Кардиометаболические особенности постковидного синдрома у лиц пожилого и старческого возраста с коморбидной патологией | Старичкова А.А., Цыганкова О.В., Хидирова Л.Д., Лукинов В.Л., Литвиненко П.И., Старичков А.А.

Введение

По состоянию на конец мая 2022 г. во всем мире зарегистрировано свыше 521 млн подтвержденных случаев COVID-19, в том числе более 6 млн — с летальным исходом. Со второй половины января 2022 г. отмечается тенденция к снижению числа лиц, инфицированных вирусомSARS-CoV-2, но в то же время увеличивается количество лиц с отдаленными последствиями перенесенной новой коронавирусной инфекции и верификацией «состояния после COVID-19» (U09 по МКБ-10). 6 октября 2021 г. ВОЗ представила первое определение постковидного синдрома, дефинировав его как состояние, которое развивается у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, как правило, в течение 3 мес. от момента ее дебюта, которое характеризуется наличием симптомов на протяжении не менее 2 мес., а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом [1, 2]. В ряде исследований, затрагивающих постковидный синдром, подчеркивается уязвимость полиморбидных пациентов, лиц старше 60 лет, усугубление на его фоне кардиоваскулярных и эндокринных дисфункций [3–7].

Уже в начале XXI в. было показано, что пациенты, выздоровевшие от атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV-1, имели большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нарушений липидного обмена и метаболизма глюкозы через 12 лет наблюдения по сравнению с контрольной группой [8]. Спектр патологии сердечно-сосудистой системы после перенесенной коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в том числе возникновение de novo и усугубление течения предсуществующей, достаточно широк: сердечная недостаточность (СН), аритмии, внезапная сердечная смерть, ишемическая болезнь сердца (ИБС), формирование аневризм коронарных артерий и аорты, артериальная гипертония (АГ), лабильная частота сердечных сокращений (ЧСС), ускорение процессов атерогенеза и т. д. [9]. Это находит отражение в увеличении обращаемости пациентов за внеплановой медицинской помощью и повышении уровня летальности среди лиц, перенесших новую коронавирусную инфекцию, в постгоспитальном периоде [3, 10].

Сердечно-сосудистые осложнения, ассоциированные с коронавирусной инфекцией, могут манифестировать после реконвалесценции, но возможна их персистенция с момента развития заболевания. Кроме того, встречается и вариант рецидивирования симптомов с течением времени [2, 11]. Минимальное число симптомов и признаков, необходимых для диагноза «состояние после COVID-19», не определено, соответственно, имеется множество вопросов, касающихся патогенеза, частоты встречаемости, профилактики, диагностики и лечения постковидного синдрома [2, 12].

Цель исследования: изучить некоторые кардиологические и метаболические особенности постковидного синдрома у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих коморбидные заболевания.

Материал и методы

В одномоментное сравнительное неинтервенционное исследование было включено 154 коморбидных пациента мужского и женского пола, которые были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошло 79 пациентов (66 [63; 73] лет) без анамнеза перенесенной новой коронавирусной инфекции и во 2-ю группу — 75 пациентов (65 [63; 72] лет) с перенесенной SARS-CoV-2-инфекцией легкой и среднетяжелой степени тяжести (вирус идентифицирован как минимум однократно по наличию РНК SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки и ротоглотки методом полимеразной цепной реакции). Мужчин в 1-й группе было 42 (53,2%) человека, во 2-й группе — 46 (61,3%) человека.

Критерии включения в исследование: возраст пациентов 60–89 лет; наличие ИБС, АГ, фибрилляции предсердий (ФП) и сахарного диабета 2 типа (СД2); для 2-й группы дополнительно — наличие подтвержденного инфицирования SARS-CoV-2 за 20–24 нед. до момента включения в исследование. Пациенты были сопоставимы по частоте, характеру коморбидных нозологий, числу принимавших статины, антигипертензивные и ритмурежающие лекарственные средства.

Критерии невключения в исследование: симптоматическая артериальная гипертония; стенокардия напряжения IV функционального класса (ФК); острый коронарный синдром в течение года до включения в исследование; хроническая болезнь почек 4–5-й стадии; хроническая обструктивная болезнь легких; анемия; выраженная патология опорно-двигательного аппарата; злокачественные новообразования; хронические заболевания в стадии обострения; острые инфекционные заболевания; психические заболевания; алкоголизм, наркомания.

Исследование проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации, протокол был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России. Все пациенты дали добровольное информированное согласие на участие.

Проводилось общеклиническое обследование, в том числе измерение артериального давления (АД), ЧСС за 1 минуту, тест с шестиминутной ходьбой для оценки ФК хронической сердечной недостаточности (ХСН), согласно классификации сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Проведены лабораторные (липидный спектр крови, уровень глюкозы крови натощак, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), калий крови, NT-proBNP) и инструментальные (эхокардиография (ЭхоКГ) на аппарате фирмы Acuson Aspen (США)) исследования.

Оценка АД проводилась в медицинской организации (офисное АД) с расчетом средних цифр двух последних измерений из трех проводимых в области плеча на руке с более высоким АД [13]. Диагностика ХСН осуществлялась согласно клиническим рекомендациям Минздрава России по хронической сердечной недостаточности (2020) [14]. В биохимическом анализе крови, взятой утром натощак, оценивались следующие показатели: общий холестерин (ОХС); холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП); холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП); триглицериды (ТГ); глюкоза; креатинин с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI (мл/мин/1,73 м²); калий; биомаркер фиброза и ремоделирования миокарда — натрийуретический пептид (NT-proBNP) (реагенты «Вектор-Бест», г. Новосибирск, Россия). Нормальным уровнем NT-proBNP считали значение менее 125 пг/мл.

Статистическая обработка данных проводилась в программе RStudio (версия 2021.09.2 Build 382 — ^© 2009–2022 RStudio, Inc., USA, URL https://www.rstudio.com/) на языке R (версия 4.0.2, URL https://www.R-project.org/). Дескриптивные характеристики представлены в виде медианы [первый квартиль; третий квартиль] для числовых данных, процента с вычислением границ доверительных интервалов (ДИ) [нижняя граница 95% ДИ; верхняя граница 95% ДИ] для категориальных данных. Для статистической проверки гипотез о равенстве числовых характеристик выборочных распределений в сравниваемых группах использовался U-критерий Манна — Уитни, производился расчет смещения распределений с построением 95% ДИ для смещения. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р=0,05, т. е. различие считалось статистически значимым при p<0,05.

Результаты исследования

В группе пациентов с анамнезом новой коронавирусной инфекции нами обнаружены проатерогенные сдвиги липидного профиля, в частности уровни ОХС, ХС ЛПНП и ТГ были статистически значимо выше (табл. 1). В дополнение отмечается тенденция к более низким показателям ХС ЛПВП во 2-й группе, которые, однако, не достигли статистической значимости различий. Кроме этого, выявлено, что на фоне различной сахароснижающей терапии у пациентов 2-й группы регистрируются более высокие уровни глюкозы крови натощак (p<0,001). СКФ была статистически значимо ниже в группе пациентов с перенесенной ранее новой коронавирусной инфекцией. Уровни калия во 2-й и 1-й группах статистически значимых отличий не имели.

При оценке гемодинамических показателей отмечено более низкое диастолическое АД (ДАД) у пациентов после перенесенного COVID-19 в сравнении с пациентами 1-й группы. Наряду с этим во 2-й группе отмечались бо́льшие цифры систолического АД (САД) в сравнении с пациентами 1-й группы. Статистическая значимость была достигнута для САД и ДАД. В целом выявлено превышение целевых значений САД для лиц пожилого и старческого возраста (≥140 мм рт. ст.) у 80% [70%; 87%] в 1-й группе против 79% [68%; 86%] во 2-й группе (р=0,862). Превышение ДАД ≥80 мм рт. ст. отмечено у 42% [32%; 53%] обследованных без анамнеза COVID-19 и у 12% [6%; 21%] с анамнезом COVID-19 (p<0,001), напротив, снижение ДАД <70 мм рт. ст. — у 30% [21%; 41%] и 57% [46%; 68%] в 1-й и во 2-й группе соответственно (p=0,001). Пульсовое АД ≥60 мм рт. ст. в 1-й группе зарегистрировано у 78% [68%; 86%] против 89% [80%; 94%] во 2-й группе (p=0,082). При оценке ЧСС отмечено, что во 2-й группе медиана ЧСС была статистически выше, чем в 1-й группе.

Во 2-й группе в сравнении с 1-й группой статистически значимо чаще встречались пациенты с III ФК ХСН и реже с I и II ФК (см. рисунок). У обследованных нами пожилых пациентов с АГ, ИБС, ФП и СД2, перенесших COVID-19, отмечен более высокий показатель NT-proBNP в сравнении с нормальными уровнями его медианных значений у пациентов без перенесенной новой коронавирусной инфекции (p<0,001). Несмотря на преобладание во 2-й группе пациентов с III ФК ХСН и более высокими средними значениями NT-proBNP, структурные маркеры ремоделирования миокарда между группами значимо не различались, за исключением бÓльшего диаметра аорты в восходящем отделе у пациентов, перенесших COVID-19. Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) у пациентов 1-й группы не отличалась от таковой у пациентов 2-й группы.

В таблице 2 представлена лекарственная терапия в 1-й и 2-й группах. Частота назначения статинов была паритетной (р>0,999). В обеих группах пациенты принимали ритмурежающие препараты по поводу ИБС, ФП, ХСН, в том числе β-адреноблокаторы, амиодарон, соталол, дигоксин, различаясь лишь бÓльшей частотой назначения амиодарона у пациентов с перенесенной новой коронавирусной инфекцией (р=0,014).

Обсуждение

Проатерогенные сдвиги у пациентов с перенесенной новой коронавирусной инфекцией имеют мало подтверждений в научной литературе. S.H. Loosen et al. [15] определили, что дислипидемия, ожирение и принадлежность к старшим возрастным группам являются значимыми факторами риска развития постковидного синдрома. В литературе преимущественно встречаются публикации о динамике уровня липидов в острой фазе инфекции в сторону снижения, и, напротив, в постковидный период отмечено повышение уровня липидов до исходного или выше [12, 16–19]. Выявленные в нашем исследовании более низкие значения ДАД и более высокие значения САД, наряду с повышенным пульсовым АД у пациентов с ранее перенесенным COVID-19, свидетельствуют о наличии дополнительных гемодинамических факторов риска ССЗ, в том числе об увеличении сосудистой жесткости, ассоциированной с высоким пульсовым АД. Высокое пульсовое АД (≥60 мм рт. ст.) у пожилых можно расценивать как поражение органов-мишеней, согласно клиническим рекомендациям по артериальной гипертензии у взрослых (2020) [13].

Вероятно, постковидный период характеризуется преждевременным сосудистым старением, которое проявляется в виде увеличения артериальной жесткости, артериосклероза, эндотелиальной дисфункции, провоспалительной активности и прогрессированием липидных нарушений [13, 20, 21]. Известно, что скорость естественного расширения аорты в течение каждого десятилетия составляет около 0,9 мм для мужчин и 0,7 мм для женщин, эскалируя риски формирования аневризмы аорты на завершающем этапе жизни. Медленное, но прогрессивное расширение аорты рассматривается как результат старения, связанного как с диспропорциональным соотношением коллагена и эластина, так и с повышением жесткости сосудов, являясь маркером сосудистого возраста подобно увеличению пульсового давления, о котором упоминалось ранее [22]. В нашем исследовании выявлен бÓльший диаметр восходящего отдела аорты после перенесенного COVID-19, который, вероятно, имеет патологический механизм в отличие от естественного, описанного выше, и может ассоциироваться с увеличенным риском развития аневризм сосудистого русла, накладываясь на естественные механизмы сосудистого старения. В то же время, согласно методическим рекомендациям «Особенности течения Long-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия» (2021), у пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции могут формироваться аневризмы коронарных артерий и аорты [9].

Повышенная ЧСС во 2-й группе может быть ассоциирована с повышенным тонусом симпатической нервной системы за счет гипоксии и затяжного воспалительного статуса, а также с гиперактивностью синусового узла и влиянием воспалительных цитокинов на ионные каналы миокарда. Ряд авторов, учитывая высокую частоту встречаемости тахикардии после перенесенной новой коронавирусной инфекции, вводят термин «синдром постковидной тахикардии». Сохранение повышенной ЧСС и способы ее фармакотерапии после COVID-19 активно обсуждаются в литературе [23–27].

Известно, что к развитию ХСН приводят ИБС, АГ, СД, аритмии и их сочетание, особенно у лиц пожилого возраста [28]. Большая частота ХСН III ФК по NYHA отмечена нами в группе пациентов с перенесенным COVID-19, что подтверждается высокими уровнями маркера фиброза и ремоделирования миокарда — NT-proBNP во 2-й группе. Снижение ФВ ЛЖ не было отмечено, что, вероятно, связано с непродолжительным течением постковидного периода у исследуемых лиц и преобладанием процессов (в том числе воспаления), вызывающих формирование диастолической дисфункции. Ранее в ряде работ было продемонстрировано, что COVID-19 может усугублять течение ХСН, а также приводить к развитию этого состояния de novo [3, 29].

Международная группа ведущих исследователей в области диабетологии создала глобальный реестр диабета, связанного с COVID-19, — CoviDiab Registry, в котором оценивается впервые выявленный СД, ассоциированный с COVID-19, и декомпенсация уже имеющегося СД [30]. Повышение уровня глюкозы плазмы натощак во 2-й группе, вероятно, имеет множественные причины: предшествующая терапия глюкокортикостероидами в острый период и во время реконвалесценции; длительное сохранение провоспалительного статуса (в том числе повышенных уровней цитокинов) после завершения инфекционного процесса; непосредственное влияние SARS-CoV-2 и противовирусных препаратов на β-клетки поджелудочной железы и печень, которая и определяет преимущественно уровни гликемии натощак [7, 31, 32]. Множественность патогенетических механизмов и высокая частота встречаемости диабета, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией, подчеркивает важность мониторинга гликемии не только в остром периоде инфекции, но и при отсроченном наблюдении [3, 7, 9, 33, 34]. Некоторым ограничением проведенного нами исследования является отсутствие определения гликированного гемоглобина.

Заключение

У пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих АГ, ИБС, ФП, СД2 и инфицированных вирусом SARS-CoV-2 за 20–24 нед. до включения в исследование, в сравнении с сопоставимыми по коморбидным заболеваниям сверстниками без анамнеза SARS-CoV-2-инфекции зарегистрированы неблагоприятные кардиоренометаболические и гемодинамические особенности, заключающиеся в наличии атерогенной дислипидемии, неконтролируемой гипергликемии, бÓльшей частоте встречаемости клинических и лабораторных маркеров выраженной ХСН, более высоких показателях пульсового АД и ЧСС, большем диаметре восходящего отдела аорты и, напротив, более низких значениях СКФ. Подобные изменения можно отнести к постковидному синдрому при условии исключения альтернативного диагноза, с индивидуальным объемом углубленных исследований и выработкой дальнейшей тактики ведения пациента с приоритетной курацией ведущих хронических неинфекционных заболеваний — АГ, ИБС, ФП и СД2, согласно соответствующим клиническим рекомендациям.

Сведения об авторах:

Старичкова Анастасия Алексеевна — старший лаборант кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; врач-терапевт ГБУЗ НСО «НОГ № 2 ВВ»; 630005, Россия, г. Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных, д. 95а; ORCID iD 0000-0002-8093-2371.

Цыганкова Оксана Васильевна — д.м.н., профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; старший научный сотрудник лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ — филиала ИЦиГ СО РАН; 630089, Россия, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, д. 175/1; ORCID iD 0000-0003-0207-7063.

Хидирова Людмила Даудовна — д.м.н., профессор кафедры фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; врач-кардиолог ГБУЗ НСО НОККД; 630047, Россия, г. Новосибирск, ул. Залесского, д. 6, корп. 8; ORCID iD 0000-0002-1250-8798.

Лукинов Виталий Леонидович — к.ф.-м.н., старший научный сотрудник, заведующий лабораторией численного анализа стохастических дифференциальных уравнений ИВМиМГ СО РАН; 630090, г. Новосибирск, пр-т Академика Лаврентьева, д. 6; ORCID iD 0000-0002-3411-508X.

Литвиненко Полина Игоревна — врач — клинический фармаколог ЧУЗ «КБ «РЖД-Медицина» г. Новосибирск»; 630003, Россия, г. Новосибирск, Владимировский спуск, д. 2а; ORCID iD 0000-0002-5823-2555.

Старичков Алексей Алексеевич — д.м.н., профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; ORCID iD 0000-0001-6467-4256. Контактная информация: Цыганкова Оксана Васильевна, е-mail: oksana_c.nsk@mail.ru.

Источник финансирования: работа частично выполнена по государственному заданию в рамках бюджетной темы, рег. № 122031700094-5.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 01.06.2022.

Поступила после рецензирования 27.06.2022.

Принята в печать 20.07.2022.

About the authors:

Anastasia A. Starichkova — senior technician of the Department of Emergency Therapy with Endocrinology and Occupational Pathology, Faculty of Advanced Training and Professional Retraining of Physicians, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasnyi prospect, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; therapist of Novosibirsk Regional Hospital for War Veterans No. 2; 95a, Shamshiny Family str., Novosibirsk, 630005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8093-2371.

Oksana V. Tsygankova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Emergency Therapy with Endocrinology and Occupational Pathology, Faculty of Advanced Training and Professional Retraining of Physicians, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasnyi prospect, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; senior researcher of the Laboratory of clinical biochemistry and hormonal tests of internal diseases, Research Institute for Therapy and Preventive Medicine — Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the RAS; 175/1, B. Bogatkov str., Novosibirsk, 630089, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0207-70.

Ludmila D. Khidirova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of pharmacology, clinical pharmacology and evidence-based medicine, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasnyi prospect, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; cardiologist of the Novosibirsk Regional Cardiologic Dispensary; 6, Bldn. 8, Zalessky str., Novosibirsk, 630047, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1250-8798.

Vitaliy L. Lukinov — C. Sc. (Physics & Math.), senior researcher, head of the laboratory of numerical analysis of stochastic differential equations, Institute of Computational Mathematics and Mathematical Geophysics of the Siberian Branch of the RAS; 6, Academician Lavrent’ev av., Novosibirsk, 630090, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3411-508X.

Polina I. Litvinenko — clinical pharmacologist, Clinical Hospital «RZD-Meditsina» of the city of Novosibirsk; 2a, Vladimirovsky slope, Novosibirsk, 630003, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5823-2555.

Aleksey A. Starichkov — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Emergency Therapy with Endocrinology and Occupational Pathology, Faculty of Advanced Training and Professional Retraining of Physicians, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasnyi prospect, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6467-4256.

Contact information: Oksana V. Tsygankova, е-mail: oksana_c.nsk@mail.ru.

Funding source: the study was partly carried out under the State Assignment within Budget Topic, Reg. No. 122031700094-5.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 01.06.2022.

Revised 27.06.2022.

Accepted 20.07.2022.