Клиническое наблюдение тяжелого течения болезни Иценко — Кушинга | Горбунова Н.П., Прохорова Г.В., Зубкова А.С., Коротких С.М., Волынкина А.П., Решетняк Я.Я.

Введение

Болезнь Иценко — Кушинга — это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКГТ) опухолью гипофиза. Частота возникновения этого заболевания составляет 39,1 случая на 1 млн населения, а заболеваемость — от 1,2 до 2,4 случая на 1 млн. Типичные симптомы болезни Иценко — Кушинга включают быстрый прирост массы тела в сочетании с мышечной слабостью, артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД) и остеопороз. Наиболее распространенные признаки гиперкортицизма — ожирение и АГ (встречаются у 86 и 68% пациентов соответственно). Успешное лечение гиперкортизолемии ведет к обратному развитию симптомов, но не убирает полностью признаки синдрома Кушинга [1, 2]. Минеральная плотность костной ткани и когнитивная дисфункция улучшаются после успешного хирургического лечения, но не нормализуются у всех пациентов [3].

Представляем клиническое наблюдение тяжелого течения болезни Иценко — Кушинга, которая длительное время оставалось недиагностированной, что привело к множественным проявлениям гиперкортизолемии.

Клиническое наблюдение

Пациент К., 44 года, обратился к эндокринологу ГУЗ «ЛОКБ» амбулаторно для коррекции пероральной сахароснижающей терапии.

Анамнез заболевания. Считает себя больным с 2018 г., когда стал отмечать повышение АД до 220/120 мм рт. ст., но к врачу не обращался, регулярного гипотензивного лечения не принимал. В августе 2020 г. был экстренно госпитализирован в ГУЗ «Липецкая ГБ СМП № 1» в неврологическое отделение для лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения с диагнозом: цереброваскулярное заболевание. Внутримозговое кровоизлияние в вертебрально-базилярном бассейне. Хроническая ишемия мозга II ст. Атеросклероз брахиоцефальных артерий. Для оперативного лечения был переведен в нейрохирургическое отделение ЛОКБ. 06.08.2020 в экстренном порядке оперирован под эндотрахеальным наркозом, проведена резекционная трепанация задней черепной ямки справа, удалена гематома мозжечка.

В 2021 г. отметил прибавку массы тела около 10 кг в течение 2 мес. С января 2022 г. заметил изменения внешности (лунообразное лицо, увеличение живота в объеме, похудение конечностей, появление багровых стрий на животе, сухость кожи). В апреле 2021 г. выявлен СД, назначена сахароснижающая терапия — метформин, таблетки с пролонгированным высвобождением, 750 мг внутрь вечером.

В связи с тем, что пациент отмечал снижение в росте на 8 см в течение жизни, 04.02.2022 была проведена МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника. Описана МР-картина компрессионного перелома L2-позвонка, последствий компрессионного перелома тел L1-, L5-позвонков; нарушения статики, дегенеративных изменений в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, грыжа диска L4-L5, протрузия диска L3-L4. Спондилоартроз.

В мае 2022 г. выявлено образование правого легкого. Консультирован онкологом ГУЗ «ЛООД», взят фрагмент слизистой бронха на цитологию. По результатам цитологического исследования: клетки бронхиального эпителия на фоне слизи. 30.05.2022 проведена ПЭТ КТ — достоверных данных о наличии активного неопластического процесса на момент исследования не получено. Выраженный гепатостеатоз. Данных за онкопатологию ОГК не выявлено.

В июне 2022 г. после стоматологического вмешательства по поводу острого пульпита стал отмечать припухлость, болезненность правой щеки, был госпитализирован в отделение челюстно-лицевой хирургии (ЧЛХ) с диагнозом: обострение одонтогенного хронического остеомиелита нижней челюсти справа. Субпериостальный абсцесс нижней челюсти справа. В ходе госпитализации выполнено оперативное вмешательство в объеме: вскрытие, дренирование абсцесса. По данным DEXA от 08.06.2022 минеральная плотность костной ткани в левом бедре -1,0 SD (по Z-критерию) в поясничном отделе позвоночника 0,5 SD (по Z-критерию). Соотношение дезоксипиридинолин/креатинин в моче от 10.06.2022: 6,6 нмоль/ммоль (2,3–5,4 нмоль/ммоль).

16.08.2022 обратился к эндокринологу ГУЗ «ЛОКБ» амбулаторно для коррекции сахароснижающей терапии. Был рекомендован прием гозоглиптина 30 мг утром, метформина, таблетки с пролонгированным высвобождением, 1000 мг вечером. При объективном осмотре обратило на себя внимание изменение внешности по кушингоидному типу: лунообразное лицо багрового цвета, отложение жира преимущественно на животе в сочетании с атрофией мышц, бордовыми стриями (рис. 1). Данные изменения внешности пациент отмечает в течение двух лет.

Было назначено и проведено лабораторно-инструментальное обследование. 29.08.2022 выполнена КТ надпочечников (без контрастирования), по результатам исследования выявлено диффузное увеличение надпочечников с обеих сторон, с наличием объемного образования слева с ровными четкими контурами размерами 1,6×1,0 см, плотностью до 2,5 ед. Н.

По данным МРТ головного мозга от 17.09.2022 данных за наличие аденомы гипофиза не получено. По данным лабораторных анализов уровень кортизола в слюне от 19.09.2022 составляет 34,6 нмоль/л (<7,56 нмоль/л), уровень кортизола в крови утром 1067 нмоль/л (101,2–535,7 нмоль/л) (определение свободного кортизола в моче, ночной подавляющий тест не проводились), уровень АКТГ 9,19 пг/мл (7,2–63,3 пг/мл); уровень калия и натрия 3,51 ммоль/л (3,5–5,1 ммоль/л) и 145 ммоль/л (136–145 ммоль/л) соответственно (в скобках указаны референтные значения).

Госпитализирован и обследован в эндокринологическом отделении ГУЗ «ЛОКБ» с 30.09.2022 по 06.10.2022. В связи с нарастанием отека нижней челюсти справа был консультирован челюстно-лицевым хирургом, затем переведен в отделение ЧЛХ для вскрытия, дренирования абсцесса.

В ноябре 2022 г. находился на стационарном лечении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии».

По результатам лабораторных анализов подтвержден эндогенный АКТГ-зависимый гиперкортицизм: уровень кортизола в крови вечером составил 1219 нмоль/л (79,0–477,8 нмоль/л), в слюне вечером — 100,3 нмоль/л (<7,56 нмоль/л), суточная экскреция кортизола — 1505,6 нмоль/сут (<485,6), ритм АКТГ нарушен: уровень АКТГ утром составил 33,22 пг/мл (7,2–63,3 пг/мл), вечером — 35,89 пг/мл (7,2–63,3 пг/мл). Также выявлена умеренная гипокалиемия 2,57 ммоль/л (3,5–5,1 ммоль/л). С целью коррекции гипокалиемии проводилась инфузионная терапия 4% раствором калия хлорида с положительной динамикой (по результатам контрольных анализов уровень калия составил 3,11 нмоль/л (3,5–5,1 ммоль/л)). С целью топической локализации образования выполнена МСКТ органов грудной и брюшной полостей с контрастным усилением; по результатам исследования регистририрована узелковая гиперплазия надпочечников, сегментарная гиперплазия левого надпочечника, данных за наличие объемных образований не получено. По результатам МРТ данных за наличие аденомы гипофиза нет.

С учетом отсутствия четких данных за наличие аденомы гипофиза, тяжести течения гиперкортицизма, выраженной гипокалиемии в целях дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма было принято решение о проведении селективного забора крови из нижних каменистых синусов с последующим проведением соматостатин-рецепторной сцинтиграфии.

По результатам одномоментного двустороннего селективного забора крови из нижних каменистых синусов максимальный градиент АКТГ между центром и периферией составил 6,682; АКТГ/пролактин-нормализированное соотношение — 1,672, что свидетельствовало в пользу центрального генеза заболевания. Результаты исследования представлены в таблице.

По данным соматостатин-рецепторной сцинтиграфии в режиме «все тело» сцинтиграфических признаков гормонально-активных образований с гиперэкспрессией соматостатиновых рецепторов не выявлено.

Пациент проконсультирован нейрохирургом: рекомендовано плановое оперативное вмешательство.

28.11.2022 пациенту выполнено эндоскопическое эндоназальное трансфеноидальное удаление эндоселлярной аденомы гипофиза. При морфологическом исследовании послеоперационного материала гипофиза подтверждена аденома гипофиза.

В послеоперационном периоде у пациента было отмечено улучшение общего состояния. Изменения внешнего вида пациента при динамическом наблюдении после проведенной аденомэктомии представлены на рисунке 2.

По данным гормонального исследования сыворотки крови на 3-и сутки после операции: АКТГ утром — 1 пг/мл (7,2–63,3), кортизол утром — 150,3 нмоль/л (171–536). Полученные данные свидетельствуют о развитии вторичной надпочечниковой недостаточности и эффективности проведенного хирургического лечения.

Инициирована заместительная гормональная терапия гидрокортизоном в дозе 30 мг/сут.

Объективных данных за электролитные нарушения не отмечалось. Однако по данным лабораторных исследований выявлялось повышение уровня натрия максимально до 148 ммоль/л, с нормализацией на 8-е сутки. За весь период госпитализации эпизоды полиурии/полидипсии не отмечались. Уровни тиреотропного гормона и свободного тироксина — в пределах референтных значений лаборатории, что свидетельствует об отсутствии развития вторичного гипотиреоза.

Обсуждение

Болезнь Иценко — Кушинга является серьезным нейроэндокринным заболеванием, вызванным гипоталамо-гипофизарным нарушением и характеризующимся увеличением продукции гормонов коры надпочечников, что приводит к клиническим проявлениям гиперкортицизма. Одним из главных признаков является неравномерное распределение подкожной жировой клетчатки, приводящее к увеличению массы тела, особенно в области плечевого пояса, надключичных пространств и живота, с сохранением тонких конечностей. Кожа становится тонкой, сухой, багрово-цианотичной окраски, на ней могут появляться красно-фиолетовые стрии. Болезнь Иценко — Кушинга также может привести к серьезным нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы, таким как АГ и хроническая недостаточность кровообращения. Другие проявления включают миопатию, мышечную атрофию и нарушения углеводного обмена, которые могут привести к СД 2 типа. Когнитивные нарушения также могут быть характерны для данного заболевания. Различают несколько степеней тяжести болезни Иценко — Кушинга в зависимости от выраженности гиперкортицизма и формирования клинических симптомов. Легкая форма характеризуется умеренной выраженностью симптомов заболевания, средняя — выраженностью всех симптомов без осложнений, тяжелая — выраженностью симптомов и наличием осложнений.

На первом этапе диагностики у больных выявляется повышенная продукция кортизола. С целью выявления гиперкортицизма определяют суточный ритм секреции кортизола в крови утром и вечером. При болезни Иценко — Кушинга уровень кортизола утром повышен, а ритм секреции нарушен. Определение суточной экскреции свободного кортизола в моче также является необходимым методом лабораторной диагностики для подтверждения гиперкортицизма.

Малая проба с дексаметазоном проводится в сомнительных случаях для дифференциальной диагностики между патологическим эндогенным и функциональным гиперкортицизмом. Если секреция кортизола не снижается на 50% и более от исходного уровня, это свидетельствует о наличии гиперкортицизма.

Для болезни Иценко — Кушинга характерны нормальное или повышенное утреннее содержание АКТГ и отсутствие его снижения в ночное время. При АКТГ-эктопированном синдроме секреция АКТГ повышена и может колебаться от 100 до 200 пг/мл и выше, при этом также отсутствует ритм его секреции. При АКТГ-независимых формах гиперкортицизма утреннее содержание АКТГ, как правило, снижено при отсутствии ритма его секреции. Для диагностики между формами эндогенного патологического гиперкортицизма, болезнью Иценко — Кушинга, АКТГ-эктопированным синдромом и синдромом Иценко — Кушинга проводят дифференциальную диагностику с помощью определения уровня АКТГ и проведения других лабораторных и инструментальных исследований, таких как КТ головного мозга, МРТ надпочечников и других органов, а также дополнительных проб с дексаметазоном [4, 5].

В случае подозрения на болезнь Иценко — Кушинга необходимо также провести обследование на наличие осложнений, таких как АГ, СД, ожирение, остеопороз и другие заболевания. В зависимости от степени тяжести заболевания лечение может включать в себя хирургическое удаление опухоли надпочечников, лекарственную терапию, радиоиммунотерапию и другие методы [6]. Регулярные обследования позволяют контролировать эффективность лечения и предотвращать возможные осложнения. В настоящее время часто используется большая проба с дексаметазоном для диагностики патологического гиперкортицизма. При болезни Иценко — Кушинга обычно происходит снижение уровня кортизола на 50% и более от начального уровня, в то время как при АКТГ-эктопическом синдроме это происходит редко [2, 7, 8].

Для обнаружения патологического процесса в гипоталамо-гипофизарной области и надпочечниках при болезни Иценко — Кушинга используются методы топической диагностики, такие как рентгенография костей черепа, КТ или МРТ головного мозга, УЗИ надпочечников и КТ или МРТ надпочечников. Сейчас МРТ и/или КТ считаются основными методами диагностики аденомы гипофиза [9, 10].

Основным методом лечения болезни Иценко — Кушинга является транссфеноидальная аденомэктомия, которая быстро дает ремиссию заболевания и восстанавливает гипоталамо-гипофизарные взаимоотношения у 84–95% пациентов уже через 6 мес. Аденомэктомия может быть проведена повторно, если есть подтвержденный на КТ или МРТ продолжающийся рост аденомы гипофиза в любое время после операции. Этот метод имеет минимальное количество осложнений (около 2–3%) и низкую послеоперационную летальность (0–1%) [11].

Если гиперкортицизм не диагностируется своевременно, то могут появиться и усугубляться тяжелые осложнения заболевания, которые могут стать необратимыми. В таких случаях необходим пожизненный мониторинг функций органов и систем и постоянное наблюдение у эндокринолога [12].

Кроме хирургического лечения, для контроля над гиперкортицизмом могут быть использованы различные лекарственные средства, такие как метилпреднизолон, кетоконазол, митотан и др. Однако эти лекарственные средства могут иметь побочные эффекты и назначаются только под строгим медицинским контролем [13].

Заключение

В целом болезнь Иценко — Кушинга является серьезным прогрессирующим заболеванием, требующим комплексного подхода к диагностике и длительного лечения, как в представленном нами клиническом наблюдении. Мультидисциплинарный подход и командная работа позволяют обеспечить своевременную диагностику, предотвратить развитие осложнений болезни Иценко — Кушинга, улучшить прогноз и качество жизни пациента. Роль пациента в лечении также очень важна: он должен соблюдать рекомендации врача, регулярно принимать лекарственные препараты, следить за своим здоровьем и проходить необходимые обследования.

Сведения об авторах:

Горбунова Наталья Петровна — главный внештатный эндокринолог Липецкой области, заведующая Центром «Диабет» ГУЗ «ЛОКБ»; 398055, Россия, г. Липецк, ул. Московская, д. 6а; ORCID iD 0000-0002-6983-966X.

Прохорова Галина Владимировна — врач-эндокринолог ООО «МХК»; 398050, Россия, г. Липецк, ул. Кузнечная, д. 10а.

Зубкова Анастасия Сергеевна — заведующая эндокринологическим отделением ГУЗ «ЛОКБ»; 398055, Россия, г. Липецк, ул. Московская, д. 6а.

Коротких Светлана Михайловна — врач-эндокринолог ГУЗ «Липецкая горполиклиника № 1»; 398001, Россия, г. Липецк, ул. Советская, д. 26; ORCID iD 0000-0001-6866-7707.

Волынкина Анна Петровна — к.м.н., доцент, доцент кафедры госпитальной терапии и эндокринологии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России; 394036, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10; ORCID iD 0000-0001-8942-6224.

Решетняк Яна Яковлевна — заведующая эндокринологическим отделением ГУЗ «Липецкая ГБ СМП № 1»; 398035, Россия, г. Липецк, ул. Космонавтов, д. 39; ORCID iD 0009-0003-8260-0922.

Контактная информация: Коротких Светлана Михайловна, e-mail: sve.korotki@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 27.02.2023.

Поступила после рецензирования 21.03.2023.

Принята в печать 11.04.2023.

About the authors:

Natal’ya P. Gorbunova — Chief Freelance Endocrinologist of the Lipetsk Region, Head of the Center «Diabetes» of the Lipetsk Regional Clinical Hospital; 6A, Moskovskaya str., Lipetsk, 398055, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6983-966X.

Galina V. Prokhorova — endocrinologist, LLC Medical Surgical Clinics «Andromeda»; 10A, Kuznechnaya str., Lipetsk, 398050, Russian Federation.

Anastasiya S. Zubkova — Head of the Endocrinological Department, Lipetsk Regional Clinical Hospital; 6A, Moskovskaya str., Lipetsk, 398055, Russian Federation.

Svetlana M. Korotkikh — endocrinologist, Lipetsk City Polyclinics No. 1; 26, Sovetskaya str., Lipetsk, 398001, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6866-7707.

Anna P. Volynkina — C. Sc. (Med.), Associate Professor, associate professor of the Department of Hospital Therapy and Endocrinology, N.N. Burdenko Voronezh State Medical University; 10, Studencheskaya str., Voronezh, 394036, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8942-6224.

Yana Ya. Reshetnyak — Head of the Endocrinological Department, Lipetsk City Hospital of Emergency Care No. 1; 39, Kosmonavtov str., Lipetsk, 398035, Russian Federation; ORCID iD 0009-0003-8260-0922.

Contact information: Svetlana M. Korotkikh, e-mail: sve.korotki@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 27.02.2023.

Revised 21.03.2023.

Accepted 11.04.2023.