Введение
Облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей (ОЗАНК) — сосудистая патология, имеющая большую социальную и экономическую значимость [1, 2]. Эти заболевания характеризуются мультифокальным поражением сосудистого русла, носят прогрессирующий характер и приводят к инвалидности и смерти от гангрены конечности или сосудистых катастроф [2–4]. Длительное время для обозначения финальной стадии ОЗАНК применялся термин «критическая ишемия», в последние годы вытесненный более широким в понимании термином «хроническая ишемия, угрожающая потерей конечности» (ХИУПК) [5].
Многофакторность и многокомпонентность патогенеза ОЗАНК и ХИУПК требуют мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению пациентов с этой патологией [5, 6]. Несмотря на внедрение новых, высокотехнологичных способов лечения ХИУПК, таких как эндоваскулярная и гибридная реваскуляризация, а также применение препаратов для неоваскулогенеза и разработку новых схем комбинированной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, непосредственные и отдаленные результаты лечения нельзя назвать удовлетворительными [4]. Примерно у 30% пациентов с ХИУПК по ряду причин не удается выполнить реваскуляризацию, и это ассоциируется со значительным риском ампутации конечности в ближайшие 5 лет — от 30% [7] до 50% [8] против 8,5–21,2% случаев утраты конечности у больных с восстановленным кровообращением [9]. При этом периоперационная летальность составляет около 30%, а 5-летняя выживаемость не превышает 25–30% [10]. Одним из нерешенных вопросов патогенетической терапии ХИУПК является целенаправленная коррекция нарушений системы гемостаза, во многом определяющих неблагоприятные исходы реваскуляризирующих вмешательств [11, 12]. В настоящее время для лечения ХИУПК предлагаются различные подходы к применению дезагрегантных и антикоагулянтных препаратов, которые часто реализуются в многокомпонентных схемах терапии. Это в значительной степени увеличивает риск осложнений, прежде всего геморрагического характера [5, 6, 11–13].
Для лечения ХИУПК необходимы средства, оказывающие многофакторное воздействие на многие патогенетические процессы: коагуляционный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, систему фибринолиза, эндотелиальную дисфункцию и т. д., а также обладающие высоким профилем безопасности. Из препаратов комплексного действия при сосудистой патологии используется биологический лекарственный препарат сулодексид (СД), состоящий из естественной смеси гликозаминогликанов с гепариноподобным действием и дерматансульфата. Считается, что он, в отличие от нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов, индуцирует антитромбиновый механизм без выраженных изменений основных коагуляционных тестов, оказывая также ангиопротективное и фибринолитическое действие [14–16]. Необходимо отметить, что применению СД при сосудистой патологии посвящено значительное количество исследований, но большая часть из них относится к изучению его эффективности при заболеваниях вен [16–18] или при ОЗАНК с ишемией II стадии по Покровскому — Фонтейну [19–21]. В связи с этим оценка результатов использования СД при ОЗАНК, особенно на этапе развития ХИУПК, представляет определенный интерес.
Цель исследования: оценить эффективность применения СД в комплексном лечении пациентов с облитерирующими атеросклеротическими поражениями магистральных артерий нижних конечностей при проведении комплексного лечения ХИУПК.
Материал и методы
В двухцентровое проспективное исследование включено 520 пациентов с ОЗАНК, которым проводилось комплексное лечение в отделении сосудистой хирургии БУ «Сургутская городская клиническая больница» и клинике госпитальной хирургии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России в период с 2009 по 2019 г. Критериями включения в исследование были ОЗАНК атеросклеротического генеза, верифицированные методами традиционной ангиографии и мультиспиральной КТ-ангиографии. Для оценки выраженности ишемических проявлений использовали классификацию Покровского — Фонтейна. Всем пациентам проводили клиническое, лабораторное и инструментальное обследование по единому протоколу.
Реваскуляризирующие вмешательства выполняли с учетом показаний, отраженных в международных и национальных клинических рекомендациях [5, 6], открытым, эндоваскулярным или гибридным способом, в т. ч. в виде многоэтажных реваскуляризаций (с 2015 г. при выполнении таких вмешательств восстановление кровотока проводим в соответствии с ангиосомным принципом). Обязательным компонентом хирургического лечения было выполнение этапных некрэктомий и «малых» ампутаций, при необходимости в сочетании с вакуум-терапией. Базисная периоперационная терапия соответствовала действующим клиническим рекомендациям [6]. Критериями невключения в исследование были: документированный иммунодефицит, медикаментозная иммунодепрессия, неспецифический артериит, технически неудачная попытка реваскуляризации. Под неблагоприятным результатом реваскуляризации понимали прогрессирование ишемии, которая стала причиной ранней высокой ампутации конечности, развитие синдрома полиорганной недостаточности с летальным исходом на этапе госпитализации.
Изначально все пациенты были разделены на 2 группы: 318 из них подверглись различным реваскуляризирующим вмешательствам (группа А), остальные 202 прошли общепринятое [6] многокомпонентное этапное комплексное консервативное лечение (группа В). В группе А 211 больных имели признаки ХИУПК (группа А1), у 107 они отсутствовали (группа А2). Пациенты групп А1 и А2 были сопоставимы по основным клиническим и параклиническим параметрам. Все пациенты группы В имели признаки ХИУПК, отказ от проведения реваскуляризации у них был связан с особенностями течения заболевания (прогрессирование после выполненной ранее реваскуляризации; топографо-анатомические особенности артериальной окклюзии, предполагающие техническую невозможность или крайне высокий риск неудачи реваскуляризирующего вмешательства; фоновая патология, препятствующая выполнению хирургического вмешательства; отказ пациента от оперативного лечения).
По 30 пациентов в группах А1 и А2, а также 50 пациентов группы В дополнительно к базисной терапии [6] получали СД перорально по 2 капсулы 2 р./сут (1000 ЛЕ/сут), они рассматривались в качестве основных подгрупп (СД+). Длительность приема была не менее 30 сут. Пациентов, которым СД не назначали, рассматривали в качестве подгрупп сравнения (СД-). В каждой из групп исходно и в конце курса оценивали выраженность болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), показатель дистанции безболевой ходьбы (ДББХ), некоторые лабораторные гемостазиологические показатели (протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, тромбиновое время, антитромбин III, протеины C и S, Д-димеры, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), плазминоген, ингибитор активатора плазминогена (PAI-1), XIIа-зависимый фибринолиз) [22–24].
Дополнительно оценивали профиль безопасности СД, выявляли неблагоприятные побочные эффекты и оценивали частоту осложнений, в т. ч. геморрагических, связанных с приемом препарата.
Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием программы Statistica 6.1. При нормальном распределении значимость различий оценивали по t-критерию Стьюдента, при ненормальном распределении использовали непараметрический критерий Манна — Уитни. Различия между показателями считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Средний возраст пациентов составил 67±11 лет, соотношение мужчин и женщин — 12:1. В группе А клинически значимое монолатеральное поражение отмечено у 215 пациентов, билатеральное — у 103, в группе В преобладало билатеральное поражение (у 164 пациентов). Многоуровневая окклюзия отмечена у 62 пациентов группы А и у 116 пациентов группы В. У 202 (39%) пациентов наблюдался мультифокальный характер атеросклеротического поражения с преимущественным вовлечением коронарного и брахиоцефального сосудистых бассейнов. Сахарный диабет как фоновая патология встречался у 274 (52,7%) пациентов.
В группе пациентов с ХИУПК, которым была выполнена реваскуляризация, в срок до 30 сут отмечено существенное, почти трехкратное снижение выраженности болевого синдрома как в подгруппе СД+, так и в подгруппе СД-. Это сопровождалось более чем двукратным повышением величины ДББХ также в обеих подгруппах. Из всех лабораторных показателей системы гемостаза положительная динамика отмечена практически для всех показателей системы свертывания, противосвертывания и фибринолиза (табл. 1). Таким образом, нами установлено, что у пациентов с ХИУПК данные показатели имеют тенденцию к нормализации после реваскуляризации независимо от того, применялся или не применялся СД. Об этом также косвенно свидетельствуют данные ряда исследований [22–24]. Вместе с тем применение СД существенно влияло на выраженность некоторых лабораторных тестов. После лечения подгруппы СД+ и СД- статистически значимо различались по уровням фибриногена, Д-димера, РФМК и PAI-1, что согласуется с имеющимися данными о влиянии препарата на некоторые параметры системы гемостаза [14–16].
Ситуация, схожая с описанной выше, отмечена и в группе пациентов без ХИУПК, которым также было выполнено реваскуляризирующее вмешательство (табл. 2). У них в срок до 30 сут также отмечено существенное снижение выраженности болевого синдрома как при применении, так и без применения СД, при этом снижение интенсивности боли было более значительным, чем в группе А1. Величина ДББХ также в обеих подгруппах существенно выросла, причем больше, чем среди пациентов с ХИУПК (различия статистически значимы, p<0,05). Из лабораторных показателей системы гемостаза положительную динамику имели показатели свертывания, противосвертывания и фибринолиза (как и в группе А1), однако статистически значимо до и после лечения отличались только показатели фибриногена и PAI-1, что мы также связываем с дополнительным применением в комплексной терапии СД [14, 16, 25].
Все значимые клинико-лабораторные показатели в группе пациентов с ХИУПК, которым не проводились реваскуляризирующие вмешательства (группа В; табл. 3), оказались существенно хуже, чем в группах А2 и, особенно, А1 (различия статистически значимы, p<0,05), что свидетельствует о том, что даже проводимая в полном объеме комплексная терапия не может конкурировать с реваскуляризацией. Данное утверждение согласуется с многочисленными исследованиями, лежащими в основе сформированных международных и национальных клинических рекомендаций по лечению пациентов с ХИУПК [4, 6, 7, 13].
Вместе с тем необходимо отметить, что комплексное консервативное лечение как с применением, так и без применения СД положительно сказывалось на состоянии пациентов с ХИУПК и сопровождалось снижением выраженности болевого синдрома, положительными изменениями маркерных тестов системы гемостаза. При этом отмечен существенный вклад СД в увеличение ДББХ, что подтверждается рядом проведенных ранее исследований [14, 15, 18, 20, 21]. Использование в комплексной терапии ХИУПК СД сопровождалось более существенным, чем в подгруппе сравнения, статистически значимым снижением: выраженности ишемического болевого синдрома, показателей фибриногена, Д-димера и РФМК, а также PAI-1 периферической крови — все это свидетельствует о снижении выраженности эндотелиальной дисфункции и субклинически протекающего ДВС-синдрома.
Нами не отмечено каких-либо осложнений и побочных реакций, связанных с применением СД, в т. ч. геморрагического характера, что подтверждается ранее проведенными исследованиями [14, 15, 20].
Критически оценивая полученные нами данные, считаем, что обнаруженные различия лабораторных показателей системы гемостаза не являются окончательными в связи с относительно небольшим количеством наблюдений, а также ограниченной длительностью курса терапии СД. Дальнейшие исследования могут, с учетом выявленных трендов, продемонстрировать более отчетливое влияние СД прежде всего на показатели противосвертывания и фибринолиза, что было бы существенным вкладом как в предотвращение ранних и поздних тромботических осложнений реваскуляризирующих вмешательств, так и в сокращение частоты иных неблагоприятных сосудистых событий — катастроф в бассейнах коронарных и брахиоцефальных сосудов, являющихся конкурентными причинами летального исхода при ХИУПК [4, 6, 7, 11].
Выводы
При ОЗАНК, в т. ч. с ХИУПК, применение СД в комплексном лечении эффективно и безопасно.
Положительные клинические и лабораторные изменения при ОЗАНК как с ХИУПК, так и без ХИУПК связаны преимущественно с успешно выполненной реваскуляризацией конечности.
У пациентов с ОЗАНК без ХИУПК, которым было выполнено реваскуляризирующее вмешательство, периоперационное применение СД улучшало клинико-лабораторный эффект от комплексного лечения, однако статистически значимые различия подгрупп СД+ и СД- касались только показателей фибриногена и PAI-1.
Периоперационное применение СД у пациентов с ОЗАНК и ХИУПК, которым было выполнено реваскуляризирующее вмешательство, сопровождалось более выраженным клинико-лабораторным эффектом при статистически значимых отличиях показателей фибриногена, Д-димера, РФМК и PAI-1.
У пациентов с ОЗАНК и ХИУПК, получающих только комплексное консервативное лечение, применение СД сопровождалось статистически значимым снижением выраженности болевого синдрома, изменениями показателей фибриногена, Д-димера, РФМК и PAI-1.
Полученные данные могут быть полезны для понимания механизмов нарушений системы гемостаза при ОЗАНК и ХИУПК, а также для совершенствования комплексной медикаментозной терапии этой категории пациентов с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения.
Сведения об авторах:
Кательницкий Иван Иванович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой хирургических болезней № 1, ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0001-9913-740X.
Дарвин Владимир Васильевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой хирургических болезней медицинского института, БУ ВО «Сургутский государственный университет», 628412, Россия, г. Сургут, пр. Ленина, д. 1; ORCID iD 0000-0002-2506-9798.
Зорькин Алексей Александрович — к.м.н., доцент, доцент кафедры факультетской хирургии медицинского института, БУ ВО «Сургутский государственный университет», 628412, Россия, г. Сургут, пр. Ленина, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3208-4179.
Контактная информация: Зорькин Алексей Александрович, e-mail: az_99@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 09.09.2020, поступила после рецензирования 23.09.2020, принята в печать 07.10.2020.
About the authors:
Ivan I. Katelnitsky — Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of Surgical Diseases No. 1, Rostov State Medical University: 29, Nakhichevansky lane, Rostov-on-don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9913-740X.
Vladimir V. Darwin — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Surgical Diseases of the Medical Institute, Surgut State University: 1, Lenina prospect, Surgut, 628412, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2506-9798.
Alexey A. Zorkin — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Intermediate Level Surgery of the Medical Institute, Surgut State University: 1, Lenina prospect, Surgut, 628412, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3208-4179.
Contact information: Alexey A. Zorkin, e-mail: az_99@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 09.09.2020, revised 23.09.2020, accepted 07.10.2020.
.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
