Нейропротективная терапия при хронической ишемии мозга

О. А. Шавловская, доктор медицинских наук
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Новые демографические тенденции сегодня приобретают особую актуальность в гериатрической практике. Во второй половине XX века значительно изменился возрастной состав населения. Улучшение социально-экономических условий, качества медицинской помощи в индустриально развитых странах привело к существенному увеличению ожидаемой продолжительности жизни. Результатом этого стало значительное увеличение числа лиц пожилого и старческого возраста. По данным Всероссийской переписи населения 2010 года в нашей стране проживают около 47 млн человек пожилого возраста, 71,8% составляют лица в возрасте старше трудоспособного [1]. Наиболее быстрорастущую возрастную группу в странах Европы составляют престарелые люди старше 80 лет.

Основной контингент больных, посещающих поликлинику в нашей стране, — это лица пожилого возраста. Так, на 1 больного в возрасте 50 лет и старше приходится от 1,7 до 3,6 заболевания (в то время как для лиц 70 лет и старше — 5–7 заболеваний). Наиболее часто жалобы, с которыми обращаются к врачу пожилые пациенты, связаны с проявлениями цереброваскулярной болезни (инсомния, депрессия, когнитивные расстройства), обострения хронических соматических заболеваний, побочными явлениями от частого и порой неконтролируемого использования лекарственных препаратов [1].

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) — одна из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособности больных. Согласно классификации нарушений мозгового кровообращения, принятой в нашей стране в 1958 г., дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП) является основной клинической формой хронической сосудистой мозговой недостаточности [2–4]. Несмотря на то, что в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, IХ и Х пересмотров ДЭП как нозология отсутствует и ее заменил термин «ишемия мозга (хроническая) (ХИМ)» — МКБ-10, класс IX «Болезни системы кровообращения» (I00-I99), I67.8 — «Другие уточненные поражения сосудов мозга: 1) острая цереброваскулярная недостаточность 5-бромо-2’-дезоксиуридина (БДУ) и 2) ишемия мозга (хроническая)», по-прежнему широко используется термин «дисциркуляторная энцефалопатия».

Определение. ХИМ — особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования [5]. ДЭП — хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, характеризующаяся развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга [3, 4, 6, 7]. ДЭП, как и инсульт, представляет собой цереброваскулярный синдром [2] — синдром хронического прогрессирующего поражения головного мозга сосудистой этиологии, который развивается в результате повторных острых нарушений мозгового кровообращения и/или хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга [8].

Для клинической картины ДЭП характерно [4]: 1) прогрессирующее нарастание когнитивных нарушений (снижение памяти, внимания, интеллекта), достигающих на последних этапах уровня деменции, которая проявляется сочетанием выраженных нарушений когнитивных функций, личностными изменениями со значительным затруднением обычной социальной активности и невозможности продолжать работу; 2) постепенное нарастание эмоционального оскудения, потеря интереса к жизни; 3) постепенное нарастание нарушений координации и ходьбы, дестабилизация темпа и ритма движений, склонность к падениям; в выраженных случаях ходьба становится невозможной, несмотря на отсутствие парезов; 4) подкорковый синдром: олигобрадикинезия, гипомимия, ахейрокинез, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу (по типу синдрома паркинсонизма); 5) различной выраженности псевдобульбарный синдром: дизартрия, дисфагия, насильственный смех и плач, симптомы орального автоматизма; 6) снижение силы в конечностях, легкие парезы при выраженном поражении головного мозга; 7) постепенное появление нарушений контроля функции тазовых органов.

Выделяют три стадии ДЭП: I — легкую, или умеренную (компенсация), II — выраженную (субкомпенсация), III — резко выраженную (декомпенсации) [9, 10]. Для ДЭП I ст. характерны [4]: жалобы на повышенную утомляемость, частые головные боли, раздражительность, умеренные нарушения памяти (прежде всего оперативной), умеренное снижение работоспособности, нарушения сна, которые сопровождаются достаточно стойкими объективными расстройствами в виде анизорефлексии, дискоординаторных явлений, легких глазодвигательных нарушений, симптомов орального автоматизма. Имеется рассеянная неврологическая симптоматика, и выявленные нарушения носят субсиндромальный характер [9]. Для ранних стадий ДЭП наиболее характерна сосудистая депрессия и эмоциональная лабильность, а, как известно, эмоциональные расстройства могут оказывать неблагоприятное влияние на когнитивную сферу [8]. Постепенное прогрессирование заболевания и усугубление симптоматики являются мощнейшим фактором социальной дезадаптации [1].

При неадекватном лечении ДЭП прогрессирует и переходит в ДЭП II ст., при которой отмечавшаяся рассеянная неврологическая симптоматика формируется в отдельный доминирующий синдром, который наиболее существенно снижает профессиональную и социальную адаптацию больного [4, 9]. Появляются тревожные и депрессивные реакции, когнитивные расстройства усугубляются, снижается мыслительная продукция, волевая активность, ухудшается профессиональная память, отмечается вязкость мышления, сужение круга интересов, снижение критики и изменение личности. Нарушаются циркадианные ритмы в виде дневной сонливости при плохом ночном сне. Для ДЭП II ст. характерно: углубление нарушений памяти и снижение функции внимания, нарастание интеллектуальных и эмоциональных расстройств, значительное снижение работоспособности. Несколько реже имеются жалобы на хроническую утомляемость, головную боль и другие проявления астенического синдрома. У части больных выявляются легкие подкорковые нарушения и изменения походки (она становится шаркающей, семенящей). Более отчетливо проявляется очаговая симптоматика в виде оживления рефлексов орального автоматизма, центральной недостаточности лицевого и подъязычного нервов, координаторных и глазодвигательных расстройств, пирамидной недостаточности, амиостатического синдрома [4].

При ДЭП III ст. количество жалоб уменьшается, что обусловлено снижением критики больных к своему состоянию, выраженность интеллектуально-мнестических и неврологических расстройств нарастает, наблюдаются немотивированные поступки, неадекватные реакции, эмоциональные расстройства характеризуются дистимически-дисфорическим фоном настроения с раздражительностью, недовольством окружающим и слабодушием. Для этой стадии характерны: четко очерченные дискоординаторный, амиостатический, психоорганический, псевдобульбарный, пирамидный синдромы. Чаще наблюдаются пароксизмальные состояния — падения, обмороки, эпилептические припадки. Основное отличие ДЭП III ст. от ДЭП II ст. заключается в том, что при ДЭП III ст. в клинике наблюдается несколько достаточно выраженных синдромов, тогда как при ДЭП II ст. явно преобладает какой-либо один из них [4, 9].

Схематично соотношение удельного веса жалоб и неврологической симптоматики на разных стадиях ДЭП изображено на рис.

Диагностика ДЭП возможна при наличии следующих критериев [4]: 1) объективно выявляемые нейропсихологические или неврологические симптомы; 2) признаки ЦВЗ, включающие факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, нарушения сердечного ритма и др.), и/или анамнестические признаки, и/или инструментально подтвержденные признаки поражения мозговых сосудов или вещества мозга; 3) свидетельства причинно-следственной связи между (1) и (2); 4) соответствие динамики нейропсихологического и неврологического дефицита особенностям течения ЦВЗ (тенденция к прогрессированию с чередованием периодов резкого ухудшения, частичного регресса и относительной стабилизации); 5) соответствие выявляемых при компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии изменений вещества мозга сосудистого генеза ведущим клиническим проявлениям; 6) исключение других заболеваний, способных объяснить клиническую картину.

Диагностические критерии ДЭП [11]: 1) наличие признаков (клинических, анамнестических, инструментальных) поражений головного мозга; 2) наличие признаков острой или хронической дисциркуляции (клинических, анамнестических, инструментальных); 3) наличие причинно-следственной связи между нарушениями и развитием клинической, нейропсихологической, психиатрической симптоматики; 4) клинические и параклинические прогрессирования сосудистой мозговой недостаточности.

Течение ДЭП и прогноз. Выделяют стабильное, медленно прогрессирующее (с пароксизмами и преходящими нарушениями мозгового кровообращения и без сосудистых эпизодов), приступообразное, быстро прогрессирующее течение. Стабильное и медленно прогрессирующее более характерны для ДЭП I ст., которая может продолжаться в течение 7–12 лет. При быстро прогредиентном варианте ДЭП II или III ст. развиваются менее чем за 5 лет болезни. Клинический прогноз ДЭП III ст. неблагоприятен, на этой стадии заболевания больные нередко нуждаются в уходе, а иногда полностью беспомощны в быту.

Когнитивные нарушения являются ключевым проявлением ДЭП, которое во многом определяет тяжесть состояния больных. Они могут служить важнейшим диагностическим критерием ДЭП и являются, возможно, лучшим ориентиром для оценки динамики заболевания [2]. На ранней стадии ДЭП преобладают умеренные нейродинамические нарушения в виде замедленности, аспонтанности, снижения работоспособности, истощаемости, ослабления концентрации внимания. Тем не менее, такие пациенты в целом хорошо справляются с тестами, не предусматривающими учета времени выполнения, это соответствует легкой степени когнитивных нарушений [2]. Дальнейшее прогрессирование когнитивного дефекта при ДЭП сопряжено с развитием деменции, при которой когнитивный дефицит (независимо от двигательных и других симптомов!) приводит к ограничению повседневной активности и хотя бы частичной утрате бытовой независимости [2].

Лечение пациентов с ДЭП — сложная медико-социальная проблема и, по сути, ограничено терапевтическим воздействием на проявления ДЭП I и II ст. Основными направлениями ведения данных больных являются купирование развившейся декомпенсации патологического процесса, профилактика прогрессирования заболевания, в том числе инсульта, снижение выраженности когнитивных расстройств, неврологического дефицита [10, 11]. Наиболее эффективной мерой по предупреждению дальнейшего прогрессирования заболевания является воздействие на сосудистые факторы риска, прежде всего правильная гипотензивная терапия, коррекция углеводного и липидного обменов, изменения сосудистого тонуса, повышения церебральной перфузии, улучшения метаболизма мозговой ткани [2].

Основой терапии, направленной на улучшение самочувствия пациента с ДЭП и улучшение качества его жизни, являются препараты, воздействующие на мозговое кровообращение на микроциркуляторном уровне (вазоактивные препараты), и препараты, улучшающие обменные процессы в головном мозге (ноотропные средства). Вазоактивные препараты улучшают кровоснабжение головного мозга за счет расширения сосудов микроциркуляторного русла. К ним относятся: блокаторы фосфодиэстеразы (такие как пентоксфиллин), в том числе растительного происхождения (гинкго билоба); кальциевые блокаторы, эффект которых наиболее выражен в том случае, если кровоток нарушен в бассейне позвоночных артерий, кровоснабжающих ствол мозга; α-адреноблокаторы, действующие на рецепторы сосудистой стенки. Ноотропные средства позволяют повысить нейрональную пластичность, таким образом, увеличить адаптационные возможности нервных клеток и снизить их подверженность воздействию повреждающих факторов за счет улучшения обменных процессов в нейронах. Ноотропные препараты оказывают позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга, облегчают процессы обучения, консолидацию памяти.

Сегодня нейротрофичность, нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез рассматриваются как фундаментальные нейробиологические процессы, участвующие в реализации эндогенной защитной активности, а также в попытках противодействовать патофизиологическим повреждающим механизмам и стимулировании эндогенного восстановления. Классическая концепция нейропротекции подразумевает подавление отдельного патофизиологического механизма при использовании соответствующего препарата [12]. Действие различных препаратов направлено на усиление окисления глюкозы в митохондриях (Актовегин), торможение окисления длинноцепочечных жирных кислот, что увеличивает синтез аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и нейтрализацию радикалов кислорода, продукция которых в условиях ишемии нарастает [13].

На сегодняшний день существует несколько фармакологических групп препаратов нейрометаболического типа действия. Их условно можно разделить на классические, используемые в течение нескольких десятилетий для лечения больных с когнитивными нарушениями, и препараты, относительно недавно получившие широкое распространение в практике реабилитации больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга, а первоначально предложенные для лечения болезни Альцгеймера. К первой группе относятся Актовегин, пирацетам, пиридитол и церебролизин [6]. Одним из препаратов, обладающим широким спектром фармакологических эффектов (антигипоксантным, антиоксидантным), является Актовегин, препарат который оказывает нейротрофическое действие. Антиоксидантный и антиапоптотический механизмы действия лежат в основе нейропротективных свойств Актовегина. Он не только улучшает транспорт глюкозы и поглощение кислорода, но и стимулирует их утилизацию, что улучшает кислородный метаболизм даже в условиях гипоксии.

Нарушение когнитивных функций (дефицит внимания, его концентрации, нарушение способности быстрой ориентации в меняющейся обстановке; снижение памяти, особенно на текущие события; замедленность мышления, быстрая истощаемость при напряженной умственной работе, сужение круга интересов) — одно из наиболее часто встречающихся проявлений ЦВЗ. Лечение когнитивных нарушений при ДЭП должно, прежде всего, включать меры по предупреждению дальнейшего повреждения мозговых сосудов и вещества мозга, улучшению и долгосрочной стабилизации когнитивных функций, коррекции других клинических проявлений заболевания [2]. На I и II ст. ДЭП когнитивные нарушения присутствуют в 88% случаев. Для улучшения когнитивных функций применяется широкий спектр ноотропных и нейропротекторных препаратов [8].

Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке терапевтического влияния препарата Актовегин (таблетированная форма, содержащая 200 мг активного вещества) на мнестико-интеллектуальные способности у больных с ЦВЗ [14]. В исследование были включены 120 пациентов с ЦВЗ, средний возраст пациентов составил около 67 лет (60–72 года), длительность заболевания в среднем — 2,5 года. Все пациенты были рандомизированы на 3 группы: группа 1 (n = 40), принимавшие Актовегин по 3 таблетки 3 раза/день; группа 2 (n = 40) — плацебо, из них: 20 пациентов принимали по 2 таблетки 3 раза/день, 20 пациентов — по 3 драже 3 раза/день; группа 3 (n = 40) — Актовегин по 2 таблетки 3 раза/день. Продолжительность терапии составила 12 недель, с оценкой динамики состояния до начала терапии, после 4, 8 и 12 недели лечения. Для оценки клинической эффективности Актовегина использовались тесты, оценивающие мнестико-интелектуальные функции (память, синтетические и аналитические способности, концентрация внимания, запонимание). В ходе исследования показана высокая эффективность (92%) 12-недельной терапии Актовегином форте на мнестико-интеллектуальные способности у больных ЦВЗ. Таким образом, таблетированную форму Актовегина можно рекомендовать для длительного амбулаторного лечения пожилых пациентов с ДЭП.

Проведено многоцентровое исследование по оценке эффективности Актовегина у 1549 пациентов пожилого возраста с нарушением церебральных функций [15]. Средний возраст больных составил 74,1 года. Пациенты, включенные в исследование, получали лечение по стандартной схеме: 2 недели в/в инъекций 10 мл раствора Актовегина, а затем 4 недели перорального приема таблеток Актовегина, покрытых оболочкой (по 2 табл. 3 раза/день). Пациенты обследовались до начала терапии, через две недели после в/в терапии и через 4 недели пероральной терапии. Все исходные значения сравнивались с результатами через 2 и через 6 недель терапии, результаты, полученные через 2 недели, также сравнивались с результатами после 6 недель лечения. Через 4 недели от начала терапии Актовегином в 80% случаев отмечено улучшение общего состояния: уменьшение выраженности (или прекращении) головной боли, головокружения, беспокойства и чувства страха, улучшение памяти и концентрации внимания (по данным психологического тестирования). В 10,9% отмечены нежелательные эффекты препарата (ощущение жара и тошноты), которые наблюдались в первую, парентеральную фазу терапии. В исследовании показана практическая значимость комбинированной терапии: старт-терапии с в/в 10 мл Актовегина для достижения быстрого и хорошего ответа, с последующим продолжением перорального приема драже Актовегина форте). Предложенная схема лечения Актовегином может быть рекомендована для длительной терапии пожилых пациентов с органическим синдромом.

В ряде клинических исследований показано, что применение препарата Актовегин положительно влияет на когнитивные функции, улучшает психологические и поведенческие реакции, а также наиболее эффективно при легких и умеренных когнитивных нарушениях. В настоящее время разработаны и широко используются терапевтические схемы лечения ЦВЗ с назначением Актовегина: по 10 мл (400 мг) на 200 мл физраствора в/в капельно курсом 7–10 дней, затем по 1–2 драже (200–400 мг) 3 раза/день внутрь в течение 1–2 месяцев, при наличии мнестико-интеллектуальных нарушениях у лиц пожилого возраста — до 12 недель по 2–3 драже 3 раза/день. Повторные курсы через 6–8 месяцев [16].

В профилактике и терапии умеренных когнитивных расстройств сосудистого генеза показана высокая эффективность нейрометаболических препаратов, среди которых препарат Цераксон (цитиколин) [17–19]. Препарат обладает целевым воздействием на ключевые звенья процессов гибели нервных клеток сосудистой, травматической, токсической и другой этиологии. Поскольку Цераксон является естественным метаболитом биохимических процессов в организме и сочетает в своем спектре действия нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты. Важнейшим из них является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов нейронов мозга, в первую очередь фосфатидилхолина. Цитиколин может коррегировать когнитивные нарушения уже на начальных этапах их проявлений у пациентов с ДЭП [18], его применение способствует регрессу когнитивных нарушений, уменьшает сопутствующие эмоционально-аффективные и поведенческие расстройства. Цераксон способен потенцировать действие других лекарственных средств при лечении острой цереброваскулярной патологии, в том числе тромболитиков, антиагрегантов и нейротрофиков [17]. Схема назначения препарата Цераксон: по 1000 мг 10 дней в/м или в/в один раз в день, затем внутрь раствор Цераксона 2 мл 3 раза/день в течение 3 месяцев [18] или по схеме [20]: ежедневно в дозе 3 мл 2 раза в день на протяжении 6 месяцев. Длительность нейропротекции может длиться до 12 месяцев.

Заключение

Умеренные и выраженные когнитивные нарушения цереброваскулярной природы могут служить эквивалентом ДЭП, выявляются у 3–16 лиц старше 60 лет [2]. Основным в лечении пациента с ДЭП I или II ст. в амбулаторно-поликлинических условиях является купирование развившейся декомпенсации патологического процесса, профилактика прогрессирования заболевания, в том числе инсульта, снижение выраженности когнитивных расстройств и неврологического дефицита [21].

В ряде проведенных исследований показана высокая клиническая эффективность назначения препаратов Актовегин и Цераксон в качестве длительной нейропротекции у больных дисциркуляторной энцефалопатией.

Литература

1. Шавловская О. А. Медико-социальные аспекты пожилого возраста / Статьи Всероссийской научно-практической конференции с Международным участием «Общество и здоровье: современное состояние и тенденции развития». 2013, т. 2, с. 365–371.
2. Левин О. С. Применение экстракта Ginkgo biloba (EGb 761) для лечения когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // РМЖ. 2009, т. 17, № 20, с. 1356–1361.
3. Максудов Г. А. Дисциркуляторная энцефалопатия. В кн.: Сосудистые заболевания нервной системы. Под ред. Е. В. Шмидта. М.: Медицина, 1975, С. 501–512.
4. Темникова Е. А. Использование препарата Омарон в практике врача терапевта при работе с пациентами старческого возраста // РМЖ. 2009, т. 17, № 20, 1345–1356.
5. Путилина М. В. Современные представления о терапии тревожно-депрессивных расстройств при хронической ишемии головного мозга // РМЖ. 2011, № 9, с. 569–573.
6. Поляков И. А., Малоземов И. В., Степанова Н. С. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении дисциркуляторной энцефалопатии // Terra Medica Nova. 2009, № 4–5, с. 22–24.
7. Штульман Д. Р., Левин О. С. Неврология. Справочник практического врача. М.: МЕДпресс-информ, 2008, 1025 с.
8. Захаров В. В., Локшина А. Б. Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии // РМЖ. 2009, т. 17, № 20, с. 1325–1329.
9. Дадашева М. Н., Подрезова Л. А., Шучалин О. Г. и др. Алгоритм терапии дисциркуляторной энцефалопатии у больных с артериальной гипертензией в общей врачебной практике // РМЖ. 2009, т. 17, № 20, с. 1320–1324.
10. Кадыков А. С., Шахпаронова Н. В. Сосудистые заболевания головного мозга. Миклош, 2006, 192 с.
11. Дамулин И. В., Парфенов В. А., Скоромец А. А., Яхно Н. Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н. Н. Яхно, Д. Р. Штульман. М., 2003. С. 231–302.
12. Шахпаронова Н. В., Кадыков А. С. Антиоксидантная терапия при цереброваскулярных заболеваниях // РМЖ. 2010, т. 18, № 26, с. 1570–1572.
13. Асташкин Е. И. Влияние Актовегина на энергетический обмен клеток при ишемии. Труды ММА им. И. М. Сеченова. М., 2009: 1–4.
14. Янсен В., Брукнер Г. В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) // РМЖ. 2002. Т. 10. № 12–13. С. 543–546.
15. Летцел Х., Шиктигер У. Применение Актовегина у пожилых пациентов с органическими синдромами. Мультицентровое исследование 1549 пациентов // РМЖ. 2003. Т. 11. № 25. С. 1428–1431.
16. Шавловская О. А. Применение Актовегина при нейропротективной терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2013, т. 113, № 6, с. 74–76.
17. Бойко А. Н., Кабанов А. А. Цитоколин: новые возможности нейропротекции и фармакотерапии при заболеваниях нервной системы // Фарматека. 2007, № 15, С. 42–48.
18. Путилина М. В. Особенности комбинированной нейропротекторной терапии острых нарушений мозгового кровообращения // РМЖ. 2009, т. 17, № 4, с. 261–267.
19. Путилина М. В., Шабалина Н. И. Возможности ранней коррекции легких и умеренных когнитивных расстройств у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией // Лечащий Врач. 2010, № 9, с. 100–103.
20. Шавловская О. А. Нейропротективная терапия неврологического дефицита при цереброваскулярной патологии // Практикующий врач сегодня. 2012, № 3, с. 39–44.
21. Шавловская О. А. Эффективность препаратов антиоксидантного типа действия в терапии легких и умеренных когнитивных расстройств // РМЖ. 2013, т. 21, № 10, с. 476–480.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач