Клинические особенности антибиотик-ассоциированного синдрома у детей при различной антибактериальной терапии | Голден Л.Б., Плоскирева А.А., Каннер Е.В., Каннер И.Д.

Введение

В настоящее время применение антибактериальных препаратов (АБП) является одним из наиболее часто рекомендуемых методов лечения большого количества инфекционных заболеваний. Однако, как и любой другой вид терапевтического вмешательства, антибиотики, наряду с несомненными положительными клиническими эффектами, могут стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) делит все нежелательные лекарственные реакции на 5 типов:

Тип А — предсказуемые (прогнозируемые) эффекты:

передозировка лекарственных средств (ЛС) и первичные токсические реакции, например, при назначении в высоких дозах парацетамола у некоторых пациентов наблюдается печеночная недостаточность [1]. Печень как главный орган, в котором метаболизируются лекарства, особенно подвержена повреждающему действию медикаментов и токсинов. Гепатотоксичность в виде холестаза или гепатита чаще всего развивается на фоне приема оксациллина, амоксициллина/клавуланата, метронидазола, тетрациклинов, цефтриаксона [2];

отсроченные реакции и собственно побочные эффекты, например сонливость, проявляющаяся при приеме антигистаминных препаратов;

вторичные эффекты — антибиотик-ассоциированная диарея [2];

лекарственное взаимодействие, например отравление при одновременном применении таких ЛС, как теофиллин и эритромицин [3].

Тип В — непредсказуемые (непрогнозируемые) эффекты:

псевдоаллергические реакции (неиммунологического характера), например на рентгеноконтрастные вещества;

аллергические реакции, наример анафилаксия при приеме ЛС [4]. Возможны при применении любых АБП, но наиболее часто развиваются на фоне применения β-лактамных антибиотиков (чаще всего пенициллинов, в меньшей степени — цефалоспоринов), сульфаниламидов, эритромицина, стрептомицина, ванкомицина, амфотерицина В. В отличие от β-лактамов макролиды редко вызывают аллергические реакции;

идиосинкразия, причина которой заключается в недостаточном количестве или низкой активности ферментов. Так, при лечении хинидином, пиразолонами или АБП недостаток фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может вызвать гемолитическую анемию [5];

индивидуальная непереносимость — нежелательное явление, вызванное употреблением ЛС в субтерапевтических и терапевтических дозах, например появление шума в ушах после приема ацетилсалициловой кислоты [6].

Тип С — явления «химического» характера, развивающиеся при долгом употреблении ЛС, например проявление хронической токсичности в виде кератопатии при приеме хлорохина [7].

Тип D — отдаленное (отсроченное) нежелательное действие препарата, например синдром отмены после употребления опиатов [8].

Тип Е — неэффективность лечения непредсказуемого характера, например снижение эффективности пер-
оральных контрацептивов при одновременном применении индукторов микросомальных ферментов печени [9].

Одним из общих нежелательных явлений для всех АБП, вне зависимости от их характеристик, способа введения и механизма действия, является антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) [10].

Согласно определению ВОЗ ААД — это 3 и более эпизодов жидкого стула, увеличение его объема, изменение консистенции, появление патологических примесей, таких как слизь, кровь на фоне приема АБП или в течение 2 мес. после окончания антибактериальной терапии [2].

На данный момент в классификации ААД выделяют две этиологические формы:

идиопатическая ААД, причиной возникновения которой на данный момент считается дисбаланс в микробиоценозе кишечника [11];

инфекционная ААД, при которой в большинстве случаев (15–30%) патологический процесс вызван бактерией Clostridium difficile, в более редких случаях — микроорганизмами Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Salmonella spp., Candida spp. и др. [12].

Нарушение микробиоценоза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по своей значимости считается ведущим многофакторным патогенетическим механизмом развития ААД (рис. 1) [13], так как дестабилизация системы микробиоценоза ЖКТ не только приводит к развитию клинических проявлений нарушения пищеварения, но и запускает каскад патологических реакций, приводящих к витаминно-минеральной недостаточности, иммунологической дестабилизации, а также риску развития ААД, ассоциированной с C. difficile [14], связывая оба типа ААД в один патогенетический процесс.

Учитывая изложенное выше, а также современные представления о роли микробиоценоза в организме человека, можно предположить [15–18], что клинические проявления, ассоциированные с антибактериальной терапией, не ограничиваются только диарейным синдромом, а включают гораздо более широкий спектр нарушений.

Цель исследования: выявить особенности клинических проявлений синдрома, ассоциированного с применением различных антибактериальных лекарственных средств (антибиотик-ассоциированного синдрома, ААС).

Материал и методы

В 2017–2019 гг. на базе ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ г. Москвы было проведено проспективное клиническое наблюдение за 231 пациентом в возрасте от 3 мес. до 13 лет, госпитализированным в стационар с диагнозом «внебольничная пневмония» и получавшим терапию разными АБП. Из них 165 пациентов получали β-лактамные антибиотики (ампициллин (n=50), амоксициллин с клавулановой кислотой (n=37), цефалоспорины (n=52), сочетанную антибактериальную терапию (n=26)), а 66 пациентов — макролиды (кларитромицин (n=34), азитромицин (n=32)).

Пациенты включались в наблюдение при наличии показаний к назначению антибактериальной терапии и получении полного курса лечения. Помимо этого, учитывалось отсутствие в ananmnesis vitae данных о заболеваниях
и/или жалоб на расстройство органов пищеварения. Законные представители больных подписывали информированное согласие.

Отбор пациентов для клинического наблюдения осуществлялся методом сплошного скрининга. Продолжительность наблюдения за каждым пациентом составила 1 мес. Наблюдение включало в себя общеклинический осмотр в динамике, лабораторное обследование (клинический анализ крови, общий анализ мочи, установление этиологии внебольничной пневмонии бактериологическими и серологическими методами, рентгенографию органов грудной клетки, биохимический анализ крови, ультра-
звуковое исследование органов брюшной полости и другие исследования по показаниям).

Установление ААС проводилось при клиническом осмотре и путем анкетирования родителей или законных представителей пациента с помощью специально разработанного опросника. Оценивалось состояние органов пищеварения (развитие диареи, рвоты, диспепсии, стоматита), кожных покровов и придатков кожи (появление сухости кожи, опрелостей, ломкости ногтей, волос и т. п.), нервной системы (развитие нарушений сна, психоэмоциональной сферы), воспалительные изменения наружных гениталий, учитывалось обострение аллергических заболеваний, развитие повторных эпизодов острых респираторных инфекций в течение месяца после антибактериальной терапии.

Статистическую обработку полученных данных проводили на основании ГОСТ Р 50779.21–96 с помощью методов вариационной статистики на компьютере с использованием лицензионных программ Microsoft Excel. Статистический анализ включал в себя оценку качественных переменных, которая проводилась путем расчета значений выборочной доли (W), ее стандартной ошибки (SE). Сравнение достоверности различий количественных и порядковых переменных между группами проводили после проверки допущений для применения параметрического многофакторного одномерного дисперсионного анализа с последующим расчетом достигнутых уровней значимости по t-критериям для связанных и несвязанных выборок или непараметрическим критериям. Различия считались достоверными при р<0,05, высокодостоверными при p<0,01 и p<0,001, недостоверными при р>0,05 [19].

Результаты исследования

Из 231 обследованного пациента симптомы ААС были установлены у 149 (64,5%).

Наиболее частыми проявлениями ААС были симптомы поражения ЖКТ, среди которых собственно ААД наблюдалась у четверти пациентов. У этих больных отмечалось изменение характера (от разжиженного до жидкого, водянистого) и увеличение частоты стула. Помимо диареи отмечались болевой синдром, развитие запоров, стоматита, ассоциированных с антибактериальной терапией (рис. 2).

Среди экстраинтестинальных проявлений ААС при оценке состояния кожных покровов и придатков кожи были выявлены сухость кожи или ее шелушение, появление опрелостей в промежности, ломкость ногтей, воспалительные изменения наружных гениталий (рис. 3).

Среди нарушений со стороны нервной системы были диагностированы только отклонения в психоэмоциональной сфере в виде повышенной раздражительности и нарушений сна, которые носили не изолированный характер, а сочетались с болевым синдромом (боли в животе) или диареей, что не позволяет их отнести к собственно проявлениям ААС.

Частота развития клинических проявлений ААС при проведении той или иной антибактериальной терапии была различна.

У пациентов, получавших β-лактамные антибиотики, характерными проявлениями поражения ЖКТ были развитие диарейного синдрома, диспептические проявления, снижение аппетита и развитие запоров. Меньшая частота развития клинических проявлений поражения органов пищеварения наблюдалась у пациентов, получавших ампициллин (рис. 4).

Экстраинтестинальные проявления ААС у пациентов, получавших β-лактамные антибиотики, регистрировали реже, чем поражение ЖКТ. Среди них наиболее частым симптомом было появление сухости/шелушения кожи. У пациентов, получавших ампициллин или цефалоспорины, частота развития экстраинтестинальных проявлений ААС была существенно меньше по сравнению с другими группами наблюдения (рис. 5).

В целом частота клинических проявлений поражения органов пищеварения при ААС у больных, в терапии которых использовались макролиды, была меньше, чем у пациентов, получавших β-лактамные антибиотики. При этом лечение кларитромицином, по сравнению с азитромицином, сопровождалось значимо меньшей частой развития симптомов поражения ЖКТ и экстраинтестинальных проявлений ААС, в частности, у таких пациентов развитие опрелостей не наблюдалось (рис. 6 и 7). Более того, результаты проведенного исследования дают возможность говорить о более высоком профиле безопасности кларитромицина по сравнению с β-лактамными антибиотиками и азитромицином.

Обсуждение

В современной научной литературе выделяют несколько наиболее распространенных вариантов клинических проявлений ААД:

Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника — комплекс каких-либо симптомов диареи, не укладывающийся в классическое понимание ААД, в иностранных источниках данная патология описывается как «умеренное недомогание» (mild illness) [20].

Собственно ААД, которая клинически проявляется в виде регулярных симптомов диареи и лихорадки; при этом интоксикация, дегидратация и боли в области живота регистрируются крайне редко. Диарейный синдром и другие симптомы заболевания (если имеются) исчезают самопроизвольно через несколько дней после отмены препарата [21].

Псевдомембранозный колит (ПМК) характеризуется частым жидким стулом, до 15 раз в сутки, пациент жалуется на сильные схваткообразные боли в области живота, лихорадку до 40 °С. В крови регистрируется лейкоцитоз (15×10⁹/л и более) [22], гипоальбуминемия. При эндоскопическом исследовании на слизистой оболочке толстого кишечника будут обнаруживаться выступающие в просвет органа бляшки округлой формы желтого цвета диаметром не более 15 мм, при более детальном гистологическом исследовании состава этих образований в них будут обнаруживаться фибрин, слизь, эпителиальный детрит, разрушенные нейтрофилы [23]. Летальность при ПМК составляет 10–35% [24].

Обычно с инфекцией C. difficile ассоциировано применение таких АБП, как клиндамицин, пенициллин, фторхинолоны и цефалоспорины, но заболевание может возникнуть при применении практически любых АБП, включая ванкомицин и метронидазол [25]. Применение АБП способствует истощению комменсальной бактериальной композиции, что приводит к снижению устойчивости к колонизации, способствующей развитию инфекции C. difficile (рис. 8) [26].

Распространенность бессимптомной колонизации C. difficile варьирует в разных группах населения, достигая наибольших значений у младенцев и новорожденных [26]. Бессимптомная колонизация C. difficile является решающим фактором в прогрессировании патологического процесса, поскольку носители токсигенных штаммов подвергаются более высокому риску развития инфекции по сравнению с неколонизированными пациентами [27].

Антибиотик-ассоциированный колит (ААК) имеет такие же симптомы, как и ПМК, но они менее выражены: частота жидкого стула более 7 раз в сутки, лихорадка, умеренный лейкоцитоз и др. [28].

Сегментарный геморрагический колит имеет все симптомы ААК и ПМК, поэтому клинически неотличим от них, но при эндоскопическом исследовании кишечника отмечаются все признаки колита геморрагического типа [29]. Это заболевание привлекло к себе внимание в последние годы чрезмерным ростом продуцирующих цитотоксин K. oxytoca вследствие применения таких антибиотиков, как пенициллин и амоксициллин [30].

Частота развития ААД, по данным разных авторов, колеблется от 18% до 68% [31, 32]. С этими данными совпадают данные о частоте развития собственно ААД, полученные в ходе проведенного нами исследования.

Проведенный ранее дифференцированный анализ показал, что частота развития ААД у взрослых при применении макролидов составляет 8–16%, антибиотиков пенициллинового ряда широкого спектра — 11%, клиндамицина — 20–30%, цефалоспоринов — 9–43%, амоксициллина/клавуланата — 23–71% [2].

В ходе настоящего исследования было показано, что максимальная частота развития ААС наблюдалась при сочетанном назначении АБП, что объясняется бóльшим влиянием на микробиоценоз ЖКТ. Также было показано, что развитие ААС наблюдалось с большей частотой при использовании клавулановой кислоты, это согласуется с проведенными ранее за рубежом исследованиями. Так, в исследовании M.M. Aspin et al. [33], включавшем 180 детей в возрасте от 6 мес. до 12 лет, нежелательные явления чаще возникали при применении амоксициллина/клавуланата, чем при применении кларитромицина (51% против 32% соответственно, p=0,015). Диарея была наиболее частым нежелательным явлением и наблюдалась у 40% и 12% пациентов из групп амоксициллина/клавуланата и кларитромицина соответственно (p<0,001). Также у пациентов из группы амоксициллина/клавуланата опрелости развивались чаще, чем у пациентов из группы кларитромицина (12% против 1% соответственно, p=0,004).

В ходе настоящего исследования было выявлено, что в педиатрической практике развитие ААС при применении кларитромицина регистрировалось значительно реже, чем во взрослой популяции.

Также в ходе данного исследования были проанализированы внекишечные проявления ААД, которые в большинстве случаев не учитываются в клинической практике. Необходимо уделить серьезное внимание таким проявлениям, включив их в понятие «антибиотик-ассоциированный синдром», который подразумевает развитие более широкого спектра клинических проявлений, ассоциированных с применением АБП, чем развитие только ААД.

Заключение

Наиболее часто клинические проявления ААС в педиатрической практике наблюдались при сочетанной антибактериальной терапии, а также при использовании амоксициллина с клавулановой кислотой и цефалоспоринов, реже — при терапии кларитромицином. Нежелательные явления, связанные с приемом АБП, не ограничиваются развитием диарейного синдрома, а характеризуются развитием симптомокомплекса, включающего в том числе и внекишечные проявления.

Кларитромицин сохраняет большое значение в педиатрической практике благодаря высокой эффективности при многих инфекционных заболеваниях и благоприятному профилю безопасности. Оригинальный препарат кларитромицина зарегистрирован в Российской Федерации для использования у детей в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (250 мг и 500 мг), и гранул для приготовления суспензии для приема внутрь (125 мг (5 мл) и 250 мг (5 мл)). Пероральное применение данных препаратов не имеет возрастных ограничений, при этом детям до 12 лет рекомендуется применение суспензии, таблетки разрешены к использованию с 12-летнего возраста [34]. Кларитромицин имеет преимущества перед другими макролидами. Так, по мнению ряда авторов, кларитромицин превосходит другие макролиды по антибактериальной активности в отношении основных возбудителей инфекций дыхательных путей: Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila [35, 36]. Минимальные подавляющие концентрации кларитромицина в отношении основных возбудителей инфекций дыхательных путей в несколько раз ниже, чем у азитромицина и других макролидов [35, 36]. Благодаря особенностям фармакокинетики, короткому периоду полувыведения кларитромицин, в отличие от азитромицина, не стимулирует у бактерий рост резистентности к классу макролидов по окончании курса терапии и снижает риски рецидива инфекционного процесса [37–39]. По данным Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, в Российской Федерации резистентность бактерий к кларитромицину ниже, чем к азитромицину, что является важным преимуществом при выборе антибактериальной терапии в современной медицинской практике [40].

Сведения об авторах:

Голден Лика Борисовна — врач ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ; 105275, Россия, г. Москва, 8-я ул. Соколиной горы, д. 15.

Плоскирева Антонина Александровна — д.м.н., заместитель директора по клинической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; профессор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3612-1889.

Каннер Екатерина Валерьевна — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-3204-1846.

Каннер Илья Дмитриевич — студент 4-го курса МГУ имени М.В. Ломоносова; 119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы, д. 1; ORCID iD 0000-0003-4632-0547.

Контактная информация: Плоскирева Антонина Александровна, e-mail: antonina@ploskireva.com.

.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 14.07.2021.

Поступила после рецензирования 06.08.2021.

Принята в печать 31.08.2021.

About the authors:

Lika B. Golden — doctor, Infectious Clinical Hospital No. 2, 8th str. of Sokolinoy Gory, Moscow, 105275, Russian Federation.

Antonina A. Ploskireva — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director for Clinical Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; professor of the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children of the Faculty of the Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD iD 0000-0002-3612-1889.

Ekaterina V. Kanner — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Clinical Division of Infective Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3204-1846.

Iliya D. Kanner — student of the 4^th course, Lomonosov Moscow State University; 1, Leninskie Gory, Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4632-0547.

Contact information: Antonina A. Ploskireva, e-mail: antonina@ploskireva.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property

interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 14.07.2021.

Revised 06.08.2021.

Accepted 31.08.2021.