Оптимальная уратснижающая терапия у пациентов с подагрой — современная трактовка проблемы | Цурко В.В., Громова М.А.

Введение

Подагра — наиболее часто встречающаяся форма воспалительного артрита, обусловленная отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) [1]. Заболеваемость подагрой быстро растет во всем мире. По данным эпидемиологических исследований, распространенность подагры среди взрослого населения колеблется от 0,05% до 3% в разных странах мира, в Европе она достигает примерно 2% [2, 3]. Этим заболеванием страдают преимущественно мужчины в возрасте 40 лет и старше, женщины болеют реже. Однако, если раньше пик подагры у женщин приходился на возраст 60 лет и старше, то в настоящее время он сместился в сторону молодого возраста. Заболевание все чаще регистрируют у женщин с ранним климаксом и гинекологическими заболеваниями в возрасте 27–29 лет. Кроме того, увеличение заболеваемости связывают с ростом распространенности ожирения и метаболического синдрома. Нельзя не отметить, что у молодых пациентов обоих полов подагра отличается более тяжелым течением, что проявляется частыми и длительными обострениями и присоединением коморбидной патологии [4]. Согласно результатам эпидемиологического исследования распространенность подагры в пересчете на всех жителей России в возрасте 18 лет и старше составила 0,3% [5].

Длительные предрасполагающие состояния, в том числе длительная стойкая гиперурикемия (ГУ), могут привести к прогрессированию и формированию клинически явной подагры. Заболевание, как правило, переходит в длительную ремиссию при правильном и пожизненном лечении. Без адекватной же терапии подагра переходит в хроническую форму с рецидивирующими приступами подагрического артрита [6, 7]. Проблемы пациента с подагрой не исчерпываются приступами крайне болезненного артрита, в различных клинических и эпидемиологических исследованиях была выявлена взаимосвязь между подагрой, ГУ и различными сопутствующими заболеваниями, включая хроническую болезнь почек (ХБП), мочекаменную болезнь (МКБ), сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемию, артериальную гипертензию и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [8–10]. Чтобы контролировать суставные и внесуставные осложнения подагры, важно добиться путем титрования уратснижающего препарата целевого уровня сМК и на этих значениях поддерживать его [11–14]. Далее будут рассмотрены пробелы в лечении подагры и ГУ, обсуждены стратегии ведения пациента с обязательным достижением целевого уровня сМК для улучшения приверженности УСТ, что в итоге обеспечит оптимальный исход заболевания.

Стратегии лечения ГУ при острой и хронической подагре

Целью долгосрочной терапии является снижение уровня сМК, способствующее растворению кристаллов МУН, уменьшению частоты и выраженности обострений артрита, устранение тофусов и предотвращение повреждения суставов и внутренних органов.. Международные руководства [11–14] активно рекомендуют применение УСТ для достижения и поддержания целевого уровня МК (табл. 1).

Показания для УСТ незначительно различаются в разных руководствах, и согласно рекомендациям ACR 2020 г. [14]. УСТ показана при следующих состояниях:

частые приступы подагры (2 или более приступов подагры в год);

клинически определяемые тофусы;

множественное поражение суставов при подагре;

сопутствующий уратный нефролитиаз;

сопутствующая ХБП (стадии С2–С5).

Стратегия «лечение до цели» — до достижения уровня МК в сыворотке <6 мг/дл (360 мкмоль/л) рекомендуется для всех вышеупомянутых пациентов, в том числе для тех, у кого нет клинически значимых тофусов или эрозивной артропатии.. Уровень сМК <5 мг/дл
(300 мкмоль/л) рекомендуется для улучшения симптомов и признаков подагры у пациентов с более тяжелой или агрессивной ее формой. Руководство ACR рекомендует контролировать уровень сМК каждые 2–5 нед. во время повышения дозы УСТ до достижения целевого уровня и не реже одного раза в год после этого (чаще, если симптомы подагры остаются активными) [14]. Согласно этим же рекомендациям не следует назначать УСТ при бессимптомной ГУ, пациентам без тофусов или с редкими вспышками подагры (меньше 2 раз в год). Каждый больной должен получить информацию относительно модификации образа жизни, о наличии результативных мероприятий для получения максимального эффекта от диетотерапии [14].

Уратснижающие препараты, доступные в Российской Федерации, — это аллопуринол и фебуксостат, ингибирующие образование сМК. Аллопуринол, аналог пурина и неспецифический конкурентный ингибитор ксантиноксидазы (КО), является препаратом первой линии УСТ. Рекомендуемая начальная доза составляет 100–150 мг/сут с титрованием по мере необходимости каждые 2–5 нед. для достижения целевого уровня уратов <6,0 мг/дл (360 мкмоль/л), максимальная дозировка — 800 мг/сут. В клинической практике доза аллопуринола 100–300 мг/сут наиболее часто назначаемая, но она чаще всего недостаточна для достижения целевого уровня сМК у пациентов с нормальной функцией почек [14]. Заметного влияния на подагрическую нефропатию препарат не оказывает. Доза аллопуринола определяется, исходя из значений клиренса креатинина: если он более 60 мл/мин, суточная доза может составлять 200 мг, менее 40 мл/мин — не должна превышать 100 мг, ниже 10 мл/мин — 100 мг 1 раз в 3 дня. Применение более высоких доз может усугубить хроническую почечную недостаточность.. Это связано с тем, что аллопуринол блокирует пуриновый распад до ксантина, уровень последнего в крови и в моче возрастает многократно. Ксантинемия и ксантинурия негативно воздействуют на почки..

Фебуксостат является альтернативным ингибитором КО, отличным от мочевого аналога, и относится к препаратам 2-й линии УСТ. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов. Прием суточной дозы фебуксостата 80 или 120 мг (1 таблетка 1 р/сут) обеспечивает более эффективное снижение и поддержание концентрации сМК по сравнению с аллопуринолом в дозе 300 мг/сут [15]. Наличие в анамнезе аллергических реакций на аллопуринол не является противопоказанием к приему фебуксостата. Он может быть рассмотрен в качестве препарата 1-й линии УСТ при патологии почек, так как имеет преимущества по эффективности, безопасности, отсутствию необходимости в титрации и зависимости дозы от функции почек, оптимален по комплаентности.. В то же время для пациентов с ишемической болезнью сердца или сердечной недостаточностью назначение аллопуринола является наиболее оправданным. ССЗ развиваются практически у всех пациентов с клинически явной подагрой. Хотелось бы подчеркнуть, что пациентам с тяжелым ССЗ (недавний инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность высокого функционального класса) назначение фебуксостата противопоказано, однако у пациентов с ССЗ более легкой степени выраженности еще выше необходимость достижения целевого значения сМК, а значит (что согласуется с требованиями FDA), необходимо контролировать признаки возможного ухудшения CCЗ, но нельзя отменять фебуксостат.. А с учетом эффективности и удобства применения его можно рассматривать как препарат выбора, который в том числе может внести серьезный вклад в снижение рисков катастроф и смерти от сердечно-сосудистых причин — ведь именно от этого погибают большинство пациентов с подагрой.. Для пациентов с клинической ремиссией, принимающих УСТ (например, без обострений суставного синдрома в течение ≥1 года и без тофусов), возможно прекращение УСТ или снижение дозы применяемого препарата [14]. В РФ с 2018 г.. доступен первый отечественный препарат с действующим веществом фебуксостат — Азурикс^®, произведенный в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики (GMP РФ) [16, 17].

При неэффективности или невозможности использования стандартной терапии стоит подумать об изменении стратегии УСТ. Урикозурические препараты рекомендуется по возможности применять отдельно от аллопуринола/фебуксостата или в комбинации с ними тем пациентам, у которых монотерапия ингибиторами КО не позволяет достичь целевого уровня сМК (<6 мг/дл), несмотря на максимальную переносимую или указанную дозировку [14]. Однако в России, к сожалению, данные препараты недоступны к применению.

В качестве препарата 3-й линии терапии выступает пеглотиказа.. Препарат показан в случаях, если на фоне лечения ингибиторами КО, урикозурическими препаратами и другими вмешательствами не удалось достичь целевых значений сМК, а также если частота обострений подагры в год превышает 2 вспышки или имеются неразрешимые подкожные тофусы [14].

Основными препаратами для лечения приступа острого подагрического артрита являются НПВП, колхицин и кортикостероиды (перорально, внутрисуставно, внутримышечно, внутривенно). При неконтролируемом обострении необходимо рассмотреть возможность применения блокаторов ИЛ-1 или АКТГ [14].

Пробелы в качестве медицинской помощи

Уратснижающая терапия часто плохо контролируется, а стратегия «лечение до цели» также часто не реализуется, несмотря на многочисленные рекомендации по ведению больных подагрой. Можно выделить несколько факторов, обусловливающих эту проблему.

Несоблюдение рекомендаций по лечению подагры

Приведенные выше рекомендации рассматривают целевую стратегию лечения ГУ. Тем не менее J. Sautner и T. Sautner показали, что в учреждениях первичной медико-санитарной помощи, где лечатся большинство больных подагрой, уровень сМК контролируется ежегодно только у четверти пациентов [18]. Другие исследования показали, что менее 50% пациентов достигли целевого уровня сМК в течение 6 мес. или избавились от обострений в течение 12 мес. [19, 20]. В целом врачи в учреждениях первичной медико-санитарной помощи не соблюдают научно обоснованные рекомендации по длительному назначению УСТ [17].

Непостоянное использование уратснижающих препаратов (недостаточная приверженность пациента)

D. Hill-McManus et al. [21] установили, что у большинства пациентов был значительный перерыв в приеме и отсутствовало пополнение препаратов для УСТ, т. е. был однократный их отпуск только при первичной выписке рецепта. Плохое соблюдение режима лечения также связано с неоптимальным контролем сМК. Больные подагрой неоднократно сообщали о вспышках болезни. Частые обострения и приступы артрита снижают качество жизни. Обострения у пациентов отмечаются, несмотря на прием аллопуринола, что говорит о недостаточной, неадекватно подобранной дозе препарата (отсутствие титрования), это свидетельствует о недостаточном знании принципов лечения болезни и неоптимальном использовании УСТ или недостаточной информированности пациента о последствиях неправильного и нерегулярного лечения (когда пациенты сами вмешиваются и меняют схему приема аллопуринола) [22].

Факторы врача

Помимо приверженности пациента лечению, на результативность УСТ влияет и врачебный фактор. По сравнению с другими заболеваниями в медицинских вузах проводится неудовлетворительная подготовка по лечению подагры. Кроме того, врачи первичного звена не всегда правильно оценивают важность скрытых поражений внутренних органов при подагре (в отличие от поражения суставов), что приводит к тому, что врач рассматривает подагру отдельно от сердечно-сосудистого заболевания или метаболического синдрома. Стремление к обнаружению кристаллов МУН у врачей первичного звена может оказаться нереализованным из-за чрезмерной загруженности или отсутствия опыта (особенно при поражении небольших суставов, таких как первый плюсневой фаланговый). Между тем врач первичного звена должен правильно оценивать анамнез, клинические проявления (при остром приступе подагры), данные лабораторных и рентгенологических исследований, чтобы своевременно заподозрить подагру и направить пациента к ревматологу.. Даже когда УСТ инициирована, она часто назначается в фиксированной дозе, которая не титруется должным образом для достижения целевого уровня сМК. В результате пациенты получают недостаточное лечение [23, 24].

Пути повышения приверженности лечению и профилактика приступов подагры при УСТ

Информирование пациентов об ожидаемом учащении обострений в начале УСТ и профилактика их развития посредством приема колхицина могут улучшить приверженность пациентов лечению.. Использование колхицина одновременно с началом УСТ показало преимущества в предотвращении обострений еще начиная с 1960-х
годов [25, 26].

В трех рандомизированных контролируемых исследованиях, сравнивавших эффективность фебуксостата и аллопуринола (APEX [27], FACT [28] и CONFIRMS [29]), в качестве профилактики использовались колхицин или низкие дозы НПВП. В исследованиях APEX и FACT, в которых пациенты были рандомизированы для получения разных доз аллопуринола и фебуксостата, пациенты продолжали принимать либо колхицин 0,6 мг 1 р/сут, либо напроксен 250 мг 2 р/сут в течение периода вымывания и первых 8 нед. УСТ в качестве профилактики при подагре. В исследовании CONFIRMS пациенты продолжали получать профилактику в течение 6 мес. При ретроспективном повторном анализе исследований FACT, APEX и CONFIRMS выявилось, что частота обострений резко возросла до 40% к концу 8-й недели профилактики в исследованиях FACT и APEX, когда профилактика была прекращена. Однако в исследовании CONFIRMS частота обострений была неизменно низкой (3–5%) на протяжении 6 мес. профилактики..

На кафедре факультетской терапии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова было проведено когортное проспективное исследование, целью которого была оценка 12-недельного курса сочетанной УСТ аллопуринолом с увеличением дозы до 300 мг/сут на фоне приема противовоспалительного препарата мелоксикам 7,5 мг/сут. По результатам исследования были сделаны выводы о том, что профилактическая терапия может предотвратить приступы подагрического артрита и улучшить качество жизни больных подагрой [30].

Ведение пациентов с подагрой и сопутствующими заболеваниями

Артериальная гипертензия, сахарный диабет, употребление алкоголя и ожирение являются факторами риска развития подагры [31]. Пациенты с метаболическим синдромом часто страдают ХБП, но нарушение функции почек может наступить у пациентов с «изолированными» заболеваниями (из числа перечисленных) в течение длительного времени, а при сочетании этих состояний — гораздо быстрее [32, 33].

Наличие сопутствующей ХБП влияет на выбор УСТ,
а в некоторых случаях не позволяет использовать препараты для профилактики приступов подагрического артрита и повышать дозу аллопуринола (при использовании фебуксостата это возможно) [34, 35]. Снижение степени тяжести ХБП у пациентов с подагрой зависит от успеха УСТ при условии ее эффективного проведения [36]. При этом не стоит забывать, что клиническая картина подагры у пожилых людей отличается от таковой у людей среднего и молодого возраста латентным клиническим течением с небольшим количеством острых суставных атак, но наличие сопутствующей патологии требует соответствующей коррекции терапии [37]. Врачам первичного звена следует внимательно следить за лечением артериальной гипертонии, диабета, гиперлипидемии и ожирения у таких пациентов [38].

Заключение

Таким образом, подагра — это распространенный воспалительный артрит, связанный с мучительной болью, низким качеством жизни и значительными затратами на медицинское обслуживание. Несмотря на наличие четких руководств и эффективных лекарств для лечения подагры, оптимальные результаты длительной терапии часто не достигаются.. Причины этого многофакторные и включают в себя неадекватное обучение пациентов, их ведение, несоблюдение режима УСТ, в том числе из-за учащения обострений подагры после начала приема УСТ (о котором пациента нередко не предупреждают), беспокойство пациентов о побочных эффектах лекарств, неадекватное консультирование по поводу болезни и приема лекарств, увлечение биологическими добавками с недоказанной эффективностью, а также нехватка времени для обучения пациентов.. Начало профилактического приема противовоспалительных препаратов на фоне УСТ, обязательное достижение целевого уровня сМК позволяют предотвратить приступы подагрического артрита и осложнения заболевания. Регулярное наблюдение пациентов поможет врачам первичного звена принять адекватное, правильное решение по поводу лечения подагры и коморбидных состояний.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят АО «АЛИУМ» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.