал целекоксибу в уменьшении боли, скованности или функциональных ограничений [35].

M. Permuy et al. [36] на животных моделях индуцированного ОА показали, что применение диацереина в течение 8 нед. способствует менее выраженным изменениям синовиальной оболочки (выраженность воспаления, гиперплазии и степень ее инфильтрации воспалительными клетками) по данным гистологического исследования по сравнению с группой плацебо.

Изучая структурно-модифицирующее действие диацереина у пациентов с первичным ОА тазобедренного сустава, М. Dougados et al. [37] продемонстрировали статистически значимое замедление рентгенологического прогрессирования в течение 3-летнего периода лечения. Кроме этого, было установлено, что частота эндопротезирования тазобедренного сустава в группе пациентов, получавших диацереин, была ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо в течение всего периода терапии и в последующие 3 мес. после завершения лечения (14,5% и 19,8% соответственно).

Кроме симптом- и структурно-модифицирующего действия, в многочисленных международных и отечественных исследованиях были продемонстрированы другие многообещающие фармакологические эффекты диацереина [33, 38]. Он обладает доказанными положительными метаболическими эффектами, что особенно важно для пациентов с МС, сахарным диабетом (СД) 2 типа и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Диацереин не оказывает негативного влияния на сывороточный уровень глюкозы, а наоборот, в нескольких клинических исследованиях доказал положительное воздействие на снижение уровня глюкозы и гликированного гемоглобина [39, 40].

В отличие от НПВП диацереин не обладает негативным действием на почечную функцию [41], которая и так подвергается отрицательным влияниям у пациента с ССЗ (артериальная гипертония) и МС / СД [42, 43]. Вопрос сохранности функции почек у пациента с МС / СД и ССЗ на фоне ОА приобретает особое значение с точки зрения сохранения качества жизни пациента, а также противодействия сокращению продолжительности жизни. Длительный прием НПВП в современной медицине расценивается как один из важнейших факторов развития сердечно-сосудистых катастроф и повышения риска связанной с ними смертности [44].

В соответствии с клиническими рекомендациями по ведению больных ОА с коморбидностью [45] и по рациональному использованию НПВП [46] у пациентов с уже установленными ССЗ (инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реваскуляризация коронарных и других артерий, острое нарушение мозгового кровообращения и др.), а также получающих антикоагулянтную или двойную антиагрегантную терапию существенно ограничено применение НПВП для контроля болевого синдрома. Также сложен выбор анальгетической терапии при ОА для пациентов с умеренным и высоким риском сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений терапии НПВП [47] (см. рисунок). Сокращение длительности курсов НПВП у пациентов с ОА (как с сопутствующей патологией, так и без нее) может быть частично осуществлено при помощи назначения диацереина (Диартрин) в качестве базисной терапии ОА, в особенности у пациентов с метаболическим фенотипом заболевания.

Проведенный Л.Н. Елисеевой и соавт. [49] ретроспективный анализ эффективности и безопасности применения диацереина в течение 4 мес. у 28 пациентов с гонартрозом и 25 пациентов с коксартрозом III–IV рентгенологической стадии, уже включенных в лист ожидания для тотального эндопротезирования, продемонстрировал не только снижение выраженности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (уменьшение с 68,3±11,3 мм до 56,0±10,2 мм у пациентов с коксартрозом и с 70,6±8,8 мм до 42,1±9,3 мм у больных с гонартрозом), но и сокращение потребности в применении НПВП (с 92,0% до 64,0% и с 92,86% до 85,71% соответственно). Кроме того, 28% пациентов с коксартрозом и 7,15% пациентов с гонартрозом удалось полностью прекратить прием НПВП. Важно отметить, что при оценке гликемии и уровня креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации изменений на фоне терапии диацереином выявлено не было.

Заключение

Таким образом, ОА — широко распространенное заболевание, приводящее к инвалидизации пациента. Физические упражнения и снижение веса, четкое выполнение алгоритма выбора базисных препаратов при ОА с учетом коморбидности больного являются краеугольным камнем лечения. Одним из препаратов группы SYSADOA, обладающим не только симптом- и структурно-модифицирующим действием, но и благоприятным профилем безопасности у пациентов с ССЗ, СД 2 типа, МС, является диацереин. Уменьшение болевого синдрома и улучшение функции суставов, проявляющиеся уже через 2–4 нед. от начала терапии диацереином (Диартрин) и сохраняющиеся в течение 1–3 мес. после прекращения его применения, делают данный препарат привлекательным с точки зрения соотношения пользы и риска.  

Источник финансирования: статья подготовлена при спонсорской поддержке компании «Биннофарм Групп».

Financial disclosure: the article was prepared under the sponsorship of the Binnopharm Group LLC.