Обоснованность применения интерферонотерапии при лечении
герпесвирусной инфекции в дерматовенерологической практике

О. А. Гизингер, доктор биологических наук, профессор
М. А. Шеметова**
О. Р. Зиганшин*, доктор медицинских наук, профессор
* ГБОУ ВПО Южно-Уральский ГМУ МЗ РФ, Челябинск
** ГБУЗ ЧОККВД, Челябинск

Общая эпидемиологическая картина, представленная экспертами ВОЗ,
свидетельствует о практически 100% инфицировании населения планеты вирусом
простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа) [1]. Масштабы
заболевания в сочетании с наносимым психологическим, физиологическим,
экономическим уроном определяют важное медицинское и социальное значение терапии
герпесвирусной инфекции [2]. Одной из нозологических форм, которую ВПГ вызывают
у человека, является генитальный герпес (ГГ). Этиологическими факторами ГГ
являются два серотипа вируса простого герпеса: ВПГ 1-го и 2 типа, чаще ВПГ 2-го
типа. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ
1-го типа выявляется у 20–40%, а ВПГ 2-го типа — у 50–70% больных ГГ [3].
Введение методов учета ГГ в Российской Федерации только с 1994 г. не дает
возможность объективно оценить эпидемиологическую и медико-социальную значимость
и масштаб проблемы ГГ не только в РФ, но и в мировом масштабе, что
подтверждается данными клинико-эпидемиологического исследования международного
герпетического форума IHMF (International Herpes Management Forum), в котором не
представлены статистические данные распространенности ГГ по Российской Федерации
[1]. На сегодняшний день доказанным является факт того, что ВПГ 1-го типа и ВПГ
2-го типа, проникнув в организм, достигают регионарного чувствительного ганглия,
где и персистируют [4]. Латентное состояние вируса определяется биологическим
равновесием между микро- и макроорганизмом, в том числе сбалансированностью
иммунных реакций и экзогенными факторами, наличие которых может стать
«триггером» заболевания [5]. В числе таких факторов психоэмоциональное
возбуждение, переохлаждение, интоксикация, инсоляция, перегревание [6].
Имеющиеся антивирусные препараты для лечения и борьбы с генитальным ВПГ обладают
схожим механизмом действия, направленным на инициацию процесса избирательного
фосфорилирования в инфицированных ВПГ клетках и конкурентного субстратного
ингибирования полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), ведущей к
окончанию считывания цепи ДНК вируса [7]. Применение противовирусных препаратов
не всегда сопровождается ожидаемым противовирусным эффектом, что, по мнению ряда
авторов, связано с явлениями резистентности [8]. Важное значение в
противовирусной защите придается системе интерферонов (ИФН), тем более что
патологическое состояние, вызванное герпесвирусами, характеризуется подавлением
интерфероногенеза. В организме человека вырабатываются три группы интерферонов:
α, β и γ, обладающих противовирусным действием и выраженными иммуномодулирующими
свойствами, причем иммунопатогенез ГГ характеризуется угнетением способности
эффекторов иммунной системы синтезировать ИФН-α, что делает обоснованным
использование в терапии герпетической инфекции препаратов, содержащих данный ИФН
[3, 7]. Доказанным свойством интерферонов и их привлекательностью в схемах
лечения ГГ является как прямое противовирусное действие, так и опосредованные
эффекты за счет нормализации иммунного ответа и стимуляции клеточных иммунных
реакций [4]. Взаимодействие ИФН с мембранными рецепторами запускает ряд
внутриклеточных процессов, в том числе индукции синтеза ферментов, подавляющих
пролиферацию, стимулирующих киллинговую активность фагоцитов, повышающих
специфическую цитотоксичность Т-лимфоцитов, что обеспечивает противовирусное,
иммуномодулирующее и антипролиферативное действие [11]. Механизм
противовирусного эффекта ИФН-α реализуется через активацию ферментов,
ингибирующих репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется
усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает
эффективность иммунного ответа в отношении вирусов. Иммуномодулирующие эффекты
достигаются за счет активации CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, клональной экспансии
В-лимфоцитов с усилением антителопродукции, повышением функциональной активности
клеток моноцитарно-макрофагальной системы, увеличением экспрессии молекул
главного комплекса гистосовместимости I типа, что увеличивает вероятность
распознавания инфицированных ВПГ 1-го, 2-го типа клеток индукторами иммунной
системы [9]. Активизация под воздействием ИФН фагоцитов, содержащихся во всех
слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации
патологических очагов, влияет на синтез секреторного иммуноглобулина А [6].
Широко используемым в дерматовенерологической практике, в частности в терапии ГГ,
является Виферон® — препарат человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b
с противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием, в состав
которого входят человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b,
мембраностабилизирующие компоненты (витамины Е и С). Комплексный состав
обусловливает системные эффекты препарата Виферон®, поскольку наличие
компонентов, влияющих на стабильность мембран, позволяет усилить противовирусную
активность рекомбинантного интерферона альфа-2b в 10–14 раз, формируя баланс
Th1/Th2-лимфоцитов, кислородзависимый и кислороднезависимый метаболизм фагоцитов
[4]. Лекарственная форма препарата Виферон® ректальные суппозитории являются
безопасным, безболезненным способом введения лекарства в организм, поскольку в
прямой кишке процессы всасывания происходят наиболее активно через кровеносную и
лимфатическую системы, которые здесь особенно развиты [6]. Рост знаний о природе
ВПГ, иммунопатогенезе заболеваний, вызванных ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа
предполагает применение различных, ранее не использованных схем терапии с
использованием препарата Виферон® c содержанием рекомбинантного интерферона
альфа-2b 1 000 000 МЕ и 3 000 000 МЕ. Поскольку основой правильной врачебной
деятельности является использование принципов доказательной медицины [5],
основывающейся на знании использования эффективных лечебных воздействий и
подтверждения их безопасности, то оценка соотношения предполагаемой пользы к
прогнозируемому (ожидаемому) риску является доминантной при каждой новой
терапевтической схеме [9], что явилось целью исследования.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность и безопасность
использования препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ в терапии
герпесвирусной инфекции, вызванной ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в соответствии с национальным стандартом Российской
Федерации (ГОСТ Р52379–2005) и Хельсинкской декларацией (ICH GCP) на базе ГБУЗ
ЧОККВД (г. Челябинск). Период набора пациентов для исследования с 01.04.2015
года по 30.11.2015. В исследовании приняли участие 60 пациентов — 35 мужчин и 25
женщин с рецидивом ГГ, в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 31,2 ± 0,32
года) с количеством рецидивов не менее 5–6 в год, подписавшие информированное
добровольное согласие на участие в исследовании, получившие полную информацию об
исследуемом препарате, ожидаемой пользе, степени риска и требованиях, которые
необходимо выполнять в ходе терапевтических мероприятий. Критерии исключения из
исследования: отказ больного от участия, нарушение протокола исследования,
индивидуальная непереносимость компонентов и препаратов, назначаемых врачом,
алкоголизм, наркомания, психическое заболевание, активный туберкулез, системные
заболевания, ВИЧ-инфекция, острый и хронический гепатит, использование ранее (не
менее двух месяцев до начала исследования) препаратов с противовирусной и
иммуномодулирующей активностью, беременность, лактация. При оценке однородности
групп по полу и возрасту статистически значимых различий не выявлено (χ²
= 0,2, р > 0,05). Характеристика группы 1: 20 пациентов, получавших препарат
Виферон® суппозитории ректальные 3 000 000 МЕ и противовирусную терапию. Группа
2: 20 пациентов получали препарат Виферон® суппозитории ректальные 1 000 000 МЕ
и противовирусную терапию. Продолжительность периода терапии: Виферон® 3000 000
МЕ (группа 1) или Виферон® 1 000 000 МЕ (группа 2) составила 10 дней, 2 раза в
сутки в комплексе с противовирусной терапией, препаратом Валацикловир по 500 мг
2 раза в сутки. Группа 3: 20 пациентов, получавших 10-дневный курс терапии
препаратом Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки [8]. В качестве основного
критерия эффективности препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ была
принята оценка частоты рецидивов за период наблюдения в 270 дней, их
длительность, выраженность клинической симптоматики в период обострений. При
постановке диагноза были учтены требования, изложенные в Клинических
рекомендациях «Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и
урогенитальными инфекциями», ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ (2012) [9], МКБ-10. Для исключения
гонорейной инфекции и трихомониаза пациенткам всех групп сравнения был проведен
комплекс диагностических мероприятий согласно Приказу МЗ РФ № 176 от 28.02.2005
«Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гонококковой инфекцией» и
рекомендаций Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с
заболеваниями социального характера», утвержденной Постановлением Правительства
РФ от 13 ноября 2001 года (№ 790). Объективное обследование с постановкой
клинического диагноза включало в себя физикальное обследование, сбор
биоматериалов для проведения лабораторных биохимических тестов до лечения, на
10-й день исследования (аланин­аминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий
белок, щелочная фосфатаза). Активность щелочной фосфатазы определяли
унифицированным методом Бессея, Лоури, Брока по гидролизу n-нитрофенилфосфата.
Наборы реагентов «Диаком ЩФ» фирмы «Диаком-ВНЦМДЛ». Нормы: 0,5–1,3 ммоль/ (ч·л).
Активность аланинаминотрансферазы определяли унифицированным колориметрическим
динитрофенилгидразиновым методом Райтмана–Френкеля. Наборы реагентов фирмы «Лахема».
Нормы: 0,1–0,68 мкмоль/с·л. Активность аспартатаминотрансферазы —
унифицированный метод по оптимизированному оптическому тесту. Наборы фирмы «Лахема».
Нормы: 0,1–0,45 мкмоль/с·л. Исследования на наличие антигена ВПГ в соскобе с
места локализации высыпаний проведено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)
с использованием тест-систем производства ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора (Москва,
РФ). Оценка рецидивов проведена за 270 дней наблюдения. Оценка эффективности
лечения была проведена с использованием шкалы градации признаков: «отличный
эффект» — отсутствие рецидивов — клиническое излечение. Значительное улучшение,
сокращение рецидивов в 2 раза охарактеризовано как «хороший эффект», сохранение
частоты обострений ГГ с выраженностью клинической симптоматики
–«неудовлетворительный эффект». Для оценки терапевтического эффекта использована
3-балльная шкала: 0 — нет симптома, 1 — симптом слабо выражен, 2 — симптом
умеренно выражен, 3 — симптом значительно выражен [10]. Показателями
противорецидивной эффективности терапии с использованием препарата Виферон®,
проведенной через 270 дней, было отсутствие субъективных жалоб пациентов: зуда,
боли, жжения, высыпаний на поверхности слизистых, объективных симптомов:
гиперемии, болезненности, отека, эрозий, корочек на поверхности слизистых;
лабораторных признаков инфекции ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, отрицательный ПЦР
— тест на наличие антигена ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, отсутствие рецидивов в
течение 270 дней от начала заболевания. Результаты исследований подвергались
статистической обработке с помощью критерия Манна–Уитни, χ²-квадрат.
Критерием достоверности «отвергания нулевой гипотезы» служил уровень р < 0,05. При проведении обработки результатов исследований использовались редактор электронных таблиц Microsoft Excel и математический пакет Mathsoft Mathcad.

Результаты и обсуждение

До начала терапевтических мероприятий у всех пациентов с ГГ были выявлены
общие, местные и субъективные признаки рецидива герпетической инфекции: жалобы
на общую слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, зуд,
жжение, гиперемию, отек в области герпетических высыпаний. Жалобы больных и
данные объективного обследования до начала лечения соответствовали клинической
картине заболевания. Применив U-критерий Манна–Уитни для сравнения показателей
групп по величинам выраженности объективных симптомов до начала исследования,
статистически значимой разницы в показателях установлено не было, что говорит об
однородности участников исследования (U = 1092,5, p = 0,2). В ходе исследования
все 60 больных получили полный курс лечения, согласно клиническим рекомендациям
[8]. Случаев выбывания испытуемых из исследования в связи с возникшей побочной
реакцией зафиксировано не было. Развитие атипичных, висцеральных или
генерализованных форм герпетической инфекции у пациентов сравниваемых групп за
период проведения исследования не наблюдалось. Все пациенты, получающие в
составе комбинированной противовирусной терапии Виферон®, не отмечали
гриппоподобного и астеновегетативного синдромов. Общий анализ крови, проведенный
до начала лечения, через 10 дней от начала терапии не выявил достоверных
различий по показателям абсолютного и относительного содержания форменных
элементов между группами (р < 0,05), поскольку они находились в пределах референсных значений. Исследования на наличие антигена ВПГ методом ПЦР в соскобе с места локализации высыпаний не выявили наличия антигена вируса на 10-й день терапии. У всех пациентов, принимавших участие в исследовании, независимо от метода используемой терапии зарегистрировано достоверное снижение выраженности объективных симптомов (наличия боли, жжения, гиперемии и отечности, пузырьковых высыпаний, эрозий, корочек на поверхности слизистых) на 10-й день терапии, более значимое у пациентов групп 1, 2. Выраженность объективных симптомов у пациентов с ГГ в баллах и оценка динамики выраженности оцениваемых признаков, регистрируемая на 10-й день от начала лечения, представлена в табл. 1–3.

Общая оценка терапевтического эффекта препарата Виферон® 3 000 000 МЕ и
Виферон® 1 000 000 МЕ за 10 дней терапии представлена в табл. 4. «Отличный»
эффект отметили 20 (33,33%) группы 1, 17 (28,33%) группы 2 и 10 (16,67%) группы
3. «Хорошей» посчитали эффективность терапии только 3 (5%) пациента группы 2 и 3
(5%) пациента группы 3. «Неудовлетворительный» эффект от лечения отметили 7
(11,67%) группы 3. Сравнение показателей групп 1–3 было проведено по критерию χ²,
значения χ² находились в интервале от 7,61 до 7,79. Таким образом,
максимальная эффективность терапии генитального герпеса зарегистрирована в
группах, получавших в процессе лечения препарат Виферон® 3 000 000 МЕ и Виферон®
1 000 000 МЕ (табл. 4).

В результате исследования количества рецидивов за период в 270 дней во всех
группах сравнения установлено: 20 человек из 1-й группы не отмечали рецидивов за
период наблюдения (получали Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг). 17
человек из группы 2 (28,33%) не отмечали рецидивов за период наблюдения 270 дней
(получали Виферон® 1 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг), 3 человека (5%) их
группы 2 отмечали в среднем 4,12 ± 0,11 рецидива за период в 270 дней. В группе
3 за период наблюдения отмечено в среднем 5,0 ± 1,34 рецидива у 7 (11,67%).
Наименьший процент рецидивов наблюдался у пациентов, пролеченных по схеме
Виферон® 3 000 000 МЕ + Валацикловир 500 мг, наибольший процент рецидивов
наблюдался у пациентов, пролеченных без использования препарата Виферон®.
Длительность рецидива в днях в среднем в группах 1–2 составила 4,2 ± 0,11 дня, в
группе пролеченных без использования препарата Виферон® составила 7,1 ± 0,5 дня.

Анализ результатов ряда биохимических показателей сыворотки крови пациентов с
ГГ до начала терапии и на 10-й день лечения показал, у всех пациентов с ГГ,
включенных в исследование, имелись случаи отклонения лабораторных тестов,
выходящие за пределы референсных значений, что свидетельствует о влиянии ВПГ
1-го типа, ВПГ 2-го типа не только на местные процессы в репродуктивных органах,
но и на общее состояние организма. Повышение содержания общего белка, активности
аминотрансфераз по сравнению показателями здоровых характерно как для острых,
так и хронических инфекций, причем повышение содержания общего белка стать
следствием компенсаторной дегидратации и одновременного возрастания синтеза
белков острой фазы, кроме того, содержание общего белка в крови может нарастать
в результате активации иммунных реакций и повышенного образования
иммуноглобулинов [5]. Повышение активности аминотрансфераз, при неизмененных
значениях щелочной фосфатазы, зарегистрированное у пациентов с ГГ, может
указывать на наличие внешне бессимптомных активных процессов в печени,
желудочно-кишечном тракте при ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа. Биохимические
показатели сыворотки крови больных ГГ, леченных с использованием препарата
Виферон® 3 000 000 МЕ и Виферон® 1 000 000 МЕ, на момент завершения лечения
представлены в табл. 5.

Уровень активности трансаминаз, содержание общего белка сыворотки крови на
момент завершения терапии с использованием препарата Виферон® 3 000 000 МЕ или
Виферон® 1 000 000 МЕ продемонстрировали тенденцию к нормализации, возможно
связанную с тем, что по мере освобождения от патогена снижается активность
компенсаторных биохимических процессов. В группе 3 показатели биохимической
активности сыворотки крови остались на исходном уровне, т. е. соответствовали
показателям до лечения. Несмотря на то, что лабораторных критериев, требующих
отмены исследуемого препарата, ни в одной из групп, включенных в исследование
зафиксировано не было, выявленные в процессе анализа случаи отклонения уровней
АЛТ, АСТ, общего белка диктуют необходимость проведения клинического и
биохимического исследования пациентов с ГГ перед началом лечения с целью
персонифицированной оценки клинико-лабораторной ситуации при данной патологии, а
также лабораторного контроля за пациентами.

Выводы

1. Установлена высокая клиническая эффективность препарата препарата Виферон®
   1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ в комплексной терапии генитального
   герпеса.
2. Биохимические показатели сыворотки крови после окончания терапии с
   использованием препарата Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ остались
   в пределах референсных значений, что позволяет судить об отсутствии побочных
   эффектов терапии препаратом Виферон® 1 000 000 МЕ, Виферон® 3 000 000 МЕ на
   организм.

Литература

1. Looker K. G., Garnett G. P., Schmid G. P. An estimate of the
   global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection //
   Bull World Health Organ. 2008. № 86. Р. 805–812.
2. Хрянин А. А., Решетников О. В., Кандрушина М. П. Многолетние
   тенденции в распространенности вируса простого герпеса в популяции Сибири // В
   помощь практическому врачу. 2010. № 5. С. 96–101.
3. Исаков В. А., Архипова Е. В., Исаков Д. А. Герпесвирусные
   инфекции человека. Litres, 2015.
4. Петрунин Д. Д. Использование препаратов интерферона альфа для
   лечения урогенитальных инфекций // АГ-инфо. 2009. № 2. С. 6–12.
5. Безпалько Ю. В., Зиганшин О. Р., Долгушин И. И., Рышков В. Л., Колобов
   А. А., Симбирцев А. С. Бестим и беталейкин в комплексной терапии
   хронической гонококковой инфекции мочеполовых органов у женщин // Цитокины и
   воспаление. 2008. Т. 7. № 4. С. 58–62.
6. Гизингер О. А., Летяева О. И., Долгушин И. И. НАДФ-оксидаза
   нейтрофилов: активация и регуляция лазером низкой интенсивности //
   Южно-Уральский медицинский журнал. 2015. № 2. С. 11–15.
7. Баранов А. В., Мишкина Л. В. Взаимосвязь показателей гуморального
   иммунного ответа и активности аминотрансфераз в сыворотке крови больных с
   хроническим течением гепатита В // Дальневосточный журнал инфекционной
   патологии. 2010. № 14. С. 65–68.
8. Буданов П. В. Дифференцированный подход к выбору метода
   иммунокорригирующей терапии в акушерстве и гинекологии // Эффективная
   фармакотерапия. № 5. 2007. С. 4–11.
9. Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и
   косметологов (2013) по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым
   путем, и урогенитальными инфекциями/Под ред. А. А. Кубановой. М., 2013. 45 с.
10. Гизингер О. А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на
    состояние местного иммунитета репродуктивной системы у женщин с хламидийной
    инфекцией: Дисс. … канд. биол. наук. Челябинск, 2004. 216 с.
11. Aynaud O., Poveda J. D., Huynh B. et al. Frequency of herpes
    simplex virus, cytomegalovirus and human papilloma DNA in semen // Int J STD
    AIDS. 2002; 13: 8: 547–550.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач