Нестероидные противовоспалительные средства при скелетно-мышечных болях: преимущества трансдермальных терапевтических систем | Шестаков Н.В., Пятигорская Н.В.

Введение

Ноцицептивная боль — один из распространенных клинических синдромов, с которым сталкиваются врачи многих специальностей. Наибольшее применение в лечении боли получили препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Несмотря на наличие огромного, на первый взгляд, арсенала обезболивающих средств, лечение острого и хронического болевого синдрома представляет для практикующих врачей определенные трудности из-за развития побочных эффектов. Таким образом, имеющиеся в настоящее время сведения о небезопасности длительного применения НПВС приводят к необходимости поиска и разработки новых лекарственных форм и путей их применения. Данный обзор посвящен этой актуальной проблеме и по­иску путей ее решения.

НПВС давно заняли прочное место в медицинской практике и используются при различных патологиях. С клинической точки зрения они обладают некоторыми общими свойствами:

противовоспалительное действие;

болеутоляющее и жаропонижающее действие;

тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов;

хорошая переносимость.

Механизмы действия НПВС

НПВС воздействуют на разные патогенетические звенья воспалительного процесса. Притом что вследствие отличий в химической структуре различается воздействие на определенные звенья, для данных препаратов основные механизмы действия схожи:

уменьшение проницаемости капилляров;

стабилизация лизосомальных мембран;

торможение выработки макрoэргических соединений (АТФ);

торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления.

По современным представлениям ключевой и наиболее общий механизм действия НПВС — угнетение ими биосинтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты за счет ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ) [1].

Один из исходных механизмов клеточного ответа при воспалении — высвобождение из мембранных фoсфoлипидов арахидонoвoй кислоты, которая быстро метаболизируется ферментами ЦОГ, липоксигеназой и системой цитохрома Р-450 [2]. Основные пути метаболизма арахидoновой кислоты представлены на рисунке 1.

Одним из важнейших достижений фармакологии стало открытие существования двух основных изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является структурным ферментом, синтезируется в большинстве клеток здорового организма (исключая эритроциты) и катализирует образование физиологичных ПГ, тромбоксана и простациклина, которые занимают важное место в регуляции ряда физиологических процессов в организме, таких как свертывание крови, регуляция сосудистого тонуса, защита слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), костный метаболизм, рост нервной ткани, беременность, обеспечение почечного кровотока, процессы регенерации и апоптоза. Предполагается также существование еще одной изоформы ЦОГ — ЦОГ-3. Предполагаемая ЦОГ-3 экспрессируется в головном мозге, также влияет на синтез ПГ и участвует в развитии боли и лихорадки, однако в отличие от остальных изоформ не влияет на развитие воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется ацетаминофеном (парацетамолом), который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Согласно принятой концепции угнетение ЦОГ-2 является важнейшим аспектом механизма противовоспалительного действия НПВС, а подавление ЦОГ-1-зависимого синтеза ПГ связано с основными побочными эффектами НПВС (поражение ЖКТ, агрегация тромбоцитов, нарушения почечного кровотока и др.). Различные представители НПВС отличаются не только по химическому строению и особенностям фармакодинамики, но и по воздействию на различные изоформы ЦОГ [3].

Классификация НПВС по механизму действия (ингибирующей активности в отношении разных изоформ ЦОГ):

Селективные ингибиторы ЦОГ-1:

ацетилсалициловая кислота в низких дозах (до 325 мг).

Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

амтолметин гуацил, ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсалициловая кислота, бензидамин, декскетопрофен, диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, метамизол натрия, метилсалицилат, напроксен, пироксикам, пропифеназон, теноксикам, феназон, фенилбутазон, флурбипрофен, холина салицилат, этодолак, этофенамат.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

мелоксикам, нимесулид.

Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2:

парекоксиб, целекоксиб, эторикоксиб [4].

Побочные эффекты НПВС

Обсуждая применение НПВС, нужно обязательно учитывать проблему побочных эффектов.

Структурно-модифицирующие свойства НПВС проявляются при их приеме в течение длительного срока в терапевтических дозах. В этой ситуации риск развития специфических для данного класса осложнений, преимущественно в виде нарушения структуры и функции ЖКТ и сердечно-сосудистой системы (ССС), может стать основным фактором, лимитирующим терапевтический потенциал этих препаратов (табл. 1) [5]. К важнейшим осложнениям относятся так называемая НПВС-гастропатия (патология верхних отделов ЖКТ, проявляющаяся клинически выраженными язвами, кровотечением и перфорацией) и кардио­васкулярные катастрофы (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и внезапная коронарная смерть). Наибольшее практическое значение среди данных осложнений имеет НПВС-ассоциированная гастропатия. Это является серьезной медицинской и социальной проблемой с учетом того, что НПВС широко используются [6].

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных лекарственных реакций НПВС, которая развивается вследствие системного неселективного подавления синтеза простагландинов, что приводит к сужению просвета сосудов и снижению почечного кровотока. В результате быстро развивается ишемия почек, снижается скорость клубочковой фильтрации, уменьшается объем диуреза. Происходит нарушение водно-электролитного обмена, из-за чего возникает задержка воды в организме, появляются отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, растет уровень креатинина в сыворотке, повышается артериальное давление. Гепатотоксичность при приеме НПВС проявляется редко. По разным оценкам, в 1–4% случаев наблюдается бессимптомное умеренное повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ) [6].

Применение НПВС
при скелетно-мышечной боли

Заболевания, характеризующиеся развитием скелетно-мышечной боли (СМБ), представляют собой одну из главных медицинских и социальных проблем. Эта патология — источник страданий и социальных потерь для миллионов людей, одна из частых причин кратковременной или стойкой утраты трудоспособности и серьезное бремя для государства и общества, вынужденных тратить огромные средства на диагностику, лечение и содержание больных. Пациентам необходима адекватная медицинская помощь, прежде всего быстрое и максимально полное устранение боли [7].

СМБ чрезвычайно распространена и составляет примерно треть от всех острых и хронических болевых синдромов. Их локализация очень разнообразна, но наиболее часто это поясничный и крестцовый отделы позвоночника, голени, надплечья и шея. При этом у половины пациентов со СМБ боли возникают в нескольких областях одновременно [8].

Для СМБ свойственны как острые, так и хронические болевые синдромы. Первично возникающая боль обычно бывает острой, резкой, интенсивной, она проходит при устранении раздражителя и восстановлении поврежденной ткани или органа. Эта боль предупреждает организм об опасности, выполняет защитную функцию и обеспечивает активацию систем, направленных на устранение повреждающего фактора. В некоторых случаях боль возникает не в ответ на повреждение: часто оно уже устранено, а боль остается, являясь уже не защитным, а повреждающим фактором в организме. Хроническая боль нередко становится самостоятельной болезнью, являясь единственным симптомом, длительно беспокоящим пациента, и зачастую ее причину определить так и не удается. Хроническими болями страдают в среднем 15–20% населения, и чаще всего эти боли связаны со скелетно-мышечными проблемами [9].

Адекватное медикаментозное купирование боли не только облегчает состояние пациента, но и способствует более быстрому возвращению к привычному для него уровню повседневной активности. Ключевое направление симптоматического и патогенетического лечения боли в спине –   применение НПВС (табл. 2) [10–12].

Особенностью современных НПВС является существование многообразия лекарственных форм (таблеток, сус­пензий), в т. ч. для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения. Однако их назначение требует большого внимания и знаний от врача, чтобы среди многих препаратов индивидуально подобрать эффективное и безопасное средство [13].

НПВС для местного применения

Так как применение НПВС внутрь или парентерально часто сопровождается у пациентов развитием побочных эффектов и осложнений, в настоящее время больше внимания сконцентрировано вокруг НПВС для местного применения. Возможность применять лекарственные средства местно (наружно) позволяет доставлять активное вещество максимально близко к источнику болевого ощущения, не вызывая системного воздействия, что значительно уменьшает риск развития побочных эффектов и осложнений.

Чрескожный путь введения обладает многими преимуществами по отношению к другим формам доставки лекарств:

уменьшает риск развития побочных эффектов вследствие того, что лекарственное вещество достигает кровотока, минуя ЖКТ и первое прохождение через печень;

расширяет возможности применения лекарственных средств c коротким периодом полураспада в результате их непрерывного длительного поступления в организм пациента;

позволяет уменьшить суточную и курсовую дозы препарата вследствие уменьшения метаболизма лекарственного средства при прохождении через печень;

предоставляет возможность применения лекарственных средств, которые оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку желудка;

обеспечивает безболезненность и удобство применения лекарственных препаратов. Пациенты могут применять препараты самостоятельно в домашних условиях (в отличие от инъекций и внутривенного введения, осуществляемых с помощью медперсонала) [14].

Возможности лечения хронического болевого синдрома расширились благодаря разработке трансдермальных терапевтических систем (ТТС), которые являются простой, удобной и безопасной дозированной лекарственной формой введения лекарственных веществ. Можно выделить несколько классификаций ТТС. С.С. Хмелевская с сoавт. предлагают использовать классификацию, аналогичную классификации офтальмологических препаратов этого типа:

матричные (с высвобождением ЛВ посредством диффузии);

эродирующие (высвобождение ЛВ осуществляется путем диффузии с одновременной эрозией терапевтической системы);

резервуарные (с диффузией активного ингредиента через мембраны), осмотические мини-насосы.

В литературных источниках приводится и другая классификация ТТС:

ТТC — лекарcтвенные пленки (ЛП).

ТТC — мази, гели, пасты.

ТТC — диcки, пластыри [15].

При применении пластырной формы ТТС достигается цель пролонгированного действия лекарственного вещества. При этом доза и поверхность всасывания задаются достаточно точно, что существенно отличает их от мазей, кремов, гелей [16].

Использование ТТС имеет много неоспоримых достоинств и очевидных преимуществ перед другими лекарственными формами:

дает возможность строго контролировать общую концентрацию действующего вещества в организме пациента и его скорость подачи;

обеспечивает более равномерное поступление лекарственного вещества, благодаря чему значительно уменьшаются колебания концентрации лекарственного вещества в крови и связанные с этим нежелательные реакции, что особенно важно для препаратов с низким терапевтическим индексом;

позволяет увеличить срoк воздействия лекарственных веществ, которые имеют короткий периoд полураспада, вследствие непрерывного длительного пoступления в организм;

обеспечивает пролонгированнoсть действия лекарственного вещества, что позволяет снизить стоимость лечения и уменьшить частоту приема;

является самым неинвазивным способом доставки лекарственных веществ;

дает возможность более корректно осуществлять дозирование препарата; при этом риск передозировки сводится к минимуму, поскольку вся доза лекарственного вещества находится вне организма, и лечение может быть прервано при необходимости;

облегчает процесс проведения лекарственной терапии, предотвращая вероятность пропуска приема ЛС, особенно при необходимости длительного лечения больных с хроническими заболеваниями [17].

ТТС доставки НПВС широко используются в зарубежной практической медицине.

В России на сегодняшний день в Государственном реестре лекарственных средств представлено 35 торговых наименований лекарственных препаратов, выпускаемых в форме ТТС, в основном зарубежного производства. Из них только 4 НПВС: 3 ТТС, содержащие диклофенак, и 1 ТТС, содержащая кетопрофен.

Заключение

Ноцицептивная боль хорошо поддается терапии НПВС. Благодаря комбинации анальгетических и противовоспалительных свойств их успешно применяют для купирования острой СМБ. Однако длительный прием может повлечь за собой ряд осложнений со стороны ЖКТ, органов кроветворения, почек. Поэтому при выборе препарата следует руководствоваться не только его эффективностью, но и безопасностью. Например, при лечении пациентов с язвенной болезнью желудка, диабетической или другой нефропатией не следует злоупотреблять назначением НПВС [18].

Повысить безопасность НПВС для пациентов при лечении СМБ, болей в суставах поможет введение лекарственных веществ через ТТС, которые обладают рядом преимуществ, описанных нами в статье. Применение НПВС при СМБ в виде пластырей позволяет улучшить качество жизни пациентов и избежать системных осложнений от использования средств этой группы препаратов. Поэтому считаем разработку ТТС с НПВС отечественного производства с целью импортозамещения одной из перспективных задач фармацевтической промышленности.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru