Легочная гипертензия: взгляд из прошлого в настоящее | Филиппов Е.В.

Введение

Легочная гипертензия (ЛГ) — заболевание, связанное с увеличением давления в сосудах легких. В большинстве случаев она является вторичной, однако встречаются и идиопатические формы ЛГ.

Идиопатическая (первичная) ЛГ характеризуется отсутствием любых известных причин заболевания. Она встречается в 1–2 случаях на 1 млн населения. 6% таких пациентов будут иметь семейную форму ЛГ [1]. И хотя встречаемость ЛГ при различных заболеваниях требует уточнения, известно, что, например, при склеродермии она составляет от 2 до 35%, при портальной гипертензии — 2–4%, при ВИЧ — 0,1–0,6% [1].

При ЛГ сосуды легких длительное время спазмированы, стенка их гипертрофирована, что в конечном итоге ведет к их фиброзу и уменьшению сосудистого русла. Именно этот механизм лежит в основе развития перегрузки правого желудочка и его недостаточности. Основными симптомами ЛГ являются одышка, слабость, чувство дискомфорта в грудной клетке и обмороки. Диагностика этого заболевания довольно проста — измерение среднего давления в легочной артерии. В 2004 г. верхняя граница этого показателя в покое была определена как 25 мм рт. ст., а при нагрузке — 30 мм рт. ст. [1]. При цифрах среднего давления в легочной артерии выше этих значений необходимо обследование для выявления причины ЛГ и решения вопроса о терапии заболевания.

Однако в последнее десятилетие парадигма ЛГ изменилась, и в 2018 г. на 6-м Международном симпозиуме по ЛГ было обновлено определение и классификация заболевания, а также подходы к его терапии [2].

Роль амбулаторно-поликлинической службы в диагностике ЛГ

Симптомы ЛГ неспецифичны, к ним относятся: одышка при физической нагрузке, слабость, головокружения различной интенсивности, синкопальные состояния, иногда — кашель. Кроме того, у ряда пациентов могут присутствовать признаки прогрессирующей правожелудочковой недостаточности (отеки, асцит, ощущение вздутого живота, быстрое чувство насыщения при приеме пищи).

Важным аспектом диагностики ЛГ является детальное выяснение анамнеза: были ли у пациента ранее эпизоды тромбэмболии, назначалась ли антикоагулянтная терапия ранее и какова была ее продолжительность, имеются ли пороки сердца, системные заболевания соединительной ткани в анамнезе, каковы лекарственный анамнез, отягощенный наследственный анамнез и др.

Также большое практическое значение для диагностики ЛГ имеет полноценный осмотр пациента. При аускультации сердца, как правило, выявляется акцент 2 тона на легочной артерии, увеличение границ сердца, признаки правожелудочковой недостаточности (набухшие шейные вены, положительный венный пульс, гепато- и/или спленомегалия, отеки, систолический шум трикуспидальной регургитации или шум на легочной артерии).

При выявлении симптомов, ассоциирующихся с ЛГ или другой органической патологией сердца, всем пациентам необходимо выполнять ЭхоКГ. Вероятность наличия данного заболевания оценивается по пиковой скорости трикуспидальной регургитации на ЭхоКГ и характерным признакам ЛГ (табл. 1) [3]. Использование ЭхоКГ позволяет быстро выявить ЛГ и направить пациента в экспертный или региональный центр для дальнейшей диагностики и лечения. Иногда пациенты приходят в амбулаторную службу уже с данными ЭхоКГ, демонстрирующими наличие у них ЛГ. Такие пациенты также должны направляться в экспертные центры для дальнейшей диагностики типа ЛГ (табл. 1).

К дополнительным ЭхоКГ-признакам, свидетельствующим о наличии ЛГ, относятся следующие:

а) желудочки:

отношение диаметра правый/левый желудочек на уровне базальных сегментов >1,0; 

уплощение межжелудочковой перегородки (индекс эксцентричности левого желудочка >1,1 в систолу и/или диастолу);

b) легочная артерия: 

время ускорения потока в выносящем тракте право­го желудочка — или на <105 м/с, и/или в середине систо­лического сокращения; 

скорость ранней диастолической легочной регурги­тации >2,2 м/с;

диаметр легочной артерии >25 мм; 

с) нижняя полая вена и правое предсердие: 

диаметр нижней полой вены более 21 мм со спаде­нием менее 50% на вдохе или <20% на медленном вдохе; 

площадь правого предсердия (в конце систолы) >18 см².

Классификация ЛГ (адаптировано из [2], с изменениями):

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ):

идиопатическая;

наследственная;

лекарственная и токсин-индуцированная;

ассоциированная с:

системными заболеваниями соединительной ткани;

ВИЧ-инфекцией;

портальной гипертензией;

врожденными пороками сердца;

шистосомозом.

ЛАГ пациентов, отвечающих на терапию блокаторами кальциевых каналов;

ЛАГ с признаками поражения вен/капилляров (вено-окклюзионная болезнь легких, легочный капиллярный гемангиоматоз);

персистирующая ЛГ новорожденных.

ЛГ вследствие поражения левых отделов сердца:

ЛГ вследствие сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса;

ЛГ вследствие сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса;

клапанные болезни сердца;

врожденная/приобретенная кардиоваскулярная патология, приводящая к посткапиллярной ЛГ.

ЛГ вследствие заболеваний легких и/или гипоксии:

обструктивные заболевания легких;

рестриктивные заболевания легких;

другие заболевания легких со смешанным обструктивным/рестриктивным компонентом;

гипоксемия без заболевания легких;

пороки развития легких.

ЛГ вследствие обструкции легочной артерии:

хроническая тромбоэмболическая ЛГ (ХТЛГ);

ЛГ, связанная с другими причинами обструкции легочной артерии.

ЛГ с неясными или множественными механизмами:

гематологические нарушения;

системные и метаболические нарушения;

другие;

сложные врожденные пороки сердца.

Роль региональных центров и кабинетов ЛГ

Основной задачей региональных центров является определение группы ЛГ (согласно классификации), ее гемодинамических параметров, а также решение вопроса о назначении специфической терапии.

Пациенты, обратившиеся в эти центры, должны быть дообследованы. Наиболее часто в популяции встречается ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца и патологии легких. Это и определяет диагностический поиск. Всем пациентам должна быть проведена ЭхоКГ по специальному протоколу, электрокардиограмма (ЭКГ), рентгенограмма органов грудной клетки, общий анализ крови, биохимический анализ крови, определение газов крови, уровень NT-proBNP (натрийуретический пептид), спирометрия (если не сделаны ранее в амбулаторно-поликлиническом звене), тест 6-минутной ходьбы; по показаниям — кардиореспираторный тест с физической нагрузкой, компьютерная томография, коронароангиография и др.

В случае если у пациента выявлена патология левых отделов сердца или заболевание легких при отсутствии тяжелой дисфункции правого желудочка и выраженной ЛГ, ему следует рекомендовать периодический ЭхоКГ-контроль (как правило, каждые 6–12 мес. или при ухудшении состояния) и начинать лечение основного заболевания.

Следует помнить, что у пациента может быть смешанная этиология ЛГ, поэтому при несоответствии тяжести основного заболевания и правожелудочковой дисфункции его следует направить в Федеральный экспертный центр.

Если у пациента имеется подозрение на ХТЛГ, ему необходимо проведение вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких. В случае отсутствия такого оборудования следует рассмотреть возможность его направления на МСКТ-ангиографию (мультиспиральная компьютерная томография), которая имеется в большинстве региональных центров. Также по показаниям таким пациентам проводится диагностика коагулопатий [1].

При подозрении на системные заболевания соединительной ткани, в первую очередь на системную склеродермию, необходимо проведение тестов на антинуклеарные и антицентромерные антитела, а также антитела к Scl-70 (топоизомеразе I) [1].

Согласно гемодинамическому определению ЛГ может быть прекапиллярной, изолированной посткапиллярной и комбинированной пре- и посткапиллярной (табл. 2) [2]. Для ее диагностики необходимо проведение инвазивной катетеризации правых отделов сердца, которая доступна в экспертных или крупных региональных медицинских центрах. С целью оценки возможности назначения блокаторов кальциевых каналов пациентам во время данной процедуры также выполняется вазореактивный тест [2].

После диагностики группы ЛГ всем пациентам необходимо определение риска неблагоприятных исходов в течение ближайших 12 мес. (табл. 3). Рекомендовано определять риск пациента на каждом визите к врачу. Следует отметить, что этот алгоритм был разработан на основании данных, полученных в исследованиях у пациентов с идиопатической ЛАГ, и не валидирован для других форм ЛГ [1].

Терапия ЛГ

В основе лечения пациентов с ЛГ лежит не только назначение специфической терапии, но и целый ряд других мероприятий, которые могут улучшить прогноз пациента.

Целесообразен индивидуальный подбор уровня физической активности для пациентов с ЛГ. Она не должна вызывать тяжелую одышку, головокружения, синкопальные состояния, боли в грудной клетке [4]. Следует всем пациентам с ЛАГ рекомендовать вакцинацию против гриппа и пневмококка. При авиаперелетах, в связи с высоким риском развития вазоконстрикции за счет гипоксии, необходимо предусмотреть наличие кислорода для пациента. Женщинам с ЛАГ рекомендовано прерывание беременности в связи с высоким риском развития неблагоприятных исходов [5].

Также пациентам с ЛГ необходимо назначение поддерживающей терапии, направленной на лечение сердечной недостаточности и улучшение прогноза.

При анемии любой степени необходима коррекция уровня гемоглобина, поскольку лица с ЛГ высокочувствительны к его снижению. При эритроцитозе с гематокритом более 65% (при наличии симптомов — головных болей, нарушения концентрации внимания), развившемся на фоне длительно существующей гипоксии, возможно проведение флеботомии. В остальных случаях от флеботомии следует воздержаться [1].

Длительная кислородотерапия показана при снижении сатурации кислорода менее 90%. Она наиболее эффективна у пациентов с ЛГ вследствие заболеваний легких. У лиц с синдромом Эйзенменгера, по данным исследований, кислородотерапия не влияет на гематологические показатели, качество жизни и выживаемость [6].

При декомпенсации правожелудочковой недостаточности пациентам показана диуретическая терапия в соответствии с рекомендациями по ведению пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [7]. Следует регулярно оценивать функцию почек и электролиты крови с целью своевременной коррекции дозы диуретиков.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и бета-блокаторы у пациентов с ЛАГ, как показывают исследования, малоэффективны и поэтому не используются в настоящее время. Кроме того, применение этих препаратов даже в малых дозах может привести к развитию гипотонии и ухудшению течения правожелудочковой недостаточности [8].

Пероральные антикоагулянты (ОАК) могут быть использованы у ряда пациентов с ЛГ. При идиопатической ЛАГ они значимо улучшают выживаемость (отношение риска 0,79, 95% доверительный интервал 0,66–0,94). Они также показаны при наличии у пациентов ХТЛГ, наследуемой ЛАГ и ассоциируемой ЛАГ на фоне приема аноректиков. При других формах ЛГ, в частности ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, портопульмональной гипертензии и ЛАГ на фоне врожденных пороков сердца (ВПС), может быть повышен риск кровотечений, что требует индивидуального подхода к назначению этой группы препаратов [1].

При сниженной сократительной способности миокарда у пациентов с ЛАГ могут быть полезны сердечные гликозиды. Внутривенное введение дигоксина у этой группы больных вызывает умеренное повышение сердечного выброса. Пациенты с фибрилляцией/трепетанием предсердий в ряде случаев для контроля ЧСС могут принимать сердечные гликозиды. Использование инотропных препаратов (например, допамина), как и при левожелудочковой недостаточности, может быть эффективно у пациентов с ЛГ [9].

В случае необходимости назначения антиаритмических препаратов, в первую очередь при фибрилляции/трепетании предсердий, предпочтение следует отдавать лекарствам без отрицательного инотропного эффекта, например амиодарону [1].

При наличии у пациента ЛГ, связанной с поражением левых отделов сердца или заболеваний легких, пациенту, как правило, специфическая терапия не показана [8].

Специфическая терапия ЛГ

Решение о назначении специфической терапии должно приниматься только после катетеризации правых отделов сердца с тестом на вазореактивность. При положительном результате теста (около 10% пациентов с идиопатической ЛАГ) используются блокаторы кальциевых каналов в высоких дозах. Однако только 50% пациентов имеют стабильный гемодинамический ответ на эту группу препаратов. Особенности назначения и дозы блокаторов кальциевых каналов для лечения ЛГ представлены в таблице 4. Следует помнить, что использование этой группы препаратов эмпирически, без проведения вазореактивного теста, может ухудшить клиническое состояние и прогноз пациента [10]. Назначение стандартных доз блокаторов кальциевых каналов возможно только в случае наличия других показаний (например, синдрома Рейно и др.) [1].

В случае отрицательного теста на вазореактивность пациенту показаны другие группы препаратов:

антагонисты эндотелиновых рецепторов (бозентан, амбризентан, мацитентан);

простаноиды (илопрост, эпопростенол (не зарегистрирован в РФ));

ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил, варденафил);

стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат);

селективные агонисты IP-рецепторов простациклина (селексипаг);

комбинированная терапия.

Они являются дорогостоящими и могут назначаться только экспертным центром по лечению пациентов с ЛГ. Согласно алгоритму лечения ЛАГ у пациентов умеренного и высокого риска предпочтительным является использование комбинированной терапии (рис. 1, 2). При этом в случае недостаточной эффективности к комбинации подключается третий препарат [10].

Подбор терапии пациенту с ЛГ осуществляется экспертным центром. После выписки ему необходимо явиться в региональный центр или кабинет для пациентов с ЛГ, где ему будет подтверждена необходимость приема специфической терапии врачебной комиссией. Заключение врачебной комиссии и медицинские документы затем направляются в региональное Министерство здравоохранения, где решается вопрос о выдаче необходимых лекарственных препаратов пациенту.

Следует отметить, что контроль специфической терапии осуществляет не только экспертный центр, но и региональные центры. Все сложные вопросы ведения пациентов в регионе могут решаться с применением телемедицинских технологий.

С учетом высокой стоимости терапии ЛГ появление качественных дженериков позволяет значительно снизить затраты на лечение пациента, получая при этом сравнимую эффективность. В 2017 г. в РФ был зарегистрирован новый препарат из класса антагонистов рецепторов эндотелина (бозентан) — Бозенекс, который имеет доказанную биоэквивалентность с оригинальным препаратом. Однако биоэквивалентность не является надежным доказательством эффективности препарата.

В ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России с 1.12.2017 г. по 31.09.2018 г. было проведено исследование безопасности и эффективности терапии Бозенексом у больных с ЛАГ в течение 24 нед. [11]. В исследование было включено 42 пациента, которым была инициирована терапия бозентаном, 63,6% ранее не получали ЛАГ-терапию, у 36,4% препарат присоединялся к терапии силденафилом в дозе 60 мг/сут. К 24-й нед. отмечалось уменьшение доли больных с 3 ФК с 55% до 30%, увеличение 2 ФК с 45% до 55%, появление пациентов с 1 ФК (15%); дистанция в тесте 6-минутной ходьбы увеличилась на 52,1 м. При проведении катетеризации правых отделов сердца выявлено положительное изменение среднего давления в легочной артерии (-6,7 мм рт. ст.), среднего давления в правом предсердии (-1,6 мм рт. ст. с достижением нормальных значений) и легочного сосудистого сопротивления (-293,2 дин × с × см^-5) (р<0,05). Терапия Бозенексом характеризовалась хорошей переносимостью и не сопровождалась клинически значимыми нежелательными явлениями [11].

Еще одним доказательством хорошей клинической эффективности препарата является клинический случай.

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 42 года, обратилась на амбулаторный прием в кабинет ЛГ регионального центра с жалобами на одышку, слабость, периодические боли в грудной клетке, не связанные с физической нагрузкой. 10 лет назад был выявлен врожденный порок сердца, множественные дефекты межжелудочковой перегородки, двухстворчатый аортальный клапан. Синдром Эйзенменгера. Высокая ЛГ. Умеренный стеноз аортального клапана. ХСН 2А стадии, 3 ФК. Правосторонний сколиоз.

При осмотре в настоящий момент состояние средней тяжести. Кожные покровы бледные, с цианотичным оттенком. Аускультация: в легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД=20 в мин. Сердце: тоны ясные, ритм правильный, систолический шум в проекции аортального клапана. АД=110/70 мм рт. ст., ЧСС=78 уд./мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень +3,0 см из-под реберной дуги, край плотный, селезенка не увеличена. Сатурация кислородом — 84–87%. Тест 6-минутной ходьбы — 174 м. Пациентка постоянно принимает торасемид 5 мг/сут, эплеренон 25 мг/сут, дилтиазем 90 мг/сут, варфарин 2,5 мг/сут под контролем МНО 2,0–3,0.

Общий анализ крови: гемоглобин — 161 г/л, эритроциты — 7,6×10¹²/л, гематокрит — 56%, средний объем эритроцита — 73,6 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците — 21,1 пг, средняя концентрация гемоглобина в эритроците — 287 г/л, лейкоциты — 4,8×10⁹/л, тромбоциты — 160×10⁹/л.

Биохимический анализ крови: общий белок — 75 г/л, креатинин — 58 мкмоль/л, мочевая кислота — 394,8 мкмоль/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 16,1 Е/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 15,6 Е/л, общий билирубин — 10,5 мкмоль/л, калий — 4,3 ммоль/л.

ЭхоКГ: нарушений локальной сократимости нет. Фракция выброса левого желудочка — 65%. Дилатация левого и правого предсердия, правого желудочка, множественные дефекты межжелудочковой перегородки, двухстворчатый аортальный клапан. Синдром Эйзенменгера. Высокая ЛГ (среднее давление в легочной артерии — 88 мм рт. ст.). Умеренный стеноз аортального клапана.

С учетом отсутствия компенсации, неэффективности проводимой терапии пациентке был назначен Бозенекс 62,5 мг 2 р./сут под контролем АСТ, АЛТ, билирубина. Согласно рекомендациям бозентан может быть рекомендован больным с синдромом Эйзенменгера 3 ФК по ВОЗ (класс и уровень доказательности 1В) [12].

Через 8 нед. пациентка нежелательных явлений не отмечала. Тест 6-минутной ходьбы — прирост дистанции на 89 м. На ЭхоКГ — без динамики, среднее давление в легочной артерии — 80 мм рт. ст.  Все попытки увеличения дозы Бозенекса сопровождались интенсивными головными болями, пациентка продолжала прием препарата в дозе 62,5 мг 2 р./сут.

Через 12 мес. пациентка нежелательных явлений не отмечала. Тест 6-минутной ходьбы — прирост дистанции по сравнению с инициальным визитом на 97 м. На ЭхоКГ — без динамики, среднее давление в легочной артерии — 83 мм рт. ст. Остальная терапия — без изменений.

Ведение пациентов с ЛГ

Дальнейшее ведение пациентов основано на оценке степени тяжести заболевания. Рекомендовано повторное обследование каждые 3–6 мес. с проведением клинического обследования, нагрузочных тестов (по показаниям), теста 6-минутной ходьбы, биохимических маркеров, эхокардиографической и гемодинамической оценки.

Заключение

Таким образом, ведение пациента с ЛГ представляет собой сложную проблему. Скрининг пациентов на наличие ЛГ должен осуществляться в первичном звене здравоохранения, после чего выявленные пациенты с ЛГ должны направляться в региональный или экспертный центр. Решение о назначении специфической терапии может быть принято только экспертным центром по лечению пациентов с ЛГ.

Контроль терапии ЛГ должен осуществляться совместно региональным и экспертным центром. При лечении ЛАГ могут быть использованы как оригинальные, так и дженерические препараты, например Бозенекс.