Лечение больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Современный взгляд на проблему

С. В. Морозов*, кандидат медицинских наук
Ю. А. Кучерявый**, 1, кандидат медицинских наук
*ФГБУ НИИ питания РАМН, **ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — состояние, характеризующееся развитием значимо беспокоящих пациента симптомов вследствие рефлюкса желудочного содержимого. ГЭРБ — одно из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения в большинстве стран мира [1]. Кроме того, данные популяционных исследований свидетельствуют о неуклонной тенденции к росту частоты встречаемости ее проявлений среди населения [2–6]. Наличие симптомов заболевания оказывает существенное влияние на качество жизни больных, а также сопряжено с экономическими потерями, связанными с утратой трудоспособности, затратами на диагностику и лечение [2, 4, 7]. Наличие спектра тяжелых осложнений ГЭРБ — пептических стриктур пищевода, кровотечений из эрозий и язв, формирование пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода обусловливают необходимость своевременной диагностики заболевания и качественного лечения пациентов [4, 7].

В соответствии с современной классификацией все проявления ГЭРБ разделяются на пищеводные и внепищеводные (рис. 1). При этом к типичным проявлениям заболевания со стороны пищевода относятся формы ГЭРБ с наличием повреждений его слизистой оболочки (эзофагит и его осложнения) [1]. Долгое время все формы ГЭРБ расценивались как последовательные этапы развития заболевания — неэрозивная форма, рассматривавшаяся как «начальные» проявления, эрозивная или язвенной форма рефлюкс-эзофагита с его осложнениями — в качестве «развернутой» стадии болезни. Результаты наблюдений, имеющихся в настоящее время, позволяют считать, что эрозивная форма (эрозивный эзофагит, ЭЭ) и неэрозивная форма ГЭРБ (неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ)) не имеют тенденции к самостоятельной трансформации одна в другую и могут существовать независимо друг от друга [8, 9, 61]. Более того, ряд авторов предлагает выделять третью самостоятельную форму заболевания — пищевод Барретта [10]. Это, вероятно, обусловлено совокупностью факторов: генетическими особенностями пациентов, их повседневными привычками, а также комплексным влиянием окружающей среды, которые в совокупности определяют баланс между защитными свойствами слизистой оболочки пищевода и активностью повреждающих факторов [11]. Несмотря на отсутствие повреждений пищевода и кажущееся «благополучие» ситуации, НЭРБ является значимой проблемой медицины, во-первых, в связи с ее влиянием на качество жизни пациентов, а во-вторых, с высокой распространенностью этой формы заболевания. Действительно, в соответствии с результатами крупных исследований, неэрозивная форма ГЭРБ (определяемая как наличие симптомов заболевания — изжоги и/или отрыжки кислым как минимум один раз в неделю в отсутствие повреждений слизистой оболочки пищевода по данным эндоскопического исследования) встречается значительно более часто, чем ЭЭ: среди всех пациентов, соответствующих критериям ГЭРБ, 53–75,9% не имеют признаков эзофагита [12–14]. В то же время было показано, что тяжесть и интенсивность симптомов, и, соответственно, снижение качества жизни у больных НЭРБ и ЭЭ сопоставимы [15–18].

В соответствии с классическими исследованиями, посвященными изучению патофизиологии ГЭРБ, частота возникновения ее симптомов прямо пропорциональна уровню закисления пищевода [19, 20]. В то же время клинические наблюдения показывают, что у 10–15% пациентов, испытывающих изжогу, симптомы возникают без признаков патологического (кислого) гастроэзофагеального рефлюкса по данным суточной рН-метрии, что нашло отражение и в текущих рекомендациях по диагностике ГЭРБ [1]. Изучение когорты пациентов, испытывающих изжогу в отсутствие повреждений слизистой оболочки пищевода, при помощи более современных методов обследования, в том числе суточной рН-импедансометрии пищевода, позволило выделить несколько категорий таких больных (рис. 2) [11, 21–24].

В свете опубликованных в последнее время данных, позволяющих по-новому оценить патофизиологические основы развития симптомов НЭРБ и возможности их медикаментозной коррекции, представляется актуальной систематизация знаний о лечении этой формы заболевания. Ниже приведены обзор имеющихся в распоряжении врача терапевтических средств и их сравнительная эффективность у больных НЭРБ.

Средства контроля симптомов и поддержания ремиссии у больных НЭРБ

Антациды и альгинаты

Данные, полученные в ходе исследования распространенности изжоги среди взрослых пациентов, посещающих участкового врача-терапевта (АРИАДНА) свидетельствует о том, что в России 80% респондентов, испытывающих данный симптом, принимают антацидные препараты или альгинаты [25]. Данные анализа фармацевтического рынка свидетельствуют об аналогичной тенденции и в США: продажи безрецептурных средств (включая антациды и альгинаты) превышают 1,2 млрд долл. в год [26]. Популярность этих средств, сохраняющаяся по настоящее время, легко объяснима. Действительно, как препараты из группы антацидов, так и альгинаты или их комбинации позволяют добиться быстрого купирования изжоги. Результаты исследований показывают, что начало их действия отмечается в пределах 3–7 мин после приема [27–28]. Кроме того, в большинстве стран мира эти средства отпускаются без рецепта, что делает их наиболее доступным для пациентов способом облегчить симптомы ГЭРБ до визита к врачу для получения адекватной медицинской помощи [29]. Общим недостатком этих средств является небольшая длительность действия: от 20 до 60 мин для антацидов и до 4 ч для альгинатов, что предполагает необходимость их повторного использования при выраженных и упорных симптомах заболевания [26, 28]. Небольшая по длительности эффективность препаратов данной группы обусловлена особенностями механизма их действия: для антацидов это нейтрализация некоторого количества уже имеющейся в желудке кислоты, в то время как для альгинатов характерно дополнительное создание флотирующей взвеси с нейтральным уровнем рН на поверхности желудочного содержимого, предположительно оказывающего протективное воздействие на слизистую оболочку пищевода в случае рефлюкса [30]. К сожалению, исследования in vivo с использованием сцинтиграфии и эндоскопических исследований не подтвердили возможность адгезии этой взвеси к слизистой оболочке пищевода, а также продемонстрировали кратковременность (20–60 мин для антацидов и 1–3 ч для альгинатов) ее нахождения в желудке [27, 31–34]. Следует отметить, что эффективность этих средств наиболее выражена после приема пищи [35]. Исходя из этих фактов, сферой их современного использования является симптоматическое использование для быстрого купирования изжоги или боли за грудиной, возникающих после приема пищи у тех пациентов, которые испытывают симптомы ГЭРБ редко (менее 1 раза в неделю) [3]. Отсутствие системного действия и низкая вероятность побочных действий также обусловливают возможность симптоматического использования этих средств при возникновении изжоги у беременных [36, 37].

Прокинетики

К этой группе средств относятся цизаприд, метоклопрамид, домперидон, тегасерод, итоприд. Фармакологическое действие этих препаратов заключается в усилении антропилорической моторики, приводящей к ускоренной эвакуации желудочного содержимого, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера и тем самым уменьшению количества гастроэзофагеальных рефлюксов и времени контакта желудочного содержимого со слизистой пищевода [38]. Использование некоторых из этих средств (цизаприд, тегасерод) ограничено ввиду имеющихся побочных действий. Перспективы использования препаратов данной группы для лечения НЭРБ широко обсуждаются [38, 39]. Действительно, увеличение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и ускорение эвакуации из желудка могло бы существенно улучшить эффективность лечения ГЭРБ. Несмотря на то, что имеющиеся данные свидетельствуют о возможности достижения указанных эффектов по крайней мере при использовании некоторых препаратов этой группы [40], до настоящего времени масштабных исследований, подтверждающих эффективность препаратов группы прокинетиков при НЭРБ, не осуществлялось. Небольшие по численности включенных пациентов работы оценивали эффективность прокинетиков в купировании симптомов заболевания при НЭРБ, однако в полной мере оценить результаты не представляется возможным, поскольку, ввиду отсутствия верификации диагноза, в эти работы могли быть включены пациенты с наличием функциональной диспепсии [41]. В метаанализе работ, посвященных эффективности прокинетиков в устранении симптомов ГЭРБ как в виде монотерапии, так и в комбинации с антисекреторными средствами, отношение шансов наличия положительного эффекта составило 1,7 (ДИ 1,37–2,12) по сравнению с плацебо. При этом увеличение вероятности купирования симптомов варьировало от 18% до 41% (NNT 3–6) [42], что позволило авторам сделать вывод об умеренной силе доказательной базы в отношении купирования симптомов ГЭРБ при помощи этих средств.

Антисекреторные средства

Антисекреторные средства — препараты выбора для фармакологической терапии ГЭРБ. Выделяют два класса кислотоснижающих препаратов: блокаторы Н₂-рецепторов гистамина и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Различием в действии этих групп препаратов является их воздействие на разные уровни выработки кислоты. Блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (БН₂РГ) — циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин — частично влияют на выработку соляной кислоты, угнетая лишь стимулирующее влияние гистамина, в то время как ИПН влияют на общий конечный этап ее секреции, что и обуславливает их большую эффективность. Скорость наступления эффекта после приема однократной дозы препаратов этой группы составляет 1–3 ч. Продолжительность антисекреторного действия для БН₂РГ относительно небольшая, в среднем по классу составляет 8–10 ч, кроме того, для всех представителей этой группы лекарственных средств характерно последовательное снижение эффективности при длительном приеме за счет синдрома «усталости рецепторов» [43, 44].

Все имеющиеся в настоящее время ИПН — омепразол (например, Ортанол®), лансопразол (например, Превацид®), пантопразол (например, Контролок®), рабепразол (например, Париет®), эзомепразол (например, Нексиум®) — необратимо блокируют общий конечный этап выработки кислоты — Н⁺/К⁺-АТФазу за счет образования ковалентной связи с ней. Скорость наступления эффекта при однократном приеме стандартной разовой дозы составляет в среднем около 2 часов, при этом продолжительность действия, варьируя между отдельными представителями данного класса лекарственных средств, а также в связи с генетическими особенностями пациентов, может достигать 72 часов [45].

Сравнительная эффективность препаратов, использующихся для лечения ГЭРБ

Целями терапии у больных НЭРБ являются адекватный и быстрый контроль над симптомами заболевания и поддержание долгосрочной его ремиссии, улучшение качества жизни пациентов [1]. Кроме того, немаловажной является экономическая составляющая, которая может играть важную роль в выборе стратегии лечения.

Скорость и полнота купирования симптомов НЭРБ

Для оценки скорости купирования симптомов НЭРБ используются различные методологические подходы. Наиболее распространенным является оценка количества пациентов без симптомов после однократного назначения стандартной разовой дозы. В уже упоминавшихся работах, касающихся эффективности антацидов и алгинатов, несмотря на очень быстрое начало их действия, достижение полного разрешения симптомов к первому дню лечения достигнуто не было, поскольку симптомы возобновляются через небольшой промежуток времени [26, 28]. Данные по эффективности купирования симптомов заболевания после назначения однократной стандартной разовой дозы прокинетических препаратов в литературе отсутствуют. По данным открытого неконтролируемого исследования применение БН2РГ позволяло устранить симптомы заболевания у 23% больных [46]. В отношении ИПН результаты значительно варьировали в зависимости от используемого препарата, составляя от 32% в группе пациентов, получавших омепразол в дозе 20 мг, до 85,6% в группе больных, которым был назначен эзомепразол в дозе 40 мг [47]. Время до полного разрешения симптомов, диагностируемое в случае отсутствия изжоги в течение 7 последующих дней, составляло в этом исследовании 5 дней для эзомепразола и 8 дней для омепразола. В аналогичном исследовании полное купирование изжоги достигалось при применении пантопразола в дозе 20 мг в сутки через 10 дней терапии [59].

Полнота купирования симптомов в контрольные сроки (4 и 8 нед лечения) при применении препаратов различных фармацевтических групп была оценена в ряде рандомизированных клинических исследований, часть из которых были систематизированы в двух метаанализах [20, 42]. Их результаты свидетельствуют о том, что отношение шансов (ОШ) эффективного купирования изжоги прямо пропорционально степени подавления секреции соляной кислоты в желудке: при этом для препаратов группы прокинетиков ОШ составило 0,86 (95% ДИ 0,73–1,01), для БН₂РГ — 0,77 (95% ДИ 0,60–0,99), для ингибиторов протонного насоса — 0,37 (95% ДИ 0,32–0,44) [20]. При этом в ряде исследований была показана большая эффективность ИПН как в стандартных, так и в низких дозах (10 мг омепразола) в отношении купирования изжоги у пациентов с НЭРБ по сравнению с прокинетиками и БН2РГ, применявшимися в стандартных суточных дозах [17, 48], что не только свидетельствует о большей эффективности ИПН по сравнению с этими препаратами, но и предопределяет экономическую целесообразность использования этого класса лекарственных средств.

Действительно, в одном из исследований, в котором оценивалась экономическая эффективность использования ИПН по сравнению с антацидами/алгинатами и БН₂РГ при использовании их в стандартных суточных дозах и в половине таковой, было выявлено, что после 16 нед терапии средние затраты на лечение составили 99 фунтов стерлингов в группе омепразола, по сравнению с 65 в группе антацидов/алгинатов и БН₂РГ, однако дополнительные затраты на медицинские консультации в связи с сохраняющимися симптомами составили для последних групп дополнительно 37 фунтов стерлингов [49]. При этом в контрольные сроки полное купирование изжоги было достигнуто у 61% больных из группы омепразола по сравнению с 40% пациентов из группы антацидов/алгинатов и БН₂РГ (р < 0,0001), а «достаточное» купирование отметили 70% больных, получавших омепразол по сравнению с 51% пациентов из группы сравнения (р < 0,0001). Несмотря на значительные отличия по стоимости различных препаратов, а также классов препаратов в различных странах, в других исследованиях также была выявлена большая рентабельность назначения ИПН по сравнению с БH₂РГ и антацидами [50, 51].

Поддерживающая терапия при НЭРБ

В отсутствие дальнейшего лечения, через 6 месяцев после достижения разрешения симптомов рецидив заболевания наблюдается у 42–75% больных НЭРБ [15, 52]. Это обусловливает необходимость длительной поддерживающей терапии данного заболевания. Но какой из подходов оказывается наиболее эффективным и рентабельным? Результаты исследований представителей отдельных фармакологических групп свидетельствуют о максимальном эффекте при длительном назначении ИПН в стандартной или даже сокращенной вдвое стандартной суточной дозе. Действительно, долгосрочное применение препаратов группы антацидов/алгинатов сопоставимо по эффективности поддержания ремиссии НЭРБ с плацебо, БН2РГ не могут использоваться длительно в связи с развивающейся вскоре после начала курсового приема толерантностью рецепторов. Действительно, в рандомизированном двойном слепом исследовании по оценке эффективности поддержания ремиссии у больных НЭРБ в течение 24 недель при помощи 10 мг омепразола и 800 мг циметидина было выявлено, что ремиссия заболевания сохранялась через 12 и 24 нед у 69% и 60% в группе омепразола и только в 27% и 24% для циметидина соответственно. Рецидив заболевания в среднем наступал через 169 дней в группе омепразола и через 15 дней в группе циметидина. Все выявленные отличия были статистически достоверными (p < 0,0001) [53]. Для снижения стоимости поддерживающей терапии были предприняты попытки применения различных вариантов длительного лечения. Так, оказалось, что поддерживающая терапия ИПН оказывается и эффективнее, и, в итоге, рентабельнее, нежели курсовое лечение ими длительностью 6–8 недель в течение года с целью купирования возникшего обострения ГЭРБ [54, 55]. В то же время дальнейшее урежение приема ИПН (прием препаратов в пятницу, субботу и воскресенье или прием препарата через день) оказалось достоверно хуже ежедневного приема препаратов, и эффективность таких схем была близка к плацебо [56–58]. Терапия «по требованию» тоже оказалась в большинстве случаев хуже, нежели поддерживающее лечение с ежедневным приемом половины суточной дозы ИПН. Однако самые современные препараты этой группы, характеризующиеся увеличенным периодом полувыведения, такие как эзомепразол, продемонстрировали возможность поддержания симптоматической ремиссии более чем у 90% больных при применении 20 мг один раз в три дня [52].

Лечение отдельных категорий пациентов

Лечение пациентов, у которых терапия стандартными дозами ИПН оказалась неэффективной

Эффективность купирования изжоги при помощи ингибиторов протонного насоса у больных НЭРБ в среднем на 20% меньше по сравнению с ЭЭ [60, 62]. В то же время результаты исследований свидетельствуют о том, что исходно имеющийся уровень закисления пищевода являются одним из наиболее важных предикторов ответа на терапию ИПН у больных НЭРБ. Иными словами, чем более кислая среда на уровне нижней трети пищевода имеется исходно, тем выше вероятность достижения полного купирования симптомов в ответ на лечение [63]. Интересно, что для пациентов с ЭЭ это нехарактерно, наиболее важным предрасполагающим фактором низкой вероятности ответа на терапию ИПН стандартными дозами ИПН является большая выраженность воспаления слизистой оболочки пищевода. Кроме того, в отличие от пациентов с ЭЭ, у больных НЭРБ время до полного разрешения симптомов оказывается больше, достигая, по данным ряда авторов, 2–3-кратных различий [60]. Чем обусловлены эти различия, достоверно неизвестно, однако вероятных объяснений может быть несколько. Прежде всего, следует учитывать патофизиологические особенности, присущие больным НЭРБ. Так, в ряде исследований было продемонстрировано, что, несмотря на отсутствие значимых различий в кислотопродукции в желудке, у пациентов с НЭРБ как число гастроэзофагеальных рефюксов, так и процент времени суток с рН менее 4 в нижней трети пищевода были меньше по сравнению с пациентами с другими формами ГЭРБ (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта) [64–66]. В отличие от больных ЭЭ и пищеводом Барретта, у которых рефлюкс желудочного содержимого обычно не распространяется выше нижней трети пищевода, в группе НЭРБ чаще наблюдается более высокое его распространение [67]. Этот же фактор является определяющим в отношении того, возникнет ли изжога в ответ на наличие рефлюкса у всех больных ГЭРБ, однако только у пациентов с НЭРБ он не зависит от того, является ли рефлюкс кислым или нет [68–71]. К факторам, предопределяющим высокую проксимальную распространенность рефлюксата внутри пищевода, относится более низкая частота возникновения вторичной перистальтической волны, наблюдаемая у больных НЭРБ. При этом для этой группы больных характерны нормальные значения давления покоя нижнего пищеводного сфинктера, отсутствие нарушений амплитуды и скорости распространения перистальтической волны (в случае ее развития), в отличие от больных ЭЭ, у которых нарушения моторной функции пищевода выявляются в 25% случаях при слабой степени воспаления слизистой оболочки пищевода и до 48% при тяжелых стадиях эзофагита [64, 67, 72]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что для этой формы заболевания, хотя бы у части больных, характерно наличие особенностей в моторной функции пищевода, с одной стороны, а с другой — о дополнительных особенностях патофизиологии симптомов, в частности, повышенной чувствительности рецепторов пищевода не столько к химическим, сколько к механическим воздействиям. В основе висцеральной гиперчувстительности у больных НЭРБ могут лежать три механизма: периферический, центральный и психонейроиммунный [73]. Периферический механизм характеризуется тем, что больные НЭРБ имеют сниженный порог болевой чувствительности, в ответ на орошение слизистой оболочки пищевода как кислотой, так и физиологическим раствором, в сравнении как со здоровыми добровольцами, так и с группами ЭЭ и пищевода Барретта. Аналогично, у этой группы было продемонстрировано повышение чувствительности пищевода к температурным и механическим (растяжение баллоном) воздействиям [74–78]. Психологические факторы, такие как стресс, изменение психологического состояния в ответ на уменьшение сна, также могут приводить к увеличению чувствительности пищевода к химическим и механическим воздействиям, отражая центральные механизмы развития висцеральной гиперчувствительности [79, 80]. При этом создается «порочный круг» — в ответ на развитие симптомов ГЭРБ, в особенности в ночное время, снижается качество жизни больных и формируется стрессовое состояние, которое в свою очередь обусловливает повышение чувствительности пищевода и усиление выраженности симптоматики [81]. Учитывая описанные выше особенности, требуются отдельные патогенетические подходы к лечению больных НЭРБ, не отвечающих на стандартную терапию.

В соответствии с текущими рекомендациями по диагностике и лечению больных НЭРБ все пациенты, у которых не наблюдается ответа на лечение стандартными дозами ИПН, должны быть дополнительно обследованы с целью исключения альтернативных заболеваний со сходной симптоматикой и верификации диагноза [38]. Возможные варианты его результатов на основании рН-импедансометрии представлены на рис. 2. У той части больных, у которых после периода отсутствия терапии антисекреторными средствами наблюдается патологический гастроэзофагеальный рефлюкс по данным пищеводной рН- или рН-импедансометрии, уменьшение выраженности симптомов возможно за счет увеличения суточной дозы ИПН или использования более мощных представителей этой группы средств. Действительно, повышенная чувствительность пищевода к химическим воздействиям обусловливает возможность развития симптомов у пациентов при слабокислых значениях рН рефлюксата, что может потребовать более выраженного подавления кислотопродукции в желудке. Кроме того, учитывая средний объем соляной кислоты, вырабатываемой в желудке за сутки (1–1,5 л), теоретически таким способом можно добиться уменьшения объема содержимого желудка, уменьшить риск развития гастроэзофагеального рефлюкса и урежения симптомов у части пациентов. В то же время результаты исследований с использованием пищеводной рН-импедансометрии свидетельствуют о том, что ИПН не уменьшают количество гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) и их длительность, лишь позволяя уменьшить число кислых ГЭР [82]. В цитируемой выше работе было показано, что при назначении омепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки общее количество рефлюксов снизилось недостоверно: со 116 исходно до 96 после назначения препарата, средняя длительность ГЭР сократилась с 4,7 до 3,6 минут (p = 0,5), количество кислых рефлюксов сократилось с исходных 61% до 2,1% (p < 0,0001), в то время как количество некислых рефлюксов (с pH > 4) увеличилось с 37% до 98% (p < 0,0001). Эти данные могут свидетельствовать о том, что для тех больных НЭРБ, у которых по данным рН-импедансометрии определяется взаимосвязь развития симптомов с эпизодами слабокислого или некислого рефлюкса, дальнейшее увеличение дозы ИПН может оказаться недостаточно эффективным. Возможным подходом к коррекции проявлений у этой группы больных является сочетанное использование ИПН и прокинетиков [83, 40, 41]. Альтернативой может являться использование средств, влияющих на нейромышечную передачу группы агонистов ГАМКБ-рецепторов (баклофен) [83]. В ряде исследований была продемонстрирована возможность баклофена в суточной доз 40 мг уменьшать на 40–60% количество кратковременных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, увеличивать на 40% его тонус, увеличивать скорость эвакуации содержимого из желудка и увеличивать базальный тонус пищевода [84–88]. В то же время многочисленные побочные действия и короткий период действия этого препарата не позволяют рекомендовать использовать его в рутинной практике [83]. Новые препараты этой группы, с большим профилем безопасности и увеличенной продолжительностью действия, проходят в настоящее время клинические исследования II–III фазы, что позволяет надеяться на скорое их появление на фармацевтическом рынке и внедрение в повседневную практику для этой группы больных [89–92].

Хирургическое лечение

Анализ клинической практики в отношении пациентов с рефрактерной к терапии ИПН ГЭРБ показал, что данное состояние является частым (88% случаев) поводом для проведения оперативного лечения [93]. Однако результаты этой работы свидетельствовали о том, что 54% пациентов, подвергающихся лапароскопической фундопликации, продолжают испытывать регургитацию, а у 18% больных симптомы ГЭРБ сохранялись. В другой работе 93% из 30 включенных в исследование больных рефрактерной ГЭРБ продолжали испытывать отрыжку кислым, а у 60% пациентов, несмотря на проведенное хирургическое лечение, сохранялась изжога [94]. Сравнительное исследование результатов хирургического лечения у больных НЭРБ и ЭЭ выявило более низкую его эффективность у пациентов без повреждений слизистой пищевода: в исследовании P. Fenton и соавт. исчезновение изжоги было достигнуто у 91% пациентов больных ЭЭ и только у 56% пациентов в группе НЭРБ [95]. При этом в группе с неэрозивной формой ГЭРБ дисфагию после оперативного вмешательства испытывали больше пациентов, чем в группе ЭЭ: 50% против 24% соответственно, а общая удовлетворенность проведенным лечением у них была меньше: 79% против 94%.

В двух недавно проведенных исследованиях была проведена попытка выявить более четкие критерии отбора больных для оперативного лечения. В обоих исследованиях было продемонстрировано, что положительный индекс симптомов (отношение числа симптомов, возникающих в пределах двух минут после ГЭР, к общему количеству симптомов, положительный при значениях более 0,5) на фоне терапии ИПН по данным пищеводной рН-импедансометрии является предиктором успешного хирургического лечения [96, 97]. Однако оба исследования не были контролируемыми и в них не было представлено данных о том, были ли связаны симптомы больных с эпизодами слабокислых рефлюксов или сохраняющимися на фоне терапии ИПН кислых рефлюксов. В последнем случае увеличение дозы ИПН или использование более мощных препаратов этой группы могло бы позволить добиться разрешения симптомов и без проведения хирургического лечения. Интересно, что экономический анализ, выполненный в то время, когда омепразол был единственным представителем группы ИПН, доступным на фармацевтическом рынке, и был относительно дорог, показал преимущество консервативной терапии ИПН по сравнению с выполнением лапароскопической фундопликации по Ниссену, при этом затраты на оба вида лечения оказываются сопоставимыми только через 10 лет поддерживающего лечения [98]. С точки зрения современных знаний, хирургическое лечение может быть показано тем пациентам, у которых по данным суточной рН-импедансометрии определяется симптом-ассоциированный слабокислый гастроэзофагеальный рефлюкс [83].

Алгоритм ведения пациентов при выявлении желчного рефлюкса

Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР), при котором происходит заброс желчи или ее компонентов в пищевод, является редким состоянием, диагностировать которое можно лишь при помощи специальных методов исследования (Bilitec). Следует подчеркнуть, что выявление признаков рефлюкса желчи по данным эндоскопического исследования не является дигностически значимым и подобные «маркеры» не должны использоваться в клинической практике [83, 99]. Стандартная рН-метрия также не позволяет диагностировать данное состояние, поскольку большая часть дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов происходит одновременно с кислыми или слабокислыми рефлюксами [99, 100]. Роль ДГЭР в развитии симптомов у больных ГЭРБ до конца не ясна. В одном из исследований с одновременным использованием технологии Bilitec и рН-импедансометрии было показано, что вероятность развития симптомов у пациентов для кислого рефлюкса желудочным содержимым составила 22%, в то время как для ДГЭР — 7% [101]. В то же время у тех пациентов, у которых сохраняются симптомы, несмотря на проводимую терапию ИПН, частота выявления ДГЭР была выше (64%) по сравнению с кислым рефлюксом (37%) [102]. Тем не менее, различий в количестве ДГЭР между пациентами, у которых наблюдался ответ на терапию ИПН, и теми, у которых купирование симптомов ГЭРБ достигнуто, не было не найдено [103]. В любом случае, имеющиеся данные позволяют утверждать, что ИПН эффективно уменьшают число не только кислых, но и ДГЭР [104, 105]. Таким образом, даже при выявлении ДГЭР назначение ИПН является достаточно эффективным. В случае достоверно подтвержденного ДГЭР возможно в дополнение к ИПН использовать препараты группы прокинетиков или антацидов за счет возможности первых нормализовывать моторную функцию антродуоденальной зоны и сорбционных свойств — вторых. Аналогично, с целью адсорбции из просвета желудка и/или двенадцатиперстной кишки и, соответственно, уменьшения вероятности попадания желчных кислот в просвет пищевода теоретически возможно использование сорбентов или растворимых пищевых волокон, однако доказательной базы в отношении эффективности купирования проявлений ГЭРБ, ассоциированных с ДГЭР, ни для одной из перечисленных комбинаций в настоящее время не существует.

Использование средств, влияющих на висцеральную чувствительность

Учитывая данные, свидетельствующие о значительной роли висцеральной гиперчувствительности в патогенезе симптомов у больных НЭРБ, использование препаратов, способных ослабить влияние данных факторов, представляется крайне заманчивым. В то же время до настоящего времени работ, оценивающих эффективность подобных подходов в комплексном лечении этой группы больных, крайне мало. Трициклические антидепрессанты, тразодон и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина продемонстрировали высокую эффективность у пациентов с некоронарогенными болями за грудиной [106, 107]. Эти средства в дозах, не влияющих на настроение, могут быть использованы как альтернативное лечение в ожидании появления новых лекарственных средств, оказывающих преимущественное влияние на чувствительность пищевода [83, 108].

Заключение

Данные, полученные за последние несколько лет, а также появление новых диагностических методов позволили существенным образом углубить наши представления о патогенезе и особенностях течения ГЭРБ, выделить неэрозивную и эрозивную формы и пищевод Барретта в качестве отдельных нозологических форм заболевания, требующих разных подходов к лечению. Следует, однако, отметить, что основу терапии любой формы ГЭРБ с точки зрения эффективности, возможности влияния на различные факторы патогенеза, а также с позиции безопасности применения должны составлять ИПН. Эта точка зрения поддерживается всеми экспертами и современными рекомендациями по лечению этого заболевания.

Безопасность ИПН нашла отражение и в некоторых практических аспектах. Так, например, первый из представителей этой группы лекарственных средств омепразол в качестве безрецептурного средства для купирования частой изжоги используется в Швеции с 1999 г., в США — с 2003 г. [109, 110]. Частая изжога является показанием, которое может быть легко самостоятельно распознано пациентами и с высокой долей вероятности соответствует диагнозу ГЭРБ [21]. В этой связи неудивительно, что в ряде исследований было показано, что безрецепутрный омепразол являлся предпочтительным средством для пациентов с данным состоянием [111]. В настоящее время омепразол и на российском фармацевтическом рынке зарегистрирован как средство безрецептурного отпуска (Ортанол® 10 мг). Рекомендуемый самостоятельный прием пациентами препарата Ортанол® 10 мг для купирования частой изжоги должен начинаться с приема начальной дозы 20 мг (2 капсулы 1 раз в день), и по мере исчезновения изжоги используемая для лечения доза может быть уменьшена до 10 мг в сутки (наименьшая эффективная дозировка). При этом допускается самостоятельный курс лечения 14 дней. В случае, если изжога сохраняется в течение 14 дней использования препарата Ортанол® или возобновляется через несколько дней после прекращения его приема, пациент должен обратиться к врачу за консультацией.

Другим немаловажным аспектом безо­пасности является применение лекарственного средства при беременности. К настоящему времени ни в одном из исследований не было продемонстрировано потенциальной тератогенности омепразола, равно как и увеличения рисков преждевременных родов, низкого веса плода или низких значений по шкале Апгар в сравнении с контролем или другими антисекреторными средствами [112–115]. Ограничением к более широкому его использованию при беременности являются данные, полученные в экспериментах на животных, в частности в исследованиях на кроликах и крысах, в которых потенциальные влияния на развитие плода выявлялись в тех случаях, когда используемые дозы превышали таковые, используемые у человека, в 2,5–28 раз (рассчитанные по площади поверхности тела). В связи с этим использование омепразола у беременных возможно в тех случаях, когда потенциальная польза превосходит возможные риски.

Как видно из представленных в настоящей публикации данных, использование ИПН позволяет добиться быстрого и полного разрешения симптомов у большинства больных НЭРБ. В то же время алгоритмы ведения пациентов, рефрактерных к терапии стандартными дозами ИПН, не отработаны в полной мере. Кроме того, само определение «рефрактерность» также требует уточнения, поскольку разная клиническая эффективность может наблюдаться у разных представителей группы ингибиторов протонного насоса и при использовании различных их доз. Дополнительного изучения требуют как альтернативные схемы лечения в том случае, если стандартные подходы оказываются неэффективным, так и определение более четких показаний к оперативному лечению. Учитывая упомянутые в данной статье предварительные результаты клинических исследований, следует ожидать решения многих вопросов, остающихся открытыми в настоящее время, и разработки новых схем лечения с учетом знания об особенностях патогенеза и течения неэрозивной формы ГЭРБ.

Литература

1. Vakil N., van Zanten S. V., Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // American Journal of Gastroenterology. 2006; 101 (8): 1900–1943.
2. Shaheen N. J., Hansen R. A., Morgan D. R. et al. The burden of gastrointestinal and liver diseases, 2006 // American Journal of Gastroenterology. 2006; 101 (9): 2128–2138.
3. Dent J., El-Serag H. B., Wallander M. A., Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2005; 54 (5): 710–717.
4. Blot W. J. Esophageal cancer trends and risk factors // Seminars in Oncology. 1994: 21 (4): 403–410.
5. Wahlqvist P., Reilly M. C., Barkun A. Systematic review: the impact of gastro-oesophageal reflux disease on work productivity // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2006; 24 (2): 259–272.
6. El-Serag H. B. Time trends of gastroesophageal reflux disease: a systematic review // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2007; 5 (1): 17–26.
7. Engel L. S., Chow W. H., Vaughan T. L. et al. Population attributable risks of esophageal and gastric cancers // Journal of the National Cancer Institute. 2003; 95 (18): 1404–1413.
8. Sontag S. J., Sonnenberg A., Schnell T. G. et al. The long-term natural history of gastroesophageal reflux disease // Journal of Clinical Gastroenterology. 2006; 40 (5): 398–404.
9. Agrawal A., Castell D. GERD is chronic but not progressive // Journal of Clinical Gastroenterology. 2006; 40 (5): 374–375.
10. Fass R., Ofman J. Gastroesophageal reflux disease — should we adopt a new conceptual framework? // Am J Gastroenterol. 2002; 97: 1901–1909.
11. Nwokediuko S. C. Current trends in the management of gastroesophageal reflux disease: a review // ISRN Gastroenterol. 2012: 391631. doi: 10.5402/2012/391631.
12. Jones R. H., Hungin A. P., Phillips J. et al. Gastro-esophageal reflux disease in primary care in Europe: clinical presentation and endoscopic findings // Eur J Gen Pract. 1995; 1: 149–154.
13. Ronkainen J., Aro P., Storskrubb T. et al. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms and esophagitis with or without symptoms in the general adult Swedish population: a Kalixanda study report // Scand J Gastroenterol. 2005; 40: 275–285.
14. Zagari R. M., Fuccio L., Wallander M. A. et al. Gastro-oesophageal reflux symptoms, oesophagitis and Barrett’s oesophagus in the general population: the Loiano-Monghidoro study // Gut. 2008; 57: 1354–1359.
15. Carlsson R., Dent J., Watts R. et al. Gastro-oesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. International GORD Study Group // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998; 10: 119–124.
16. Smout A. J. P. M. Endoscopy-negative acid reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 81–85.
17. Venables T. L., Newland R. D., Patel A. C. et al. Omeprazole 10 milligrams once daily; omeprazole 20 mg milligrams once daily, or ranitidine 150 milligrams twice daily, evaluated as initial therapy for the relief of symptoms of gastro-oesophageal reflux disease in general practice // Scand J Gastroenterol. 1997; 32: 965–973.
18. Yi C. H., Hu C. T., Chen C. L. Sleep dysfunction in patients with GERD: erosive versus nonerosive reflux disease // Am J Med Sci. 2007; 334: 168–170.
19. Joelsson B., Johnsson F. Heartburn — the acid test // Gut. 1989; 30 (11): 1523–1525.
20. Van Pinxteren B., Numan M. E., Bonis P. A. et al. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst Rev. 2004; (4): CD002095.
21. Dent J., Brun J., Fendrick A. M. et al. An evidencebased appraisal of reflux disease management — the Genval Workshop Report // Gut. 1999; 44 (2): S1–S16.
22. Fass R., Fennerty M. B., Vakil N. Non erosive reflux disease-current concepts and dilemmas // American Journal of Gastroenterology. 2001; 96 (2): 303–314.
23. Watson R. G. P., Tham T. C. K., Johnston B. T., McDougall N. I. Double blind cross-over placebo controlled study of omeprazole in the treatment of patients with reflux symptoms and physiological levels of acid reflux — the ‘sensitive oesophagus’ // Gut. 1997; 40 (5): 587–590.
24. Drossman D. Rome III, The Functional Gastrointestinal Disorders // Degnon Associates, McLean, Va, USA, 3 rd edition, 2006.
25. Исаков В. А., Морозов С. В., Ставраки Е. С., Комаров Р. С. Анализ Распространенности Изжоги: нАциональное эпиДемиологическое исследоваНие взрослого городского нАселения (АРИАДНА) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008, № 1, с. 20–30.
26. Mandel K. G., Daggy B. P., Brodie D. A., Jacoby H. I. Review article: alginate-raft formations in the treatment of heartburn and acid reflux // Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14: 669–690.
27. Ritschel W. A. Antacids and Other Drugs in GI Diseases. Hamilton, IL, USA: Drug Intelligence Publications, Inc., 1984.
28. Washington N. Antacids and Anti-Reflux Agents. Boca Raton, FL, USA: CRC Press Inc., 1991: 127.
29. Jones R., Lydeard S. Prevalence of symptoms of dyspepsia in the community // Lancet. 1989; 1: 47–51.
30. Vatier J., Celice-Pingaud C., Farinotti R. A computerized artificial stomach model to assess sodium alginate-induced pH gradient // Int J Pharmaceut. 1998; 163: 225–229.
31. Knight L. C., Maurer A. H., Ammar I. A. et al. Use of 111 In-labeled alginate to study the pH dependence of alginic acid anti-esophageal refux barrier // Int J Rad Appl Instrum (B). 1988; 15: 563–571.
32. May H. A., Wilson C. G., Hardy J. G. Monitoring radiolabeled antacid preparations in the stomach // Inter J Pharmaceutics. 1984; 19: 169–176.
33. Malmud L. S., Charles N. D., Littlefield J. et al. The mode of action of alginic acid compound in the reduction of gastroesophageal reflux // J Nuc Med. 1979; 20: 1023–1028.
34. Goodall J. S., Orwin J. M., Imrie M. J. A combined pH and X-ray study of liquid alginate/antacid formulation using a novel X-ray contrast medium // Acta Therapeutica. 1977; 3: 141–153.
35. Washington N., Parker M. A., Steele R. J. C. et al. Time to onset of action of sodium alginate, ranitidine, omeprazole and water based on oesophageal pH // Gastroenterology. 1999; 116: A350 (Abstract).
36. Uzan M., Uzan S., Surean C., Richard-Berthe C. Heartburn and regurgitation in pregnancy. Efficacy and innocuousness of treatment with Gaviscon suspension // Rev Fr Gynecol Obst. 1988; 83: 569–572.
37. Lang G. D., Dougall A. Comparative study of Algicon suspension and magnesium trisilicate mixture in the treatment of reflux dyspepsia of pregnancy // Br J Clin Pract. 1990; 66: 48–51.
38. Modlin I. M., Hunt R. H., Malfertheiner P. et al. Diagnosis and Management of Non-Erosive Reflux Disease — The Vevey NERD Consensus Group // Digestion. 2009; 80: 74–88.
39. Langen M. L., van Zanten S. V. Does the evidence show that prokinetic agents are effective in healing esophagitis and improving symptoms of GERD? // Open Medicine. 2007; 1 (3): 181–183.
40. Kim Y. S., Kim T. H., Choi C. S. et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: A pilot study // World J Gastroenterol. 2005; 11 (27): 4210–4214.
41. Ndraha S. Combination of PPI with a prokinetic drug in GERD // Acta Med Indones-Indones J Intern Med. 2011; 43 (4): 233–236.
42. Manzotti M. E., Catalano H. N., Serrano F. A. et al. Prokinetic drug utility in the treatment of gastroesophageal reflux esophagitis: a systematic review of randomized controlled trials // Open Med. 2007; 1 (3): 171–180.
43. Jones D. B., Howden C. W., Burget D. W. et al. Acid suppression in duodenal ulcer: a meta-analysis to define optimal dosing with antisecretory drugs // Gut. 1987; 28: 1120–1127.
44. Khan M., Santana J., Donnellan C. et al. Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis // Cochrane Database Syst Rev. 2007; (2): CD003244.
45. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ «Академкнига», 2001. 304 с.
46. Chal K. L., Stacey J. H., Sacks G. E. The effect of ranitidine on symptom relief and quality of life of patients with gastro-oesophageal reflux disease // Br J Clin Pract. 1995; 49 (2): 73–77.
47. Richter J. E., Kahrilas P. J., Johanson J. et al. Esomeprazole Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial // Am J Gastroenterol. 2001; 96 (3): 656–665.
48. Galmiche J. P., Barthelmy P., Hamelin B. Treating the symptoms of gastroesophageal reflux disease. A double-blind comparison of omeprazole and cisapride // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 765–773.
49. Mason I., Marchant N. J. Management of acid-related dyspepsia in general practice. Cost-effectiveness analysis comparing an omeprazole vs an antacid-alginate/ranitidine management strategy // Clin Drug Invest. 1999; 18: 117–124.
50. Hillman A. L. Economic analysis of alternative treatments for persistent gastro-esophageal reflux disease // Scand J Gastroenterol. 1994; 29 Suppl 201: 98–101.
51. Green J. R. B., Bate C. M., Copeman M. B. et al. A comparison of the cost-effectiveness of omeprazole and ranitidine in reflux oesophagitis // Br J Med Econ. 1995; 8: 157–169.
52. Talley N. J., Lauritsen K., Tunturi-Hihnala H. et al. Esomeprazole 20 mg maintain symptom control in endoscopy-negative gastro-esophageal reflux disease: a controlled trial of ‘on-demand’ therapy for 6 months // Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 347–354.
53. Bate C. M., Green J. R., Axon A. T. et al. Omeprazole is more effective than cimetidine in the prevention of recurrence of GERD-associated heartburn and the occurrence of underlying oesophagitis // Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12 (1): 41–47.
54. Sontag S., Robinson M., Roufaail W. et al. Daily omeprazole surpass intermittent dosing in preventing relaps of esophagitis: a US multicenter double blind study // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 373–380.
55. Bytzer P., Blum A., De Herdt D., Dubois D. Trial Investigators. Six-month trial of on-demand rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in patients with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (2): 181–188.
56. Dent J., Yeomans N. D., Mackinnon M. et al. Omeprazole versus ranitidine for prevention of relaps in reflux esophagitis. A controlled double-blind trial of their efficacy and safety // Gut. 1994; 35: 590–598.
57. Laursen L. S., Havelund T., Bondesen S. et al. Omeprazole in a long-term treatment of gastro-esophageal reflux disease. A double-blind randomized dose finding study // Scand J Gastroenterol. 1995; 30: 839–846.
58. Bieszk N., Kale-Pradhan P. B. The efficacy of extended-interval dosing of omeprazole in keeping gastroesophageal reflux disease patients symptom free // Ann Pharmacother. 1999; 33 (5): 638–641.
59. Monnikes H., Pfaffenberger B., Gatz G. et al. Novel measurement of rapid treatment success with ReQuest: first and sustained symptom relief as outcome parameters in patients with endoscopy-negative GERD receiving 20 mg pantoprazole or 20 mg esomeprazole // Digestion. 2005; 71: 152–158.
60. Hershcovici T., Fass R. Nonerosive Reflux Disease (NERD) — An Update // J Neurogastroenterol Motil. 2010; 16 (1): 8–21.
61. Bardhan K. D., Royston C., Nayyar A. K. Reflux rising! An essay on witnessing a disease in evolution // Dig Liver Dis. 2006; 38: 163–168.
62. Dean B. B., Gano A. D. Jr., Knight K. et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2: 656–664.
63. Lind T., Havelund T., Carlsson R. et al. Heartburn without oesophagitis: efficacy of omeprazole therapy and features determining therapeutic response // Scand J Gastroenterol. 1997; 32: 974–979.
64. Ho K. Y., Kang J. Y. Reflux esophagitis patients in Singapore have motor and acid exposure abnormalities similar to patients in the Western hemisphere // Am J Gastroenterol. 1999; 94: 1186–1191.
65. Martinez S. D., Malagon I., Garewal H. S., Fass R. Non-erosive reflux disease (NERD) — is it really just a mild form of gastroesophageal reflux disease (GERD)? // Gastroenterology. 2001; 120 (suppl 1): A424 [abstract].
66. Shapiro M., Green C., Faybush E. M. et al. The extent of oesophageal acid exposure overlap among the different gastro-oesophageal reflux disease groups // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23: 321–329.
67. Dickman R., Bautista J. M., Wong W. M. et al. Comparison of esophageal acid exposure distribution along the esophagus among the different gastroesophageal reflux disease (GERD) groups // Am J Gastroenterol. 2006; 101: 2463–2469.
68. Bredenoord A. J., Weusten B. L., Curvers W. L. et al. Determinants of perception of heartburn and regurgitation // Gut. 2006; 55: 313–318.
69. Emerenziani S., Sifrim D., Habib F. I. et al. Presence of gas in the refluxate enhances reflux perception in non-erosive patients with physiological acid exposure of the oesophagus // Gut. 2008; 57: 443–447.
70. Schey R., Shapiro M., Navarro-Rodriguez T. et al. Comparison of the different characteristics of sensed reflux events among different heartburn groups // J Clin Gastroenterol. 2009; 43: 699–704.
71. Emerenziani S., Ribolsi M., Sifrim D. et al. Regional oesophageal sensitivity to acid and weakly acidic reflux in patients with non-erosive reflux disease // Neurogastroenterol Motil. 2009; 21: 253–258.
72. Iwakiri K., Hayashi Y., Kotoyori M. et al. Defective triggering of secondary peristalsis in patients with non-erosive reflux disease // J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 2208–2211.
73. Knowles C. H., Aziz Q. Visceral hypersensitivity in non-erosive reflux disease // Gut. 2008; 57: 674–683.
74. Miwa H., Minoo T., Hojo M. et al. Oesophageal hypersensitivity in Japanese patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux diseases // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (suppl 1): 112–117.
75. Nagahara A., Miwa H., Minoo T. et al. Increased esophageal sensitivity to acid and saline in patients with nonerosive gastro-esophageal reflux disease // J Clin Gastroenterol. 2006; 40: 891–895.
76. Thoua N. M., Khoo D., Kalantzis C., Emmanuel A. V. Acid-related oesophageal sensitivity, not dysmotility, differentiates subgroups of patients with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 396–403.
77. Reddy H., Staahl C., Arendt-Nielsen L. et al. Sensory and biomechanical properties of the esophagus in non-erosive reflux disease // Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 432–440.
78. Trimble K. C., Pryde A., Heading R. C. Lowered oesophageal sensory thresholds in patients with symptomatic but not excess gastro-oesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in GORD // Gut. 1995; 37: 7–12.
79. Fass R., Naliboff B. D., Fass S. S. et al. The effect of auditory stress on perception of intraesophageal acid in patients with GERD // Gastroenterology. 2008; 134: 696–705.
80. Schey R., Dickman R., Parthasarathy S. et al. Sleep deprivation is hyperalgesic in patients with gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 2007; 133: 1787–1795.
81. Anand P., Aziz Q., Willert R., van Oudenhove L. Peripheral and central mechanisms of visceral sensitization in man // Neurogastroenterol Motil. 2007; 19: 29–46.
82. Tamhankar A. P., Peters J. H., Portale G. et al. Omeprazole does not reduce gastroesophageal reflux: new insights using multichannel intraluminal impedance technology // J Gastrointest Surg. 2004; 8 (7): 890–867.
83. Tsoukali E., Sifrim D. The Role of Weakly Acidic Reflux in Proton Pump Inhibitor Failure, Has Dust Settled? // J Neurogastroenterol Motil. 2010; 16 (3): 258–264.
84. Lidums I., Lehmann A., Checklin H. et al. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA (B) agonist baclofen in normal subjects // Gastroenterology. 2000; 118: 7–13.
85. Zhang Q., Lehmann A., Rigda R. et al. Control of transient lower oesophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA (B) agonist baclofen in patients with gastro-oesophageal reflux disease // Gut. 2002; 50: 19–24.
86. Omari T. I., Benninga M. A., Sansom L. et al. Effect of baclofen on esophagogastric motility and gastroesophageal reflux in children with gastroesophageal reflux disease: a randomized controlled trial // J Pediatr. 2006; 149: 468–474.
87. Vela M. F., Tutuian R., Katz P. O., Castell D. O. Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial gastro-oesophageal reflux measured by combined multichannel intraluminal impedance and pH // Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17: 243–251.
88. Koek G. H., Sifrim D., Lerut T. et al. Effect of the GABA (B) agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastro-oesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors // Gut. 2003; 52: 1397–1402.
89. Boeckxstaens G. E., Rydholm H., Lei A. et al. Effect of lesogaberan, a novel GABA-receptor agonist, on transient lower esophageal sphincter relaxations in male subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2010; 11: 1208–1217.
90. Beaumont H., Smout A., Aanen M. et al. The GABA (B) receptor agonist AZD9343 inhibits transient lower oesophageal sphincter relaxations and acid reflux in healthy volunteers: A phase I study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30: 937–46.
91. Gerson L. B., Huff F. J., Hila A. et al. Arbaclofen Placarbil decreases postprandial reflux in patients with gastroesophageal reflux disease // Am J Gastroenterol. 2010; 105: 1266–1275.
92. Storr M. A. What is nonacid reflux disease? // Can J Gastroenterol. 2011; 25 (1): 35–38.
93. Rosenthal R., Peterli R., Guenin M. O. et al. Laparoscopic antireflux surgery: long-term outcomes and quality of life // J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2006; 16: 557–561.
94. Mirbagheri S. A., Sadeghi A., Amouie M. et al. Pyloric injection of botulinum toxin for the treatment of refractory GERD accompanied with gastroparesis: a preliminary report // Dig Dis Sci. 2008; 53: 2621–2626.
95. Fenton P., Terry M. L., Galloway K. D. et al. Is there a role for laparoscopic fundoplication in patients with non-erosive reflux disease (NERD)? // Gastroenterology. 2000; 118 (suppl 2): A481 [abstract].
96. Mainie I., Tutuian R., Agrawal A., Adams D., Castell D. O. Combined multichannel intraluminal impedance-pH monitoring to select patients with persistent gastro-oesophageal reflux for laparoscopic Nissen fundoplication // Br J Surg. 2006; 93: 1483–1487.
97. Becker V., Bajbouj M., Waller K., Schmid R. M., Meining A. Clinical trial: persistent gastro-oesophageal reflux symptoms despite standard therapy with proton pump inhibitors — a follow-up study of intraluminal-impedance guided therapy // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26: 1355–1360.
98. Huedebert G. R., Marks R., Wilcox C. M. Choice of long-term strategy for the management of patients with severe esophagitis: a cost-utility analysis // Gastroenterology. 1997; 112: 1078–1086.
99. Sifrim D. Acid, weakly acidic and non-acid gastro-oesophageal reflux: differences, prevalence and clinical relevance // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16: 823–830.
100. Vaezi M. F., Lacamera R. G., Richter J. E. Validation studies of Bilitec 2000: an ambulatory duodenogastric reflux monitoring system // Am J Physiol. 1994; 267: G1050–G1057.
101. Koek G. H., Tack J., Sifrim D., Lerut T., Janssens J. The role of acid and duodenal gastroesophageal reflux in symptomatic GERD // Am J Gastroenterol. 2001; 96: 2033–2040.
102. Tack J., Koek G., Demedts I., Sifrim D., Janssens J. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett’s esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? // Am J Gastroenterol. 2004; 99: 981–988.
103. Gasiorowska A., Navarro-Rodriguez T., Wendel C. et al. Comparison of the degree of duodenogastroesophageal reflux and acid reflux between patients who failed to respond and those who were successfully treated with a proton pump inhibitor once daily // Am J Gastroenterol. 2009; 104: 2005–2013.
104. Champion G., Richter J. E., Vaezi M. F., Singh S., Alexander R. Duodenogastroesophageal reflux: relationship to pH and importance in Barrett’s esophagus // Gastroenterology. 1994; 107: 747–754.
105. Netzer P., Gut A., Brundler R., Gaia C., Halter F., Inauen W. Influence of pantoprazole on oesophageal motility, and bile and acid reflux in patients with oesophagitis // Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 1375–1384.
106. Clouse R. E., Lustman P. J., Eckert T. C., Ferney D. M., Griffith L. S. Low-dose trazodone for symptomatic patients with esophageal contraction abnormalities. A double-blind, placebo-controlled trial // Gastroenterology. 1987; 92: 1027–1036.
107. Handa M., Mine K., Yamamoto H. et al. Antidepressant treatment of patients with diffuse esophageal spasm: a psychosomatic approach // J Clin Gastroenterol. 1999; 28: 228–232.
108. Fass R., Shapiro M., Dekel R., Sewell J. Systematic review: proton-pump inhibitor failure in gastro-oesophageal reflux disease — where next? // Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 79–94.
109. Cohen J. Switching omeprazole in Sweden and the United States // Am. J. Ther. 2003; 10 (5): 370–376.
110. Allgood L. D., Grender J. M., Shaw M. J., Peura D. A. Comparison of Prilosec OTC (omeprazole magnesium 20. 6 mg) to placebo for 14 days in the treatment of frequent heartburn // J. Clin. Pharm. Ther. 2005; 30 (2): 105–112.
111. Fendrick A. M., Shaw M., Schachtel B. et al. Self-selection and use patterns of over-the-counter omeprazole for frequent heartburn // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 2 (1): 17–21.
112. Friedman J. M., Polifka J. E. Omeprazole. In: Teratogenic Effects of Drugs. A Resource for Clinicians (TERIS). 2 nd ed. Baltimore, MD: The Johns Hopkins University Press 2000; p. 516.
113. Kallen B. A. J. Use of omeprazole during pregnancy — no hazard demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy // Eur Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 96 (1): 63–68.
114. Ruigomez A., Rodriguez L. U. G., Cattaruzzi C. et al. Use of cimetidine, omeprazole, and ranitidine in pregnant women and pregnancy outcomes // Am J Epidemiol. 1999; 150: 476–481.
115. Lalkin A., Loebstein, Addis A. et al. The safety of omeprazole during pregnancy: a multicenter prospective controlled study // Am J Obstet Gynecol. 1998; 179: 727–730.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач