Особенности иммунного статуса у пациенток с гормональными нарушениями и недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани | И.Ю. Ильина, Ю.Э. Доброхотова, А.А. Чикишева, В.О. Маликова

    В последние десятилетия активно публикуются работы, посвященные дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Высокая частота встречаемости, прогредиентный характер течения, полиорганность поражения и нередко неблагоприятный исход данной патологии делают ее важной медико-социальной проблемой [1, 2].
    ДСТ — это любое наследственно обусловленное снижение прочности соединительной ткани вследствие аномалии ее строения [3–6]. ДСТ также может возникать в результате неблагоприятных внешних воздействий на течение беременности или раннее эмбриональное развитие ребенка [2, 3].
    Выделяют дифференцированные формы ДСТ — с четко очерченной клинической картиной, установленным типом наследования, хорошо изученными генными и биохимическими дефектами и недифференцированные, которые диагностируются в тех случаях, когда набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из известных наследственных заболеваний [3–5, 7].
    Распространенность ДСТ среди населения значительно выше, чем можно было бы предположить, малые недифференцированные формы составляют 68,8%. Но, несмотря на высокую распространенность ДСТ среди населения, распознаваемость ее не превышает 2,4% [4, 7–9].
    В различных органах и тканях наблюдаются структурно-функциональные изменения, вызванные прогрессирующим течением ДСТ, которые сопровождаются нарушением иммунитета, формированием недостаточности клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы [3, 5, 9].
    Диспластикозависимые иммунные дефекты усугубляются расстройствами гемодинамики [5, 10–12]. Иммунодефицит способствует развитию различных по патогенезу и клиническим проявлениям ассоциированных иммунопатологических состояний.
    Имеется ограниченное число работ, в которых представлены результаты лабораторных исследований иммунной системы. Например, у больных миопией, являющейся типичным проявлением ДСТ, выявлены отчетливое снижение численности Т-, В-лимфоцитов, гипергаммаглобулинемия G и нарушение фагоцитарной активности гранулоцитов [2, 5, 13]. При исследовании иммунного статуса пациентов со скелетной дисплазией обнаружено снижение содержания сывороточного иммуноглобулина А (IgA), числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, увеличение уровня IgG, числа клеток, экспрессирующих HLA-DR-антигены. У пациентов с пролапсом митрального клапана выявлено наличие антифосфолипидных антител [2, 5, 12, 14]. Кроме того, у пациентов с любыми формами ДСТ отмечается отчетливая гиперпродукция IgE, которая достигает своего максимума при аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с патологией соединительной ткани. У всех пациентов отмечается снижение уровня IgA.
    Состав лимфоидной ткани, определяемый содержанием ламинина и коллагена IV типа в В- и Т-зависимых зонах лимфоидной стромы, по-видимому, играет определенную роль в регуляции и поддержании не только архитектоники исследованных В- и Т-зависимых зон лимфоидной ткани, но и их функции [5, 11, 15–17].
    Недостаточность фагоцитарной способности нейтрофильных гранулоцитов может быть обусловлена изменением поверхностной активности фагоцитируемого объекта. Известно, что особенно сильное стимулирующее действие на фагоцитоз оказывают различные сывороточные компоненты [5, 13, 17, 18].
   Дефицит, прежде всего, С3- и С5-компонентов комплемента может приводить к нарушению процессов опсонизации, в результате чего возникают дефекты системы фагоцитоза [5].
    У больных со всеми формами ДСТ отмечается клеточный иммунодефицит, проявляющийся достоверным снижением численности СD3+-лимфоцитов [12, 15, 18].
    В литературе описаны результаты исследований, указывающие на изменения иммунного статуса у детей раннего возраста с бронхиальной астмой, у которых нарушено функционирование системы иммунитета: снижается уровень CD3+- и CD20-лимфоцитов, CD4+-хелперов, достоверно возрастают относительные значения CD8+- и CD16+-клеток. Наибольшие изменения отмечаются в содержании иммуноглобулинов IgA, IgM и IgG, особенно IgЕ [19, 20]. Однако наиболее выраженная диспропорция между иммунорегуляторными клетками наблюдается у детей с бронхиальной астмой и ДСТ [20].
    В доступной литературе имеются ограниченные сведения о влиянии медикаментов на иммунные показатели при ДСТ.
    Целью исследования явилось выявление влияния энзимотерапии на изменения в иммунном статусе, встречающиеся у пациенток репродуктивного возраста с недифференцированными формами ДСТ.

    Материал и методы

    Были обследованы 212 пациенток репродуктивного возраста, обратившихся с жалобами на нарушения менструального цикла, бесплодие, косметические дефекты (угри на лице, гирсутизм). Возраст обследованных пациенток варьировал от 21 года до 44 лет (32,4±0,5).
    Критериями включения в исследование являлись: репродуктивный возраст, клинические проявления гиперандрогении (ГА), бесплодие. Из исследования исключались пациентки с эндокринными заболеваниями в стадии декомпенсации, диффузными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и др.), злокачественными новообразованиями различной локализации, острыми воспалительными заболеваниями органов малого таза; тяжелыми соматическими патологиями.
    В I группу включены 84 (39,6%) пациентки с признаками ДСТ, их средний возраст составил 35,6±0,7 года. Во II группу вошли 128 (60,4%) женщин без признаков ДСТ, их средний возраст составил 31,4±0,5 года.
    Обе группы, в свою очередь, были разделены на когорты в зависимости от наличия гормональных нарушений. В I группе (с ДСТ) у 47 (55,95%) пациенток нарушения со стороны гормонального статуса отсутствовали, у 37 (44,05%) — выявлена ГА различного генеза.
    Во II группе (без ДСТ) у 73 (57%) пациенток гормональные нарушения отсутствовали, у 55 (43%) — выявлена ГА различного генеза. Интересно отметить, что встречаемость ГА различного генеза у пациенток с патологией соединительной ткани и без таковой практически одинакова.
    Пациенткам было проведено исследование гуморального иммунитета, т. к., по данным литературы, изменения клеточного иммунитета при различных проявлениях ДСТ неспецифичны.
    Определяли следующие показатели: IgA, IgG, IgM, IgЕ, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), С3- и С4-компоненты комплемента (С3С, С4С).
    Как было сказано выше, у пациенток с любыми формами ДСТ отмечается отчетливая гиперпродукция IgE, которая достигает своего максимума при аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с патологией соединительной ткани. В связи с этим при выявленных изменениях со стороны показателей IgE пациенткам с патологией соединительной ткани назначали системную энзимотерапию, направленную на профилактику дальнейшего увеличения продукции IgE.
    В качестве системной энзимотерапии пациенткам обеих групп был назначен препарат Вобэнзим с оценкой его возможного влияния на показатели иммунного статуса. Вобэнзим назначался по 5 драже 3 р./сут в течение 1 мес., далее по 3 драже 3 р./сут еще на 2 мес. [21]. Вобэнзим представляет собой комбинацию натуральных энзимов растительного и животного происхождения, которые оказывают иммуномодулирующее, противовоспалительное, фибринолитическое, противоотечное, антиагрегантное действие. Вобэнзим ограничивает патологические проявления аутоиммунных и иммунокомплексных процессов, положительно влияет на показатели иммунологической реактивности организма. Стимулирует и регулирует функциональную активность моноцитов-макрофагов, естественных киллеров, стимулирует противоопухолевый иммунитет, цитотоксические Т-лимфоциты, фагоцитарную активность клеток. Вобэнзим снижает повышенные показатели иммунного статуса и не влияет на нормальные.
На фоне назначенной терапии был проведен контроль за показателями иммунного статуса через 1 и 3 мес.

    Результаты исследования

    Среди обследованных пациенток роды в анамнезе были у 52,4% (111) женщин. В I группе у пациенток с ДСТ роды были у 60,7% (51) женщин, 2 родов и более — у 38,1% (32). Во II группе у пациенток без патологии соединительной ткани роды были у 46,9% (60) женщин, из них 2 и более раз — у 28,9% (37).
    Осложнения, связанные с родами (стремительные, затяжные, преждевременное излитие вод, разрывы промежности), в I группе наблюдались у 23,5% (12 из числа рожавших) пациенток, во II группе — у 8,3% (5 из числа рожавших).
    Обращает на себя внимание тот факт, что у пациенток с патологией соединительной ткани частота встречаемости осложнений, связанных с родами, выше в несколько раз, чем у пациенток с нормальным метаболизмом коллагена, несмотря на то, что количество родов принципиально не отличается у пациенток обеих групп.
    При гинекологическом осмотре с целью оценки состояния промежности и мышц тазового дна пользовались классификацией POP-Q и получили следующие результаты.
    В I группе среди пациенток репродуктивного возраста с ДСТ был выявлен генитальный пролапс (ГП) незначительной степени выраженности. Так, ГП 1 степени встречался у 10,7% (9) пациенток, 2 степени — у 7,1% (6), 3 и 4 степени выявлены не были. Данная степень выраженности ГП не имела клинических проявлений и не требовала оперативного вмешательства.
   Во II группе у пациенток репродуктивного возраста без ДСТ ГП 1 степени наблюдался у 8,6% (11) пациенток, 2 и последующие степени ГП не выявлены (рис. 1). Показания к оперативному лечению также отсутствовали.
      Как видно, у пациенток с патологией соединительной ткани частота встречаемости ГП выше, чем у пациенток с нормальным метаболизмом коллагена.
     При исследовании иммунного статуса у женщин с ДСТ и без таковой были получены показатели, представленные в таблице 1.
     При сравнительном анализе некоторых показателей иммунного статуса обращает на себя внимание тот факт, что уровни всех значений сопоставимы. Исключение составляет уровень IgE у женщин с патологией соединительной ткани, который почти в 1,5 раза выше, чем у пациенток без ДСТ, причем изменения у пациенток с гормональными нарушениями были более выраженными.
    Результаты системной энзимотерапии препаратом Вобэнзим у пациенток с патологией соединительной ткани и выявленными изменениями со стороны показателей IgE оценивались через 1 и 3 мес. Результаты, полученные через год, практически не отличались от показателей, зарегистрированных через 3 мес. терапии. Уровни показателей иммунного статуса у больных с ДСТ и ГА различного генеза представлены в таблице 1.
    В группе пациенток без признаков ДСТ были получены показатели, представленные в таблице 1. Принципиальных изменений изначально нормальных показателей на фоне системной энзимотерапии не обнаружено. Также в этой таблице представлены результаты обследования пациенток без патологии соединительной ткани с гормональными изменениями.

    Заключение

    Таким образом, можно сделать вывод, что у пациенток репродуктивного возраста как с патологией соединительной ткани, так и без таковой на фоне гормональных нарушений, особенно при повышенном уровне 17-ОН-прогестерона, наблюдается повышенный распад коллагена, поэтому помимо терапии, направленной на коррекцию гормональных нарушений, необходимо проведение метаболической терапии.
    Кроме того, пациенткам репродуктивного возраста с недифференцированными формами ДСТ, помимо метаболической терапии, направленной на нормализацию синтеза коллагена, рекомендуется назначение системной энзимотерапии в связи с тем, что у них возможны изменения некоторых показателей иммунного статуса, характерные для патологии соединительной ткани. Терапия препаратом Вобэнзим, обладающим иммуномодулирующим действием, удобна и комфортна для пациенток, поскольку не требует обязательного регулярного контроля показателей иммунного статуса, т. к. препарат снижает повышенные показатели иммунного статуса и не влияет на нормальные.

Сведения об авторах:
Ильина Ирина Юрьевна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета;
Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета;
Чикишева Айше Ахметовна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета;
Маликова Виктория Олеговна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета.
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Контактная информация: Ильина Ирина Юрьевна, e-mail: iliyina@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 16.11.2018.
About the authors:
Irina Yu. Ilina — MD, PhD, Professor of Obstetrics and Gynecology Department of the Medical faculty;
Yulia E. Dobrokhotova — MD, PhD, Professor, Head of Obstetrics and Gynecology Department of the Medical faculty;
Aishe A. Chikisheva — Assistant of Obstetrics and Gynecology Department of the Medical faculty;
Viktoria O. Malikova — Assistant of Obstetrics and Gynecology Department of the Medical faculty.
Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation.
Contact information: Irina Yu. Ilina, e-mail: iliyina@mail.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 16.11.2018.