Фиксированная комбинация гликопиррония бромид / индакатерол / мометазон у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой | Игнатова Г.Л., Антонов В.Н.

Введение

Хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ), включающие болезни сердца, инсульт, рак, сахарный диабет и хронические заболевания легких, в совокупности являются причиной 74% смертей во всем мире. Эпидемия ХНИЗ чревата последствиями для здоровья отдельных людей, семей и сообществ и создает серьезную нагрузку на систему здравоохранения. Связанные с ХНИЗ социально-экономические издержки настолько велики, что профилактика этих заболеваний и борьба с ними стала одной из важнейших задач развития в XXI веке. Бронхиальная астма (БА) является одним из основных неинфекционных заболеваний, которым страдают как дети, так и взрослые¹.

В докладе Всемирной организации здравоохранения говорится, что БА затронула 262 млн человек в 2019 г. и привела к 455 тыс. смертей². Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются одним из высокоэффективных вмешательств, рекомендованных Глобальной инициативой по астме (GINA) для лечения астмы, поскольку они обеспечивают контроль симптомов, улучшают функцию легких и уменьшают обострения и смертность, связанную с астмой1. Стратегия GINA рекомендует ИГКС в сочетании с β2-агонистом длительного действия (ДДБА) в качестве «предпочтительного лечения» для пациентов с астмой на шаге 4 и ИГКС в сочетании с ДДБА и длительно действующими антихолинергическими препаратами (ДДАХ) в качестве «контроллера» для пациентов с неконтролируемой астмой на шаге 51. Первая в данном классе фиксированная комбинация ИГКС/ДДБА/ДДАХ, включающая мометазона фуроат (МФ), индакатерола ацетат (ИНД) и гликопиррония бромид (ГЛИ) (МФ/ИНД/ГЛИ) в качестве терапии для однократного использования в течение дня, была одобрена Европейским агентством лекарственных средств в октябре 2021 г.³ [1].

В проекте Национальных клинических рекомендаций 2024 г. рекомендуется рассмотреть возможность назначения фиксированной тройной комбинации ИГКС+ДДБА+ДДАХ пациентам старше 18 лет с неконтролируемой БА, несмотря на терапию средними и высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА, и наличием одного и более обострений за последний год в качестве предпочтительной терапии. У взрослых пациентов с недостаточным контролем БА на фоне средних доз ИГКС+ДДБА назначение фиксированной тройной комбинации ИГКС+ДДБА+ДДАХ улучшает функцию легких и снижает частоту обострений⁴.

С учетом актуальности применения фиксированных доз ИГКС+ДДБА+ДДАХ в терапии тяжелой БА, высокой значимости и уникальности комбинации МФ/ИНД/ГЛИ представляем обзор данных литературы об эффективности, безопасности и перспективах использования препарата Энерзейр Бризхалер®.

Обоснование применения ДДАХ при БА

Несмотря на важность холинергической иннервации легких, в течение длительного времени антагонисты холиновых рецепторов не рассматривались как полезные средства для регулярного лечения астмы. Они считались менее эффективными, чем β2-агонисты [2], потому что считалось, что механизмы холинергических рефлексов не играют главной роли в патогенезе БА [3]. В 2004 г. Cochrane Airways Group опубликовала систематический обзор и метаанализ эффективности антагонистов м-холинорецепторов короткого действия (КДАХ) при БА [4]. Показано, что при ингаляции эти агенты ингибируют бронхоконстрикцию. Однако добавление КДАХ к регулярному лечению β2-агонистами короткого действия не продемонстрировало значительных преимуществ, чтобы оправдать его рутинное использование. Тем не менее не было исключено, что у некоторых подгрупп пациентов была получена некоторая симптоматическая польза. В то время использовались антагонисты холиновых рецепторов старшего поколения, такие как ипратропия бромид и окситропия бромид, хотя ни один из них не был одобрен для лечения астмы. Их использование было зарезервировано для пациентов с астмой психогенного происхождения, при наличии бронхоспазма, вызванного непреднамеренным использованием β-блокатора, и у субъектов, которые не могли переносить побочные эффекты, вызванные β2-агонистом, а также у пожилых пациентов с БА [5].

В настоящее время известно, что холинергический тонус усиливается при БА, облегчая патофизиологические процессы, такие как бронхоконстрикция, воспаление, ремоделирование, гиперсекреция слизи и хронический кашель [6]. Повышенная нейронная активность может быть результатом ремоделирования нейронов и пластичности, вызванной иммунными клетками / воспалением, включая тучные клетки и эозинофилы, или клетками, которые стимулируют и поддерживают нервное развитие и дисфункцию посредством нейротрофинов [7]. Ацетилхолин выделяется в большем количестве при увеличении плотности парасимпатических ганглиев, что является признаком пластичности [8]. Усиленный сигнал, генерируемый ацетилхолином, вызывает увеличение плотности холинергических нервов и последующее увеличение высвобождения ацетилхолина, что еще больше усиливает его последующие эффекты, приводит к формированию порочных кругов [9]. Облегченное ганглионное и постганглионное высвобождение ацетилхолина воспалительными медиаторами влияет на гиперчувствительность дыхательных путей. Роль ацетилхолина, вырабатываемого ненейрональными клетками путем активации холинацетилтрансферазы воспалительными медиаторами в эпителиальных клетках и других структурных клетках, включая клетки гладких мышц дыхательных путей, фибробласты и тучные клетки, а также в воспалительных клетках, таких как макрофаги, лимфоциты и гранулоциты, одинаково важна [10]. Высокие концентрации IgЕ также вызывают увеличение высвобождения ацетилхолина. Эпителиальные клетки дыхательных путей и другие структурные клетки производят и высвобождают провоспалительные цитокины в ответ на активацию м-холинорецепторов [11]. Ингибирование холинергической нейротрансмиссии играет свою роль, снижая уровень нейромодуляторов. Таким образом, добавление ДДАХ к ИГКС/ДДБА позволяет воспользоваться не только хорошо известными двунаправленными молекулярными взаимодействиями между ГКС и β2-агонистами для взаимного усиления фармакологических эффектов ИГКС и ДДБА, но и антиремоделирующими свойствами в дополнение к известным бронходилататорным и противовоспалительным эффектам, индуцированным взаимодействием между ДДАХ и ИГКС.

Безопасность тройных фиксированных комбинаций

Клиническая эффективность добавления ДДАХ к стандартной терапии астмы была оценена во многих рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Однако протоколы этих исследований предусматривали различные компоненты комбинации лекарств, средств доставки и частоту введения. Количественный синтез имеющихся в настоящее время данных с помощью метаанализа может быть использован для преодоления этого смещения и получения последовательных и однородных оценок [12]. Стратегия GINA, ссылаясь на подходы к лечению и лечению пациентов с астмой, ставит систематические обзоры с метаанализом на первое место среди доказательств1.

В метаанализе [13] использовались данные 9535 пациентов с астмой, отобранных из пяти РКИ III фазы, выполненных у симптоматических пациентов, страдающих неконтролируемой астмой. Добавление ДДАХ к высокодоз-ным ИГКС/ДДБА было значительно более эффективным в предотвращении риска умеренных и тяжелых обострений астмы, чем комбинации ИГКС/ДДБА со средней дозой, а также добавление ДДАХ к средней дозе ИГКС/ДДБА. Кроме того, высокие дозы ИГКС/ДДБА/ДДАХ были наиболее эффективным средством для увеличения объема форсированного выдоха в 1-ю секунду (ОФВ1). Добавление ДДАХ к средней или высокой дозе ИГКС/ДДБА снизило риск умеренного и тяжелого обострения астмы и способствовало увеличению ОФВ1. Комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХ эффективно улучшили контроль астмы. При этом не выявлено существенной разницы между исследуемыми комбинациями в отношении риска тяжелых побочных эффектов, пневмонии и основных сердечно-сосудистых событий.

Протокол IRIDIUM. IRIDIUM — многоцентровое контролируемое двойное слепое с параллельными группами исследование III фазы, в котором пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1:1 для получения либо средней дозы МФ/ИНД/ГЛИ (80/150/50 мкг) 1 р/сут, либо высокой дозы МФ/ИНД/ГЛИ (160/150/50 мкг) 1 р/сут или средней дозы МФ/ИНД (160/150 мкг) 1 р/сут или высокой дозы МФ/IИНД (320/150 мкг) 1 р/сут через ингалятор Breezhaler®, или высокой дозы флутиказон/сальметерол (ФЛУ/САЛ) (500/50 мкг) 2 1 р/сут через ингалятор Diskus® в течение 52 нед.

В анализ было включено 1930 пациентов. Использование средних доз МФ/ИНД/ГЛИ показало увеличение ОФВ1 по сравнению с высокими дозами МФ/ИНД (Δ 41 мл; 95% доверительный интервал (ДИ) 7–90) и высокими дозами ФЛУ/САЛ (Δ 88 мл; 95% ДИ 39–137) на 26-й неделе, с устойчивым положительным трендом до 52-й недели. Показатели обострений были на 16% ниже со средней дозой МФ/ИНД/ГЛИ по сравнению с высокой дозой МФ/ИНД для всех (легких, умеренных и тяжелых) обострений и на 21–30% ниже по сравнению с высокой дозой ФЛУ/САЛ для всех (легких, умеренных и тяжелых), умеренных или тяжелых и тяжелых обострений в течение 52 нед. Дальнейшее улучшение других функций легких наблюдалось при средних дозах МФ/ИНД/ГЛИ. Значимых побочных эффектов не было выявлено. Основной вывод исследования: средняя доза МФ/ИНД/ГЛИ обусловила улучшение функции легких и снижение частоты обострений астмы по сравнению с высокими дозами ИГКС/ДДБА и может быть недооцененным вариантом применения у пациентов на шаге 4 выбора терапии. Протокол IRIDIUM позволил рекомендовать применение фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА/ДДАХ в следующих версиях программы GINA [14].

Эффективность комбинации МФ/ИНД/ГЛИ у пациентов с различным уровнем эозинофилов

Общепризнано, что уровень эозинофилов связан с выраженностью клинических проявлений БА и частотой обострения [15]. Уровни эозинофилов мокроты и крови значимо коррелируют с воспалением слизистой оболочки дыхательных путей [16]. Инфильтрация эозинофилов вызывает вазодилатацию, микрососудистую обструкцию и изменение эпителиальных клеток [17]. Согласно многокомпонентному алгоритму градиента эозинофилов Международного реестра тяжелой астмы (ISAR) во всем мире >80% пациентов в центрах тяжелой астмы имеют эозинофильную астму, при этом неэозинофильный фенотип встречается очень редко (1,6%) [15].

Post hoc-анализ подгрупп из исследования IRIDIUM определил влияние базовых уровней эозинофилов (<300 клеток/мкл и ≥300 клеток/мкл) на эффективность высоких доз МФ/ИНД/ГЛИ по сравнению с высокими дозами МФ/ИНД и ФЛУ/САЛ с точки зрения увеличения ОФВ1 и снижения частоты обострения. Возраст участников был выше в подгруппе пациентов с <300 клетками/мкл по сравнению возрастом пациентов с ≥300 клетками/мкл (53 года против 51 года). В целом базовые и клинические характеристики подгрупп этого post hoc-анализа были сопоставимы и соответствовали популяции исследования IRIDIUM [18].

Все группы лечения достигли улучшения ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем до 26-й недели, независимо от исходных уровней эозинофилов, при этом применение высоких доз МФ/ИНД/ГЛИ показало наибольший прирост показателей, чем использование комбинаций МФ/ИНЛ и ФЛУ/САЛ. Эти результаты согласуются с результатами исследования IRIDIUM, в котором высокие дозы МФ/ИНД/ГЛИ продемонстрировали прирост ОФВ1 на 65 и 119 мл по сравнению с высокими дозами МФ/ИНД и ФЛУ/САЛ соответственно. Аналогичным образом для годового уровня умеренных или тяжелых, тяжелых и всех обострений высокие дозы МФ/ИНД/ГЛИ приводят к большему снижению обострений астмы по сравнению с высокими дозами МФ/ИНД и ФЛУ/САЛ. Эти улучшения наблюдались независимо от исходных уровней эозинофилов и, опять же, согласуются с результатами исследования IRIDIUM, в котором сообщалось об улучшении на 15, 22 и 21% при применении высокой дозы МФ/ИНД/ГЛИ по сравнению с высокой дозой МФ/ИНД/ГЛИ для умеренных или тяжелых, тяжелых и всех обострений соответственно; об улучшении на 36, 42 и 40% при применении высокой дозы МФ/ИНД/ГЛИ по сравнению с ФЛУ/САЛ соответственно [18].

Исследователи пришли к выводу, что увеличение ОФВ1 и снижение количества обострений астмы, наблюдаемых у пациентов, принимающих высокие дозы МФ/ИНД/ГЛИ, были значимее, чем у пациентов, получающих высокие дозы МФ/ИНД и ФЛУ/САЛ. Эти эффекты не зависели от исходного уровня эозинофилов в крови, что говорит о том, что данный показатель не влияет на эффективность МФ/ИНД/ГЛИ у пациентов с недостаточно контролируемой астмой. Кроме того, эти результаты совпадают с данными, полученными для общей популяции IRIDIUM, и подчеркивают преимущества добавления ДДАХ к терапии ИГКС/ДДБА.

Качество жизни пациентов при назначении тройной фиксированной комбинации (исследование ARGON)

ARGON было многоцентровым частично слепым (для МФ/ИНД/ГЛИ распределение дозы было замаскированным) рандомизированным 24-недельным параллельным открытым контролируемым исследованием фазы IIIb у пациентов с неконтролируемой астмой [19]. Продолжая принимать дозу фонового препарата ИГКС, пациенты получали ФЛУ/САЛ 250/50 мкг 2 р/сут или ФЛУ/САЛ 500/50 мкг 2 р/сут в течение периода до рандомизации. Препараты скорой помощи (сальбутамол/альбутерол) были доступны на протяжении всего исследования. Пациенты были рандомизированы (1:1:1) на получающих высокую дозу МФ/ИНД/ГЛИ (150/50/160 мкг), среднюю дозу МФ/ИНД/ГЛИ (150/50/80 мкг) или высокую дозу ФЛУ/САЛ (500/50 мкг) +тиотропиум бромид (ТИО) 5 мкг в течение 24 нед. Основная цель заключалась в подтверждении эффективности любой из доз МФ/ИНД/ГЛИ по сравнению с высокими дозами ФЛУ/САЛ + TИO при оценке качества жизни пациентов по опроснику качества жизни при астме (AQLQ). Дополнительные конечные точки: ACQ-7, функция легких, состояние здоровья (респираторный опросник Святого Георга — SGRQ), обострения и безопасность через 24 нед.

Для высокой и средней доз МФ/ИНД/ГЛИ достигнуты первичные конечные точки, что подтвердило недостаточность высокой дозы ФЛУ/САЛ + TИO по AQLQ (разница в среднем (Δ): 0,073 и -0,038 соответственно; p<0,001). МФ/ИНД/ГЛИ в высоких дозах улучшил показатель ACQ-7 (Δ -0,124; p=0,004), ОФВ1 (Δ 96 мл; p<0,001) и SGRQ (Δ -2,00; p=0,04) по сравнению с высокой дозой ФЛУ/САЛ + TИO. Улучшения в этих конечных точках были сопоставимы для средней дозы МФ/ИНД/ГЛИ и высокой дозы ФЛУ/САЛ + TИO. Неблагоприятные события, как правило, соответствовали использованным методам лечения.

По результатам проведенной работы были сделаны выводы, что высокие и средние дозы МФ/ИНД/ГЛИ с применением одного ингалятора не уступают высоким дозам ФЛУ/САЛ + TИO при применении двух ингаляторов согласно результатам оценки по AQLQ. Фиксированная комбинация МФ/ИНД/ГЛИ в высокой дозе с однократным приемом в сутки улучшила функцию легких, контроль астмы и состояние здоровья при оценке по SGRQ по сравнению с высокой дозой ФЛУ/САЛ + TИO, в то время как средняя доза МФ/ИНД/ГЛИ имела сопоставимую эффективность, но при соответствующей более низкой дозе стероидов [19].

Эффективность и безопасность ингалятора Breezhaler®

Для обоснования применения средства доставки Breezhaler® для фиксированной комбинации МФ/ИНД/ГЛИ было проведено рандомизированное двойное слепое исследование сравнения эффективности и безопасности двух доз МФ, доставленных через Breezhaler® или Twisthaler® [20].

Пациенты получали лечение ИГКС в течение не менее 4 нед. до скрининга. Основная цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы показать, что низкие (80 мкг) и высокие (320 мкг) дозы МФ, доставляемые через Breezhaler® 1 р/сут, по сравнению с соответствующими низкими (200 мкг) и высокими (800 мкг) дозами МФ, доставляемыми через Twisthaler® 1 р/сут, имеют равнозначную клиническую эффективность. Первичной конечной точкой была оценка уровня ОФВ1 через 24 ч после ингаляции дозы и после 4 нед. лечения у пациентов с астмой. Вторичная цель заключалась в оценке эффективности МФ 80 мкг и 320 мкг, доставляемых через Breezhaler®, и МФ 200 мкг и 800 мкг, доставляемых через Twisthaler®, по опроснику ACQ-5 после 1, 2, 3, 4 нед. лечения.

Средняя разница в ОФВ1 после 4 нед. лечения между низкой дозой МФ 80 мкг (Breezhaler®) и низкой дозой МФ 200 мкг (Twisthaler®) составила 27 мл (95% ДИ -34, 89), для высокой дозы МФ 320 мкг (Breezhaler®) и высокой дозы МФ 800 мкг (Twisthaler®) разница составила 0 мл (95% ДИ -60, 61). Эти различия не были ни клинически, ни статистически значимыми. Уровень контроля по опроснику ACQ-5 показал аналогичные клинически значимые улучшения после 4 нед. лечения по сравнению с базовым уровнем. Оба ингалятора показали благоприятный профиль безопасности с низкой частотой побочных эффектов.

Таким образом, исследование официально показало, что сходство во влиянии на функцию легких и результаты уровня контроля по опроснику ACQ-5 после 4 нед. лечения демонстрирует сопоставимость МФ при низких (80 мкг) и высоких (320 мкг) дозах, доставляемых с помощью Breezhaler®, с МФ при низких (200 мкг) и высоких (800 мкг) дозах, доставляемых с помощью Twisthaler®соответственно.

Клиническое наблюдение

Пациентка С., 1969 г. р., обратилась в Областной пульмонологический центр Челябинска 02.04.2024. Жалобы при обращении: постоянная одышка при ходьбе до 200 м; свист и хрипы в груди; кашель со скудной трудноотделяемой вязкой и прозрачной мокротой; ощущение нехватки воздуха при физической нагрузке, в ранние утренние часы — ежедневно, купирующиеся сальбутамолом; заложенность носа.

Из анамнеза: считает себя больной с 2013 г., когда появились свисты и хрипы в груди, заложенность носа и головные боли. Диагностирована астма, полипозный риносинусит. Использовала будесонид/формотерол 160/4,5 мкг ингаляционно по 2 дозы 2 р/сут и сальбутамол по потребности, топические стероиды — МФ. Эффект частичный, нестойкий. От предложенной полипэктомии отказалась. Обострения астмы до 2 раз в год, с госпитализациями, во время которых назначались системные ГКС преднизолон 40 мг/сут пер­орально, ингаляции через небулайзер с КДБА и ИГКС. Сохранялись одышка, низкая толерантность к физической нагрузке, дыхательный дискомфорт в утренние часы. Настоящее ухудшение — в течение месяца. Направлена к пульмонологу.

Объективные данные: рост 175 см, масса тела 78 кг, нормостенического телосложения. Состояние удовлетворительное.

Кожа и слизистые чистые, обычной окраски. Грудная клетка правильной формы. Дыхание везикулярное, частота дыхательных движений 18 в 1 мин, сухие свистящие хрипы по всем легочным полям в большом количестве. Ритм сердца правильный, частота сердечных сокращений 81 в 1 мин, АД 130/80 мм рт. ст. Живот безболезненный. Периферических отеков нет. SpO2 94% в покое.

Данные спирометрии: ОФВ1 47% (1,50), функциональная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 47% (1,87), проба с бронхолитиком (400 мкг сальбутамола) через 20 мин: ОФВ1 54% (1,72), ФЖЕЛ 53% (2,13). Прирост 222 мл. Проба положительная.

Тест по контролю над астмой — 10 баллов (неконтролируемая астма).

Проведена МСКТ придаточных пазух — КТ-картина полипозного полисинусита.

В общем анализе крови — эозинофилия 324 клетки/мкл.

Диагноз при обращении: бронхиальная астма, аллергическая, эозинофильная, тяжелое течение, неконтролируемая. Дыхательная недостаточность 1. Хронический полипозный риносинусит, ремиссия.

Рекомендовано: коррекция массы тела, физическая активность, дыхательная гимнастика. Энерзейр Бризхалер® 50/150/160 мкг 1 ингаляция 1 р/сут, сальбутамол по потребности, эрдостеин 300 мг 1 капсула 2 р/сут. Контроль через 1 мес.

На контрольном визите отмечает уменьшение одышки, отсутствие ночных приступов удушья, улучшение общего самочувствия, увеличение толерантности к физической нагрузке. Пациентка отметила хорошую переносимость препарата и легкость использования ингалятора Breezhaler®.

Проведена спирометрия: ОФВ1 82% (2,86), ФЖЕЛ 75% (3,27), проба с бронхолитиком: 400 мкг сальбутамола, через 20 мин ОФВ1 85% (2,96), ФЖЕЛ 77% (3,36). Проба отрицательная.

Тест по контролю над астмой — 24 балла (не полностью контролируемая астма).

Предполагаемая тактика ведения: продолжить проводимую терапию.

Заключение

Комбинации ИГКС/ДДБА являются основой для поддерживающей терапии при БА. Тем не менее более 40% пациентов имеют недостаточно контролируемое течение заболевания. Разработка тройных фиксированных комбинаций, состоящих из ИГКС/ДДБА/ДДАХ, способствовала появлению нового подхода к достижению оптимального контроля симптомов и профилактике будущих обострений. Было показано, что тройная терапия является эффективным и безопасным терапевтическим вариантом для пациентов с астмой, которая остается неконтролируемой, несмотря на комбинацию ИГКС/ДДБА. Недавно одобренная комбинация фиксированных доз МФ/ИНД/ГЛИ продемонстрировала значительное сокращение числа обострений, улучшение ОФВ1, уменьшение симптомов и повышение качества жизни по сравнению с таковыми при применении ИГКС/ДДБА, включая комбинацию ФЛУ/САЛ. Кроме того, применение 1 р/сут с помощью интуитивного ингалятора Breezhaler®может улучшить комплаентность пациентов и обеспечить необходимый контроль симптомов БА.

¹The Global Strategy for Asthma Management and Prevention. (Electronic resource.) URL: https://ginasthma.org/reports (access date: 05.06.2024).

²Asthma. (Electronic resource.) URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma#:~:text=Asthma%20affected%20an%20estimated%2… (access date: 05.06.2024).

³Enerzair breezhaler — summary of product characteristics (SmPC) — (emc). (Electronic resource.) URL: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11886/smpc (access date: 05.06.2024).

⁴Клинические рекомендации. Бронхиальная астма (2024) (проект). (Электронный ресурс.) URL: https://spulmo.ru/upload/kr/BA_2024_draft.pdf (дата обращения: 05.06.2024).