Менопаузальный метаболический синдром и риски назначения менопаузальной гормональной терапии. Пути решения | Эседова А.Э., Уруджева Н.Г., Ильина И.Ю.

Введение

Климактерический период (климакс, климактерий) — это физиологический переходный период в жизни женщины, когда наблюдается постепенное снижение и выключение функции яичников [1].

Выпадение функции яичников со значительным снижением биосинтеза эстрадиола и прогестерона приводит к гормональной перестройке в организме женщины и сопровождается клиническими проявлениями, характерными для постменопаузального периода [2]. Эстрадиол, помимо того, что является гормоном репродуктивной системы, также обеспечивает гомеостаз, участвует в регуляции утилизации и сохранения энергии; его дефицит постепенно приводит к развитию менопаузального метаболического синдрома (ММС) [1, 3].

Эстрогены играют важную роль в биологии жировой ткани: снижают число рецепторов к андрогенам в висцеральной жировой ткани, препятствуют распределению жировой ткани по висцеральному типу, благоприятно действуютна нейроэндокринный контроль пищевого поведения.
Эстрогены напрямую влияют на углеводный обмен за счет уменьшения базального уровня инсулина и опосредованно — за счет повышения синтеза глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ) в печени, что приводит к снижению биодоступности андрогенов. Также эстрогены обладают антипролиферативным действием на гладкомышечные клетки сосудов (сосудорасширяющий эффект), снижают уровень альдостерона, кортизола и др. [3, 4].

Метаанализ широкомасштабных исследований показал, что в популяции взрослого населения метаболический синдром (МС) выявляется у 10–84% в зависимости от географического региона, городской или сельской среды, индивидуальных демографических характеристик населения (пол, возраст, расовое и этническое происхождение), а также критериев, используемых для определения МС [3]. В России распространенность МС колеблется от 20% до 35%, причем у женщин он встречается в 2,5 раза чаще и с возрастом число больных увеличивается. В постменопаузальном периоде МС наблюдается у 40% женщин [4, 5].

По данным Международного агентства исследования рака ожирение увеличивает риск развития многих злокачественных процессов, включая рак молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, мочевого пузыря и эндометрия [4, 6]. Эти данные подтверждаются рядом других исследователей [7, 8]. Так, МС у женщин ассоциировался с раком эндометрия (отношение рисков (ОР)
1,61; p=0,001), поджелудочной железы (ОР 1,58; p<0,0001), молочной железы в постменопаузе (ОР 1,56; p=0,017), прямой кишки (ОР 1,52; p=0,005) и колоректального рака
(ОР 1,34; p=0,006). Таким образом, МС является ведущей проблемой общественного здоровья и клинической проблемой во всем мире [3].

Факторы риска МС

К причинам, которые способствуют развитию МС, относятся: генетическая предрасположенность, пожилой возраст, постменопаузальный статус женщин, поведенческие факторы (малоподвижный образ жизни, преобладание жирной пищи в рационе), низкий социально-экономический статус [4].

В литературе можно встретить информацию о влиянии кишечной микробиоты на развитие МС [9]. Так, одним из главных регуляторов циркуляции эстрогенов является микробиом кишечника. Кишечная микробиота регулирует эстрогены через секрецию β-глюкуронидазы, фермента, который деконъюгирует эстрогены в их активные формы. При нарушении этого процесса через дисбактериоз кишечной микробиоты, характеризующийся более низким микробным разнообразием, снижается деконъюгация, что обусловливает уменьшение уровня циркулирующих эстрогенов. Последнее, в свою очередь, может способствовать развитию таких состояний, как ожирение, МС, рак, гиперплазия эндометрия, эндометриоз, синдром поликистозных яичников, сердечно-сосудистые заболевания и нарушение когнитивных функций [9].

Также имеются данные о том, что женщины с дефицитом витамина D имеют более высокий риск развития МС, гипертриглицеридемии и низкого уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), чем женщины с адекватным уровнем данного витамина [10].

МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонии [4].

Женщины в пери- и постменопаузе особенно подвержены риску развития МС из-за старения и потери защитного действия эстрогенов на организм. Также, по мнению некоторых авторов, на частоту развития МС влияет интеллектуальная работа, связанная с малоподвижным образом жизни и стрессом на работе [11]. Те же авторы утверждают, что распространенность МС зависит от индекса массы тела (ИМТ), накопления жира в организме, паритета, тяжести симптомов менопаузы и отсутствия физической активности и не зависят от возраста 44–66 лет, уровня образования, семейного положения или применения менопаузальной гормональной терапии (МГТ) [11, 12].

ММС — это сочетание метаболических изменений, которые возникают на фоне угасания функции яичников, и включают в себя: прибавку массы тела с формированием абдоминального ожирения, инсулинорезистентность и дислипидемию, снижение уровня ГСПГ, позже развиваются микроальбуминурия, нарушения в системе фибринолиза и коагуляции [1].

Интересно отметить, что, по данным некоторых исследований, во время менопаузального перехода у женщин быстрее нарастает тяжесть МС в пре- и перименопаузе, чем в постменопаузальный период. Эти данные позволили авторам сделать вывод о том, что более высокая распространенность МС у женщин в постменопаузе может быть вызвана в большей степени изменениями, происходящими во время менопаузального перехода, чем самой постменопаузой [13].

Накопление висцерального жира, характеризующееся постепенным увеличением окружности талии, особенно у женщин с нормальной массой тела, идет постепенно и является важным предиктором метаболических нарушений (инсулинорезистентности, сахарного диабета (СД) 2 типа и дислипид­емии), выступающих основой для формирования МС [14].

По данным некоторых авторов, чем ниже уровень эстрадиола, тем более выражены проявления ММС и изменения в липидном профиле в сторону увеличения содержания атерогенных фракций. Кроме того, развитие МС значительно ухудшает течение имеющихся заболеваний, таких как артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и хроническая сердечная недостаточность, снижает устойчивость к физической нагрузке, трудоспособность и качество жизни. Все вышеперечисленные изменения в организме женщины на фоне дефицита эстрогенов значительно затрудняют подбор адекватной медикаментозной терапии [1, 13, 14].

Артериальная гипертония — один из основных симптомов МС. Довольно часто АГ выступает как первичное звено в патогенезе развития МС. При неадекватном лечении АГ ухудшается периферическое кровообращение, что обусловливает снижение чувствительности тканей к инсулину и, следовательно, формирование относительной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [4].

Многие годы считалось, что ожирение является протективным фактором развития вазомоторных симптомов, так как в жировой ткани происходит ароматизация тестостерона в эстрогены. Однако в крупных наблюдательных исследованиях было показано, что ожирение — один из главных факторов, предрасполагающих к появлению приливов [15]. Кроме того, в литературе приводятся данные, демонстрирующие связь между приливами и кардиоваскулярным риском, что позволяет считать вазомоторные симптомы фактором, сопряженным с повышенной вероятностью развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [16–18].

Артериальные события, встречающиеся у пациенток в постменопаузальном периоде, включают инфаркт мио­карда, ишемический инсульт, геморрагический инсульт и периферические артериальные события. Они только вторично зависят от повышенной коагуляции, в основном они зависят от факторов риска развития атеросклероза (дислипидемии, СД, гипертензии, ожирения и курения) [17, 18].

Диагностика ММС

При выявлении МС ожирение у пациентки определяется по ИМТ. Однако ИМТ не дает информации о количестве и характере распределения жировой ткани [1], поэтому для получения полной картины ожирения используют несколько методов. Истинное накопление висцерального жира можно оценить при помощи компьютерной томографии или методом двойной рентгеновской абсорбциометрии. Многими исследователями доказано наличие прямой корреляции между количеством жировой клетчатки в области внутренних органов и окружностью талии (ОТ) [19], что позволяет использовать измерение ОТ для выявления висцерального ожирения [19]. То есть ОТ является лучшим маркером накопления абдоминального жира, чем ИМТ, но констатации увеличения ОТ тоже недостаточно для диагностики висцерального ожирения [4, 15, 19]. Наиболее простой и часто используемый в клинической практике метод — определение отношения ОТ к окружности бедер (ОБ). При ОТ/ОБ>0,8 диагностируют абдоминальное ожирение, когда накопление жира приходится в основном на область передней брюшной стенки [1].

Кроме того, помимо центрального ожирения, для постановки диагноза МС необходимо наличие еще как минимум двух признаков из нижеперечисленных:

повышение уровня триглицеридов ≥1,7 ммоль/л;

снижение уровня ЛПВП <1,2 ммоль/л;

повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л;

повышение артериального давления (АД) до 130/85 мм рт. ст. и выше или лечение ранее диагностированной АГ;

повышение уровня глюкозы плазмы натощак ≥6,1 ммоль/л и <7,0 ммоль/л при условии, что содержание глюкозы в плазме крови через 2 ч при пероральном глюкозотолерантном тесте составляет менее 7,8 ммоль/л;

нарушение толерантности к глюкозе (содержание глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой составляет >7,8 ммоль/л и <11,1 ммоль/л) [4].

Учитывая характер сопутствующей патологии при МС, необходимо рассчитывать риски развития артериальных событий и индивидуальный сердечно-сосудистый риск, принимая во внимание не только классические компоненты шкалы SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) (возраст, АД, уровень холестерина), но и содержание в крови ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов [17, 20, 21]. Полученный результат может помочь в выборе адекватного лечения с учетом противопоказаний и рисков развития осложнений на фоне проводимой терапии.

Генетический риск ССЗ оценивается клинически. Наличие тромбофилии повышает риск тромбоза у женщин, принимающих женские гормоны. Согласно данным, представленным в литературе, тромбофилия широко распространена среди женщин с тромбоэмболическими явлениями, которые использовали препараты МГТ более года [22]. Бесспорно, определение полиморфизма генов свертывающей системы крови приносит пользу, но это дорогостоящее исследование, в большей степени направленное на выявление риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), должно иметь четкие показания. Интересен тот факт, что его отрицательный результат вовсе не исключает вероятность наследования мутации, связанной с кардиоваскулярным риском, но не вошедшей в диагностическую панель или еще не известной. Клиническая оценка риска артериального тромбоза отличается от таковой венозного тромбоза [17, 23, 24]. Во внимание принимаются только родственники первой линии, перенесшие инфаркт миокарда или ишемический инсульт: мужчины в возрасте до 55 лет и женщины в возрасте до 65 лет [17]. Семейный и личный анамнез тромбоза должен быть тщательно изучен у всех женщин перед началом или продолжением приема гормональных препаратов, и отягощенный анамнез может потребовать проведения скрининга на наличие тромбофилий [22].

В литературе можно встретить рекомендации, основанные на исследованиях биомаркеров риска тромбоза на фоне приема МГТ. Результаты таких исследований показали, что более низкий уровень протеинов С и S, а также более высокий уровень D-димера, протромбинового индекса и плазмин-антиплазминового комплекса ассоциировались с риском развития тромбоза в будущем (коэффициент вероятности 1,9–3,2) [25]. Наибольшая ассоциация была для D-димера: отношение шансов 6,0 (95% ДИ 3,6–9,8). Женщины с тремя и более аномальными биомаркерами имели 15,5-кратно повышенный коэффициент развития тромбоза (95% ДИ 6,8–35,1). Представленные данные подтверждают возможность клинического применения D-димерного тестирования до назначения гормональной терапии и на фоне приема МГТ [25].

Также имеются сведения о том, что в качестве маркера риска тромбоза может служить уровень ГСПГ [26], так как он указывает на общую эстрогеновую насыщенность. В ходе исследования уровень ГСПГ был выше у женщин, у которых развился рецидивирующий венозный тромбоз на фоне МГТ. ГСПГ коррелировал с несколькими ингибиторами свертывания крови, но изменение ГСПГ, индуцированное МГТ, было связано только с изменением резистентности к протеину С [26].

Лечение ММС

При лечении пациенток с ММС терапевтические мероприятия должны быть направлены на основные звенья патогенеза данного патологического состояния [4, 27]
и предполагают нормализацию массы тела, достижение метаболического контроля, нормализацию АД, профилактику развития острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений. Для этого в первую очередь необходимо изменять стереотип питания, вести подвижный образ жизни и отказаться от вредных привычек (курения, злоупотребления алкоголем) [4].

В литературе имеются интересные данные об эффективности низкокалорийной диеты. Так, оказалось, что такая диета эффективно способствует снижению уровня общего холестерина, ЛПВП и ЛПНП у женщин в пременопаузе, но практически не влияет на эти показатели у женщин
в постменопаузе [1, 4, 23].

В дополнение к контролю массы тела и повышению физической активности может быть рекомендовано проведение МГТ [28]. Однако при наличии абсолютных противопоказаний препараты МГТ не назначаются, а решается вопрос об использовании альтернативных методов лечения. Кроме того, пациенткам с ИМТ более 40 кг/м² МГТ противопоказана и не проводится до тех пор, пока масса тела не будет снижена на 10% от исходной [28, 29].

Известно, что МГТ женщинам в раннем постменопаузальном периоде и/или в возрасте моложе 60 лет и борьба с избыточной массой тела снижают общую смертность на 30–52% и способствуют первичной профилактике ряда злокачественных опухолей (в т. ч. рака молочной железы), СД 2 типа и ССЗ [14, 16, 30]. Кроме того, на фоне МГТ уменьшается выраженность вазомоторных и депрессивно-тревожных расстройств, снижается риск развития остеопении/остеопороза, генитоуринарного синдрома и других состояний, связанных со старением на фоне дефицита эстрогенов [1, 4, 16]. Эстрадиол улучшает течение имеющихся ССЗ, влияя на частоту приступов стенокардии и подъемов АД. У женщин с ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца выживаемость на фоне приема эстрогенов значительно выше [16, 31, 32].

Однако имеются данные, противоречащие вышеперечисленным эффектам МГТ [31]. Авторы провели анализ многочисленных исследований и пришли к выводу, что применение МГТ у пациенток в постменопаузе для первичной или вторичной профилактики ССЗ малоэффективно и, кроме того, увеличивает риск инсульта и венозных тромбоэмболических событий [31]. Однако при проведении анализа с учетом времени начала МГТ оказалось, что среди тех, кто начал гормональную терапию менее чем через 10 лет после наступления менопаузы, регистрировалась более низкая смертность (ОР 0,70; 95% ДИ 0,52–0,95) и более низкая частота развития ИБС (ОР 0,52; 95% ДИ 0,29–0,96), хотя они все еще были подвержены повышенному риску ВТЭ (ОР 1,74; 95% ДИ 1,11–2,73) по сравнению с женщинами, не применяющими лечения. У тех, кто начал лечение более чем через 10 лет после наступления менопаузы, МГТ мало влияет на смертность или развитие ИБС, но ассоциирована с более высоким риском инсульта (ОР 1,21; 95% ДИ 1,06–1,38) и ВТЭ (ОР 1,96; 95% ДИ 1,37–2,80) [31]. Таким образом, наиболее благоприятное время для назначения МГТ — перименопаузальный или ранний постменопаузальный периоды [4].

В других работах представлены свидетельства того, что при назначении МГТ сразу после наступления менопаузы реже развивается ИБС, снижается смертность, а также значительно уменьшаются частота различных симптомов менопаузы и риск переломов на фоне остеопороза, улучшается качество жизни [32]. У здоровых женщин в возрасте 50–60 лет пользы от приема МГТ может быть больше, чем вреда, связанного с рисками при ее применении [33–35].

На сегодняшний день получены доказательства того, что МГТ не только не провоцирует дополнительный набор массы тела, но способна его предотвращать и препятствовать абдоминальному перераспределению жира [36]. Накопление абдоминальной жировой массы в постменопаузальном периоде снижается на фоне терапии эстрогенами, при этом уменьшается общая жировая масса, улучшается чувствительность к инсулину и снижается частота развития СД 2 типа [36, 37].

По данным литературы, МГТ ассоциируется с более низким уровнем глюкозы натощак, общего холестерина, систолического АД, ИМТ, ОТ и соотношения ОТ/ОБ как у пациенток с СД 2 типа, так и у пациенток без СД 2 типа. У женщин, не страдающих диабетом, МГТ значительно снижает риски развития ММС [35, 36, 38].

У женщин с СД 2 типа и низким риском ССЗ пероральные эстрогены предпочтительны, в то время как трансдермальный путь введения препаратов желателен для пациенток с СД 2 типа в сочетании с факторами риска ССЗ, например ожирением. В любом случае рекомендуется использовать прогестаген с нейтральным влиянием на метаболизм глюкозы, например прогестерон, дидрогестерон или трансдермальный норэтистерон [39, 40].

В литературе имеются данные, указывающие на положительное влияние МГТ на мигрень. Перименопауза характеризуется повышенной распространенностью мигрени у женщин. На появление мигрени влияют колебания уровня эстрогена: снижение его уровня является причиной возникновения ежемесячных приступов мигрени без ауры, в то время как высокие уровни эстрогена могут вызвать мигрень с аурой. Поддержание стабильного уровня эстрогенов в таких случаях может принести облегчение. Известно, что при мигрени с аурой противопоказано применение комбинированных оральных контрацептивов в отличие от препаратов МГТ, содержащих биоидентичные эстрогены. Женщинам с мигренью с аурой и без ауры рекомендуется использование трансдермальных форм, что сводит к минимуму риск развития нежелательных побочных эффектов [41].

Известно, что МГТ действенна при неврологических заболеваниях. Были проведены эпидемиологические исследования влияния МГТ на нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [42, 43]. Показано, что МГТ значительно снижает риск возникновения и прогрессирования болезни Альцгеймера (ОР 0,672; 95% ДИ 0,581–0,779; p<0,001) и болезни Паркинсона (ОР 0,47; 95% ДИ 0,368–0,600; p<0,001) по сравнению с контрольной группой, т. е. была подтверждена положительная роль эстрогенов в лечении данных заболеваний [42]. Известно также, что эстрогены увеличивают содержание в плазме прокоа­гулянтных факторов и фибриногена, понижают активность всех механизмов антикоагуляции. Причем усиление коагуляции не зависит от пути введения препарата, но напрямую зависит от его дозы [44].

Кроме того, имеются данные, указывающие на то, что при приеме гормональных препаратов снижается кровоток за счет расширения вен, т. е. увеличения их емкости. Установлено также, что на фоне длительной МГТ изменяется функциональная активность эндотелия посредством воздействия на липидный и углеводный метаболизм [45, 46].

К сожалению, на сегодняшний день нет универсального гормонального препарата, который бы снижал все риски ССЗ. Так, МГТ снижает риск артериальных заболеваний, характерных для постменопаузального периода, но характеризуется более высоким риском ВТЭ [44]. При этом тромботический риск зависит от дозы эстрогена и типа прогестагена [46], т. е. не только эстрогены негативно влияют на гемостаз, но и гестагены.

Известно, что пероральный путь введения препарата, в отличие от трансдермального, повышает уровни прокоа­гулянтных факторов в плазме крови, так как только при приеме препаратов внутрь стероиды попадают в печень — основное место их синтеза. Кроме того, эффект стероидов на коагуляцию и фибринолиз зависит от дозы. Прием эстрогенов в высокой дозе является фактором риска развития ВТЭ, хотя большинство прогестинов в монотерапии не влияют на уровень факторов свертывания [44].

До сегодняшнего дня МГТ как средство коррекции климактерического синдрома и метаболических нарушений не столь широко применяется из-за риска возможных осложнений [47]. На готовность женщины применять МГТ могут повлиять мнение медицинских работников и их осведомленность о МГТ. Очень важна информированность пациентки о преимуществах и недостатках МГТ [48].

При подборе препаратов для МГТ важно найти баланс между риском ВТЭ и артериальных событий, выбор препарата должен быть индивидуальным. У женщин с повышенным ИМТ и пожилых наиболее высок риск ВТЭ и артериальных заболеваний [49]. Так как влияние МГТ на метаболизм липидов (атеросклероз) длительное, а на риск ВТЭ — быстрое, выбор может быть сделан на основе риска ВТЭ на момент назначения и вероятной продолжительности (краткосрочной или долгосрочной) использования гормональных препаратов [44, 50].

Заключение

На сегодняшний день нет оптимального препарата для МГТ, который максимально обеспечивал бы поддержание функций сердечно-сосудистой системы, костной системы, функции мозга, оптимальной массы тела и имел бы минимальный риск побочных эффектов и развития осложнений. Однако из множества препаратов в каждом конкретном случае можно подобрать наиболее подходящий с учетом особенностей анамнеза и сопутствующей патологии у пациентки. Необходимо помнить о том, что при выборе препарата для МГТ значение имеет не только низкая доза эстрогена, но и характеристики прогестагена в составе комбинированной МГТ. Правильно подобранная гормональная терапия климактерических нарушений у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периодах является эффективным и безопасным методом профилактики и лечения ММС, создающего предпосылки для развития ССЗ и СД 2 типа.

Сведения об авторах:

Эседова Асият Эседовна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического, стоматологического и медико-профилактического факультетов ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России; 367012, Россия, г. Махачкала, пл. им. В.И. Ленина, д. 1; ORCID iD 0000-0002-9311-1791.

Уруджева Наида Ганифаевна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии педиатрического, стоматологического и медико-профилактического факультетов ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России; 367012, Россия, г. Махачкала,
пл. им. В.И. Ленина, д. 1; ORCID iD 0000-0003-0927-7236.

Ильина Ирина Юрьевна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Контактная информация: Ильина Ирина Юрьевна, e-mail: iliyina@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 26.06.2020, поступила после рецензирования 21.07.2020, принята в печать 13.08.2020.

About the authors:

Asiyat E. Esedova — Doct. of Sci. (Med.), professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Dagestan State Medical University; 1, Vi.I. Lenin sq., Makhachkala, 367012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9311-1791.

Naida G. Urudzheva — Аssistant of the Department of Obstetrics & Gynecology, Dagestan State Medical University; 1, Vi.I. Lenin sq., Makhachkala, 367012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0927-7236.

Irina Yu. Il’ina — Doct. of Sci. (Med.), professor of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Contact information: Irina Yu. Il’ina, e-mail: iliyina@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 27.06.2020, revised 21.07.2020, accepted 13.08.2020.