ФЕМИНИЗИРУЮЩЕЕ И МАСКУЛИНИЗИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ | Опубликовать статью ВАК, РИНЦ

ФЕМИНИЗИРУЮЩЕЕ И МАСКУЛИНИЗИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Обзор

Сорокина Ю.А.^1, *, Худякова Е.М.², Занозин А.В.³, Копылова М.В.⁴, Жирнова Н.Г.⁵

¹ ORCID: 0000-0001-8430-237X;

^{1, 2, 4, 5} Приволжский Исследовательский Медицинский Институт, Нижний Новгород, Россия;

³ Государственное бюджетное медицинское учреждение Нижегородской области «Наркологическая больница», Нижний Новгород, Россия

* Корреспондирующий автор (zwx[at]inbox.ru)

Аннотация

Желание индивида сменить пол, вызванное гендерной дисфорией, в современном мире может быть поддержано не только с помощью психотерапии, но и с помощью хирургических операций. Однако трансформация в желаемый пол может быть проведена также и с помощью фармакологической коррекции. Это наиболее консервативный способ изменения фенотипа, тем более что гендерная дисфория в подростковом возрасте может  быть обратима, и лекарственное воздействие в данном случае более безопасно и менее травматично. Тем не менее, лекарственное воздействие имеет и негативные последствия на организм пациента ввиду нефизиологично высокой дозировки, подавления генетически детерминированных половых функций и активации, в связи с этим, несвойственных полу процессов. Также уделяется внимание внутриутробной вирилизации и феминизации плода, как под действием препаратов, так и при генетическом дефекте. В таком случае фармакологическая коррекция с помощью  маскулинизирующих и феминизирующих препаратов при внутриутробном нарушении формировании половых признаков  может быть единственным консервативном методом терапии. Данный обзор отражает современные взгляды, возможные осложнения и риски, связанные с феминизирующей и маскулинизирующей фармакотерапией.

Ключевые слова: феминизирующая фармакотерапия, маскулинизирующая фармакотерапия, трансгендер, осложнения фармакотерапии, вирилизация, феминизация. 

FEMINIZING AND MASCULINIZING EFFECTS OF DRUGS: CLINICAL SIGNIFICANCE

Review

Sorokina Yu.A.^1, *, Khudyakova E.M.² , Zanozin A.V.³, Kopylova M.V.⁴, Zhirnova N.G.⁵

¹ ORCID: 0000-0001-8430-237X;

^{1, 2, 4, 5} Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia;

³ State Budget Medical Institution of the Nizhny Novgorod Region “Narcological Hospital”, Nizhny Novgorod, Russia;

* Corresponding author (zwx[at]inbox.ru)

Abstract

The desire of an individual to change sex caused by gender dysphoria can be supported not only with the help of psychotherapy, but also by means of surgical operations. However, transition into the desired sex can also be carried out with pharmacological correction. This is the most conservative way to change the phenotype, especially since gender dysphoria in adolescence can be reversible, and the drug effect in this case is safer and less traumatic. Nevertheless, the drug effect also has negative consequences on the patient’s body because high dosage is not physiological, genetically determined sexual functions are suppressed while processes uncharacteristic of this sex are activated. Attention is also paid to prenatal virilescence and feminization of the fetus, both under the influence of drugs and with a genetic defect. In this case, pharmacological correction with masculinizing and feminizing drugs for prenatal dysfunction of sexual characteristics formation may be the only conservative method of therapy. This review reflects current views, possible complications and risks associated with feminizing and masculinizing pharmacotherapy.

Keywords: feminizing pharmacotherapy, masculinizing pharmacotherapy, transgender, pharmacotherapy complications, virilescence, feminization. 

Введение

Проблема транссексуализма в последнее время привлекает все большее внимание общественности и специалистов. Еще несколько десятилетий назад недовольство своим полом и желание его изменить считалось одним из факторов, сопровождающих психозы и другие расстройства личности [1].

Желание индивида сменить пол зафиксировано в Международной Классификации Болезней десятого пересмотра (МКБ-10) в виде диагноза «Транссексуализм» («Gender Identity Disorder»).

Транссексуализм или трансгендерность –  это ощущение собственной принадлежности к противоположному полу. Трансгендерные индивидуумы испытывают диссонанс между своим биологическим и гражданским полом. Другими словами, это аномалия личности, суть которой заключена в полярном расхождении и грубом альтернативном несовпадении, вышеупомянутых полов, или стойкое осознание своей принадлежности к противоположному полу, несмотря на правильное формирование гонад, урогенитального тракта и вторичных половых признаков, которые соответствуют генетическому полу – гендерная дисфория, т.е., когда человек не может полностью принять свой гендерный статус мужчины или женщины [2], [3]. В связи с этим были введены такие понятия как MTF-транссексуалка (англ. MTF, MALE-TO-FEMALE) – биологически  человек мужского пола, который идентифицирует себя с женским полом и хочет быть женщиной. И FTM-транссексуал (англ. FTM, FEMALE-TO-MALE) – биологически – человек женского пола, который идентифицирует себя с мужским полом и хочет быть мужчиной.

Современные достижения в области фармакологии позволили пациентам сформировать более подходящий им фенотип в соответствии с их сексуальной идентичностью. Однако были задокументированы случаи ремиссии гендерной дисфории и желание вернуть биологически детерминированную принадлежность [4].

Коррекция пола – это сложный процесс, который включает в себя пять этапов:

• диагностическое обследование;
• психотерапию либо психологическое консультирование;
• «Real life test» (опыт проживания в желаемой гендерной роли);
• гормонотерапию;
• хирургическое вмешательство [5].

Всемирная профессиональная ассоциация по здоровью трансгендеров (WPATH) рекомендует начинать гормональную терапию после того, как специалистом будет собрана вся необходимая информация в соответствии с критериями WPATH (сведения о развитии, в т.ч. психосексуальном и текущем состоянии, об ощущении своей эмоциональной и психологической идентичности как мужчины или женщины, противоположной своему биологическому полу и др.). Также специалисту требуется оценить потенциальный психологический и социальный риск от неудачного медицинского вмешательства [5].

«Real life test» – полное погружение человеком в новую гендерную роль в повседневной жизни, без применения гормональной терапии. Этот тест играет важную роль в дальнейшем принятии решений. При этом проверяется, насколько человек уверен в своем намерении, способен ли он функционировать в новой роли, как с социальной, так и с психологической точек зрения [6].

Гормональная трансформация подростков – транссексуалов

Подростки с гендерной дисфорией часто воспринимают пубертат как нечто невыносимое. Способом предотвратить наносимый психике вред оказалось раннее медицинское вмешательство. Различные клиники начали применять к подросткам терапию, подавляющую половое созревание (терапия аналогами гонадорелизинг-гормонами). Она ослабляет дисфорию и дает лучший психологический и физический результат по сравнению со случаями, когда коррекцию пола начинают уже во взрослом возрасте. Такая фармакологическая поддержка позволяет отсрочить половое созревание и «заморозить половую функцию» до вероятной инверсии гендерной дисфории. Приобретенные гормональные изменения полностью обратимы, что позволяет при желании полностью возобновить биологическое половое созревание [7].

Менее эффективным, но более доступным может быть использование прогестинов. Прогестины подавляют секрецию гонадотропина и оказывают мягкое периферийное антиандрогенное действие на мальчиков – подростов. Депо-медроксипрогестерон подавляет овуляцию и выработку прогестерона на долгое время, однако некоторый остаточный уровень эстрогенов будет сохраняться. В больших дозах прогестины эффективны при подавлении менструального цикла в женском организме и уменьшении уровня андрогенов в мужском. Однако большие дозировки могут дать побочные действия, такие как угнетение функции надпочечников и задержку роста костей. Антиэстрогены (у девочек) и антиандрогены (у мальчиков) могут применяться, чтобы задержать половое созревание, но их эффективность гораздо ниже, чем у гонадорелизинг-гормонов-аналогов [7], [8].

Маскулинизирующая гормональная терапия для FtM-пациентов

Клинические исследования показали эффективность андрогенных препаратов для инициации маскулинизации у FtM-транссексуальных пациентов [9], [10]. Схема приема препаратов для изменения вторичных половых признаков основывается на главных принципах гормональной терапии при мужском гипогонадизме [11]. Для поднятия уровня тестостерона до мужской нормы (320–1000 нг/дл) могут применяться как парентеральные, так и трансдермальные препараты.

Наиболее часто используемые препараты:

1. Тестостерона ундеканоат. Способ введения: парентерально. Инъекция производится 1 раз в 10-14 недель. Форма выпуска:

• Раствор для внутримышечного введения, 250 мг/мл.

2. Метилтестостерон-синтетический аналог тестостерона, принимают перорально, доза устанавливается индивидуально, максимальная суточная доза – 100 мг. Форма выпуска:

• Таблетки по 5 мг и 10 мг.

3. Местеролон. Способ применения: перорально, применяют по 1, 2 таблетки 3 раза в день. Форма выпуска:

• Таблетки. По 25 мг во флаконах по 20 шт.

Перед началом применения тестостерона пациенту необходимо выяснить исходный гематокрит и липидный профиль, так как эти показатели будут меняться с течением времени. Кроме того, если у пациента имеется значительный риск развития остеопороза, необходимо получить исходную минеральную плотность костной ткани [12].

В течение нескольких месяцев после начала терапии тестостероном возникают следующие эффекты: прекращение менструаций (аменорея), увеличение растительности волос на лице и теле, изменения в распределении жира и увеличение мышечной массы, а также увеличение либидо [13], [14].

В первый год терапии тестостероном происходит изменение тембра голоса на более низкий, клиторомегалия и, в некоторых случаях, облысение волосистой части головы по мужскому типу. Наиболее успешным препаратом для борьбы с облысением в настоящее время является финастерид (ингибитор 5α-редуктазы).

Феминизирующая  гормональная терапия для MtF-пациенток

Режим приема препаратов для MtF-пациенток более сложен, чем для FtM-пациентов. Необходимо применять антиандрогены одновременно с эстрогенами. Так, антиандрогены способны понизить уровень эндогенного тестостерона до уровня биологических женщин. В данном случае дополнение терапии эстрогенами даст наиболее полный эффект [23].

Гормональная терапия для трансгендерных женщин предназначена для феминизации пациентов путем изменения распределения жира, индуцирования образования груди и уменьшения роста волос по мужскому типу [13]. Эстрогены являются основной терапией для MtF-пациенток. Экзогенная терапия подавляет секрецию гонадотропина из гипофиза, что приводит к снижению выработки андрогенов [23].

Препараты феминизирующей терапии:

1. Этинилэстрадиол – перорально, дозу устанавливают индивидуально.
2. Эстрадиол– перорально, дозу устанавливают индивидуально.
3. Эстрадиола валерат – парентерально (подкожно, внутримышечно), 5–30 мг каждые 2 недели.

Антиандрогены снижают эндогенный уровень тестостерона или активность тестостерона и, таким образом, минимизируют маскулинные признаки.

К используемым антиандрогенам относятся:

• Спиронолактон – антигипертензивное средство, калийсберегающий диуретик, непосредственно замедляет секрецию тестостерона и связывание андрогена с андрогенным рецептором [7].
• Ципротерона ацетат – гестагенное соединение с антиандрогенными свойствами. Препарат не одобрен в США ввиду опасений по поводу потенциальной гепатотоксичности, но широко используется в других странах [24].
• Агонисты гонадолиберина (гозерелин, бусерелин, трипторелин) – нейрогормоны, блокирующие рецептор гонадолиберина, таким образом блокируя высвобождение фолликулостимулирующегогормона и лютеинизирующего гормона. Это ведет к высокоэффективной блокаде секреции гонад. Однако, данные препараты дорогостоящи и доступны только в форме инъекций или имплантатов.
• Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид) – блокируют превращение тестостерона в более активное вещество, 5-альфа-дигидротестостерон. Данные препараты имеют благоприятное воздействие на предотвращение выпадения волос на голове, рост волос на теле, сальные железы и состояние кожи.

После введения эстрогена, на протяжении нескольких месяцев происходит  формирование женского бюста (рост груди достигает максимума в среднем через 2 года после начала гормонотерапии) [16], [19], [21]; перераспределение жировой массы по женскому типу [16], [21]; замедление роста волос на теле и лице; уменьшение размеров яичек и эректильной функции.

Внутриутробная вирилизация и феминизация у плода

Смена пола может произойти в результате фармакологического воздействия на плод во время беременности матери.

Вирилизация плода — маскулинизация наружных половых органов женского плода вызванная использованием матерью на определенных стадиях беременности андрогенов или высоких доз определенных слабо андрогенных синтетических прогестагенов (прогестинов), структурно связанных с тестостероном [25]. Происходит маскулинизация у плода женских наружных половых органов, а также увеличение клитора [26].

Степень маскулинизации внешних половых органов женского плода зависит от препарата и его дозы. В настоящее время препарат, который может вызывать вирилизацию женских плодов —даназол, производное этистерона – используется для лечения эндометриоза. Маскулинизация у женского плода происходит уже при введении даназола в размере 200 мг / день, а начальная терапевтическая доза для лечения тяжелого эндометриоза — 800 мг/день. Такой же эффект на плод имеют производные тестостерона (этистерон) и 19-нортестостерон (норэтистерон, ацетат норэтистерона). Препараты производных прегнана (прогестерон, дидрогестерон, гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерона ацетат, мегестрол ацетат) не вирилизуют даже в высоких дозах. Дозы, необходимые для вирилизации значительно превышают дозы, принимаемые для контрацепции [25].

При назначении высокой дозы эстрогена, происходит феминизация плода. В зависимости от чувствительности к мужским половым гормонам выделяют полную и неполную форму феминизации.

Полная форма феминизации характеризуется рождением ребенка с генетическим мужским и мужскими половыми железами, но наружными половыми органами, развитыми по женскому типу. Неполная форма –  преимущественным развитием по женскому типу без наружных половых органов [27].

В таком случае фармакологическая коррекция с помощью  маскулинизирующих и феминизирующих препаратов при внутриутробном нарушении формировании половых признаков  может быть единственным консервативном методом терапии.

Осложнения фармакологической коррекции пола

Безусловно, в рамках вышеупомянутых терапевтических методик требуется индивидуальный подход к подбору доз препаратов, поскольку время выведения препаратов из организма у пациентов индивидуально и колеблется в широких пределах (может достигать несколько недель). Также стоит помнить, что самовольное превышение дозы с целью ускорения процесса трансформации, может привести к возникновению нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота, головокружение, рвота. Вместе с тем, несоблюдение допустимой дозы может привести к особо опасным побочным действиям –  к образованию доброкачественных или злокачественных новообразований в печени. А при недостаточной дозе могут вызвать: мышечную слабость, сонливость, раздражительность, депрессию, снижение либидо.

Терапия гормонами желаемого пола предполагает возникновение возможных рисков, которые усиливаются при случайном или преднамеренном повышении дозы препаратов [22], [23]. Чтобы этого избежать для всех транссексуальных пациентов, начинающих эндокринную терапию, рекомендуется предварительное обследование, а затем и регулярные наблюдения в процессе терапии [18], [28]. Также необходимо контролировать вес и артериальное давление, маркеры онкологических заболеваний, проверять функцию печени и почек, а также липидный и глюкозный обмен.

Осложнения фармакотерапии трансгендеров, за исключением связанных с формированием фенотипа определенного пола, можно сгруппировать по основным сферам воздействия препаратов: обменные (инсулинорезистентность, диабет, дислипидемия, остеопороз), связанные с фармкокинетикой препаратов (холестаз, повышение печеночных трансаминаз), про-онкогенные (рак гормон-зависимых тканей, аденома гипофиза), сердечно-сосудистые и психические  (таблица 1).

Маскулинизирующая терапия, включающая тестостерон или другие андрогенные стероиды, может повысить риск гипоманиакальных, маниакальных или психотических симптомов у пациентов с имеющимися сходными психическими расстройствами. Возможно, что данное нежелательное явление связано с повышенными дозами или супрафизиологическими уровнями тестостерона в крови. Поскольку внутримышечные препараты ципионата или энантата тестостерона вводятся каждые 2–4 недели, некоторые пациенты могут заметить циклическое колебание действия препарата (например, утомление и раздражительность в конце инъекционного цикла, агрессия или приподнятое настроение в начале инъекционного цикла) [7].

 

Таблица 1 – Осложнения феминизирующей и маскулинизирующей фармакотерапии

Феминизирующие	Маскулинизирующие
Тромбоэмболическая болезнь Желчные камни Повышенный уровень ферментов печени Набор веса Гипертриглицеридемия	Полицитемия Набор веса Акне Андрогенная плешивость (облысение) Апноэ во сне
Гипертония Гиперпролактинемия или пролактинома	Повышенный уровень ферментов печени Гиперлипидемия Дестабилизация определенных психиатрических расстройств Гипертония Диабет 2 типа
Диабет 2 типа	Уменьшение плотности костной ткани Рак молочной железы Рак шейки матки Рак яичников Рак матки
Рак молочной железы

 

В ходе исследования немецкого ученого и врача Георга Кранца вместе с учеными из Гонконгского университета было выявлено у ряда испытуемых улучшение общего состояния, на фоне гормональной терапии. Это связано со способностью острых и хронических эффектов эстрогена и тестостерона связывать транспортер обратного захвата серотонина у FtM и MtF – транссексуалов [29], [30]. К сожалению, эти данные являются предварительными, но указывают на важную роль терапии у пациентов, страдающих гендерной дисфорией.

Тем не менее, данная терапия значительно ухудшает психологическое здоровье среди трансгендерных пациентов, требующее коррекции анксиолитиками, антидепрессантами и антиманиакальными препаратами. По сравнению с общей популяцией, такие пациенты примерно в шесть раз более склонны к посещению врача по поводу депрессии и тревожности, более чем в три раза чаще получали рецепты на антидепрессанты и анксиолитики и более чем в шесть раз чаще госпитализировались после попытки самоубийства [31].

Заключение

Гормональная терапия играет большую роль в процессе смены пола у пациентов. Существует множество рекомендаций по лекарственным назначениям и контролю данной терапии. Учитывая вышеизложенное, необходимо отметить, что гормональная терапия помогает трансгендерным пациентам достичь желаемых результатов, но также может привести к серьезным метаболическим нарушениям и неблагоприятным последствиям, механизм происхождения которых требует более тщательного изучения.

Также феминизирующая и маскулинизирующая фармакотерапия может быть для адаптации и коррекции нарушения внутриутробного развития при вирилизации женского и феминизации мужского плода.

Конфликт интересов Не указан

Conflict of Interest None declared