Эндотелий микрососудов и возможности медикаментозной коррекции нарушений его функции

А. А. Федорович, кандидат медицинских наук
ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва

Эндотелиальные клетки являются единственным видом клеток организма, которые контактируют непосредственно с кровью. Суммарная масса эндотелиоцитов взрослого человека среднего веса достигает 1,5–1,8 кг, что сопоставимо с массой печени [1]. Площадь всех эндотелиальных клеток равна площади футбольного поля. Однако сосудистый эндотелий — это не просто полупроницаемый барьер между кровью и тканями, а самый большой и активный эндокринный орган, диффузно рассеянный по всем тканям. Сбалансированное выделение эндотелием различных регуляторных веществ (дилататорных и констрикторных, агрегантных и дезагрегантных, тромботических и антикоагулянтных, ангиогенных и др.) и определяет целостную работу системы кровообращения.

При воздействии различных повреждающих факторов (химической или биологической природы, механических, обменных или иммунокомплексных) нарушается функция эндотелия, что проявляется в уменьшении высвобождения эндотелием вазодилатирующих факторов (оксида азота (NO), простациклина, гиперполяризующего эндотелиального фактора) и усилении их деградации на фоне увеличения синтеза констрикторных факторов (эндотелинов, тромбоксана А2 и др.). Таким образом, дисфункция эндотелия — это неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ.

«Стратегическое» положение эндотелиальных клеток обуславливает тот факт, что они первыми вовлекаются в различные патологические процессы. Дисфункция эндотелия отмечается при самых различных патологических состояниях — при заболеваниях органов сердечно-сосудистой системы [2–4], органов дыхательной системы [5–7], заболеваниях почек [8], обменных и гормональных нарушениях [9–11], венозной патологии нижних конечностей [12, 13], заболеваниях органов желудочно-кишечного тракта [14], ревматологических [15] и онкологических заболеваниях [16], в акушерской [17] и стоматологической практике [18], при полиорганной недостаточности [19] и многих других заболеваниях.

Однако нельзя не учитывать и такого фактора, что из 100 млрд сосудов человеческого организма более 98% относятся к сосудам микроциркуляторного русла (МЦР), на уровне которых происходят все обменные процессы, обеспечивающие поддержание тканевого гомеостаза. Капилляры и посткапиллярные венулы вообще состоят из одного слоя эндотелиальных клеток, что и является структурной основой для обменных процессов. В последние два десятилетия, благодаря применению амплитудно-частотного вейвлет-анализа (англ. wavelet — всплеск) колебаний кровотока при лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), появилась техническая возможность оценивать функциональное состояние эндотелия на уровне сосудов МЦР. Среди механизмов модуляции кровотока в микрососудах выделяют эндотелиальный, нейрогенный, миогенный, респираторный и кардиальный, которые в полосе частот от 0,0095 до 3 Гц формируют 5 не перекрывающихся частотных диапазонов [20]. Самый низкочастотный диапазон (0,0095–0,021 Гц) связывают с функциональной активностью микрососудистого эндотелия. Впервые на наличие устойчивых колебаний кровотока с частотой ≈0,01 Гц обратила внимание A. Stefanovska [21]. В 1998 г. D. G. Buerk и C. E. Riva связали данный частотный диапазон с периодически изменяющейся концентрацией оксида азота [22], что в дальнейшем нашло свое подтверждение в целом ряде работ с ионофорезом ацетилхолина [23–27].

Однако эндотелий на уровне микрососудистого русла выполняет не только вазомоторную, но и метаболическую функцию. Было сделано предположение, что функциональная активность эндотелия в частотном диапазоне около 0,01 Гц должна проявляться и при активации обменных процессов. Для проверки данной гипотезы был выбран препарат, обладающий доказанной и выраженной метаболической активностью, — Актовегин [28–31].

Материалы и методы

В исследовании были включены 28 здоровых некурящих мужчин 18–29 лет (21,6 ± 2,6 года), которые за сутки до исследования не принимали алкоголь- и кофеинсодержащих напитков. Все испытуемые были проинформированы о целях и методах исследования и дали свое письменное согласие.

Оценка микроциркуляторных процессов в коже проводилась с использованием неинвазивных методов исследования — компьютерной капилляроскопии (КС) и лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Исследование исходных параметров микроциркуляции выполняли в 9.00–10.30, после чего проводили инфузию 250,0 мл 10% раствора Актовегина со скоростью 2,5 мл/мин в левую кубитальную вену (10.30–12.30). Через 2 часа после окончания инфузии проводили повторное исследование микроциркуляции (14.30–16.00).

Параметры капиллярного кровотока оценивали в области ногтевого ложа 4-го пальца правой кисти компьютерным капилляроскопом «Капилляроскан-1» (ЗАО «Новые энергетические технологии», Россия). КС выполняли в положении сидя после 15-минутного периода адаптации при постоянной температуре в помещении 23 ± 1 °C. За 5 минут до начала исследования производили измерение температуры кожных покровов инфракрасным термометром «Beurer» (Германия) в области ногтевого ложа. Руку испытуемого располагали в специальном мягком фиксирующем устройстве на уровне сердца. Оценку размера перикапиллярной зоны (ПЗ) — линейный размер от наиболее близкой точки переходного отдела капилляра до максимально удаленной точки кожного сосочка (рис. 1) производили у всех испытуемых по 5–6 капиллярам (≈5,8 капилляра на испытуемого) при увеличении ×380 (поле зрения 500 × 400 мкм). Запись видеофрагментов капиллярного кровотока проводили на протяжении 10 секунд для каждого капилляра со скоростью 100 кадров в секунду. Благодаря применению программы анализа пространственно-временных диаграмм, расчет скорости капиллярного кровотока (СКК) производили в 3–4 капиллярах (≈3,6 капилляра на испытуемого) на протяжении 3–5 секунд в автоматическом режиме по средней линии в области переходного и прилегающих к нему артериального и венозного отделов капилляра. Динамику СКК и ПЗ оценивали в одних и тех же капиллярах. Для анализа полученных результатов брали усредненные значения ПЗ и СКК.

После исследования капиллярного кровотока испытуемые принимали горизонтальное положение на кушетке и также проходили пятнадцатиминутный период адаптации. За 5 минут до начала ЛДФ (10-я минута периода адаптации) производили измерение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений на правой руке и температуры кожи непосредственно в области исследования — 3–4 см проксимальнее лучезапястного сустава по средней линии наружной поверхности правого предплечья.

Функциональное состояние микрососудистого русла кожи исследовали при помощи одноканального лазерного анализатора кровотока «ЛАКК-02» в видимой красной области спектра (длина волны 630 нм) и блока «ЛАКК-ТЕСТ» (НПП «ЛАЗМА», Россия), которые позволяют оценивать параметры перфузии в ≈1 мм³ кожи при постоянно поддерживаемой температуре в области исследования на уровне +32 °C.

Параметры перфузии оценивали на протяжении шести минут. Амплитудно-частотный спектр (АЧС) колебаний кровотока рассчитывали с использованием математического аппарата вейвлет-преобразования. Усредненную по времени амплитуду вазомоций оценивали по максимальным значениям (Amax) в соответствующем частотном диапазоне (Fmax) для эндотелиального (Э), нейрогенного (Н), миогенного (М), венулярного (Д) и кардиального (С) звеньев модуляции кровотока (рис. 2). Значения уровня перфузии (М) и амплитуды звеньев модуляции кровотока оценивали в условных перфузионных единицах (пф), что обусловлено принципиальными трудностями при калибровке метода ЛДФ как in vitro, так и in vivo [32]. Учитывая неравномерность кровоснабжения кожных покровов [33], область исследования на предплечье отмечали маркером и динамику функционального состояния микрососудов оценивали в одной и той же области кожного покрова.

Для исключения влияния на параметры микроциркуляторного кровотока таких факторов, как суточное колебание активности регуляторных механизмов (биоритмы), самого факта внутривенной инфузии с возможными элементами гемоделюции, было проведено контрольное исследование динамики микроциркуляторного кровотока на фоне метаболически нейтрального препарата (250,0 мл 0,9% NaCl) по аналогичному для Актовегина протоколу. В контрольную группу вошли 14 испытуемых, которые продемонстрировали наиболее выраженный прирост амплитуды эндотелиальных вазомоций на фоне Актовегина по данным ЛДФ.

Полученные данные представлены в виде средних значений со стандартным отклонением (М ± SD). Для оценки достоверности динамики параметров микроциркуляторного кровотока использовали тест Wilcoxon. Различия считали достоверными при p < 0,05. Обработку полученных результатов проводили при помощи программы StatSoft Statistica v6.0.

Результаты

Динамика параметров капиллярного кровотока представлена в табл. 1. На фоне действия препарата Актовегин отмечается достоверное уменьшение размера ПЗ и увеличение СКК.

Динамика параметров АД (систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД), среднее АД (срАД)) и перфузии приведены в табл. 2. Из полученных данных видно, что на фоне действия Актовегина достоверного увеличения уровня перфузии (М) не получено, но отмечается достоверное увеличение амплитуды вазомоций в диапазонах эндотелиальной (Aэ), нейрогенной (Ан) и миогенной активности (Ам), а также отмечается достоверное увеличение амплитуды респираторно обусловленных осцилляций кровотока (Ав), которые отражают функциональное состояние венулярного (посткапиллярного) отдела микрососудистого русла кожи. Изменения функционального состояния микрососудов сопровождаются достоверным снижением ДАД и срАД.

Индивидуальная динамика амплитуды колебаний кровотока в диапазоне эндотелиальной активности приведена на рис. 3.

Динамика параметров капиллярного кровотока и кожной перфузии в контрольной группе (n = 14) приведена в табл. 3, а динамика амплитуды колебаний кровотока в диапазоне эндотелиальной активности на фоне инфузии Актовегина и физиологического раствора представлена на рис. 4.

Обсуждение

Несмотря на органоспецифические особенности строения микрососудистого русла (классический, мостовой, сетевой и бесплановый типы строения), в организации МЦР прослеживается единый план структурной организации, который представляет собой сложно организованную систему, обеспечивающую упорядоченное движение крови, лимфы, тканевых жидкостей, всасывание и выделение биохимических субстратов, метаболитов, физиологически активных веществ. Материальной основой микроциркуляторной системы является МЦР, построенное из повторяющихся функциональных единиц — модулей. Каждый модуль представляет собой определенный многокомпонентный комплекс из микрососудов (артериол, прекапиллярных артериол (метартериол), капилляров, посткапилляров, венул, лимфатических сосудов), нервных проводников, клеток органа, волокнистых образований и межуточного склеивающего вещества. Этот комплекс функциональных структур МЦР обеспечивает поддержание метаболического и гемодинамического гомеостаза, а также гематолимфатического равновесия. Принципиально, что каждый модуль отделен от соседнего как структурно, так и функционально и имеет изолированные пути притока и оттока крови и продуктов обмена [34, 35].

Исходя из ангиоархитектоники МЦР русла кожи и длины волны лазера следует, что в 1 мм³ кожи попадает один микроциркуляторный модуль, сосудистая организация которого построена по классическому типу. I. M. Braverman показал, что 1 мм³ кожи содержит одну артериолу диаметром не более 30 мкм, которая делится на 5 метартериол, дающих в общей сложности от 60 до 100 капилляров, которые переходят в посткапиллярные венулы, которые сливаются в девять собирательных венул с последующим переходом в одну дренирующую венулу диаметром порядка 40–50 мкм [36]. Из всех сосудов микроциркуляторного модуля кожи только артериолы и метартериолы содержат гладкомышечные клетки. Посткапиллярные венулы, как и капилляры, состоят из одного слоя эндотелиальных клеток, что также указывает на их участие в обменных процессах. В собирательных венулах начинают появляться перициты, образующие полноценные слои сосудистой стенки по мере увеличения диаметра сосудов, но функциональная роль данных клеток по-прежнему до конца не ясна. Таким образом, в область зондирования при ЛДФ попадает один микроциркуляторный сосудистый модуль, где происходят все обменные процессы.

Известно, что адекватность обменных процессов зависит от перекрывающегося действия четырех групп факторов: 1) градиента (кровь↔ткань) концентрации веществ; 2) размера и строения молекулы транспортируемых веществ; 3) состояния эндотелия микрососудов; 4) параметров гемодинамики. Сочетание двух неинвазивных методов исследования (КС и ЛДФ) позволяет нам оценивать гемодинамические параметры кровотока на уровне единичного модуля МЦР.

Основной мишенью любых регуляторных воздействий являются гладкомышечные клетки сосудов, которые имеют собственный базальный тонус и обладают пейсмейкерной активностью, сокращаясь и расслабляясь с частотой от 4 до 9 раз в минуту. Собственная активность гладкомышечных клеток при ЛДФ проявляется в диапазоне 0,07–0,15 Гц (диапазон М). Со стороны наружного слоя сосудов базальный тонус и сократительная активность миоцитов модулируется симпатической нервной системой (диапазон Н) посредством синаптической связи с частотой 2–3 раза в минуту, что соответствует частотному диапазону 0,03–0,05 Гц. Со стороны внутреннего просвета сосудов, благодаря наличию миоэндотелиальных контактов, активность гладкомышечных клеток модулируется эндотелиальными факторами (Э) реже 1 раза в минуту, что соответствует частотному диапазону около 0,01 Гц. Суммарное действие всех трех регуляторных механизмов и обуславливает конечный тонус прекапиллярных артериол, поэтому их еще называют тонусформирующими или «активными» механизмами модуляции кровотока. Модулированная нейрогенными и эндотелиальными факторами активность гладкомышечных клеток проявляется в виде вазомоций (периодическое изменение диаметра прекапиллярных артериол), которые в последние годы вызывают большой интерес со стороны исследователей [37–39]. Физиологическая роль вазомоций заключается в модулировании объема и скорости притекающей в МЦР артериальной крови до оптимальных для транскапиллярного обмена значений.

Интерпретация результатов ампли­туд­но-частотного вейвлет-анализа колебаний кровотока не вызывает никаких трудностей, если представить нулевое значение за продольную ось, а максимальные значения амплитуды за стенку микрососуда (рис. 2). Чем больше амплитуда регуляторного механизма (эндотелиального, нейрогенного, миогенного), тем больше просвет сосуда. Если перевести амплитудную активность на язык тонуса, то можно говорить о том, что чем больше амплитуда, тем ниже тонус, и наоборот. Полученные в ходе исследования результаты показывают, что через два часа после окончания инфузии Актовегина отмечается достоверное увеличение амплитуды всех трех тонусформирующих механизмов модуляции микрокровотока (табл. 2) или, если говорить другими словами, снижение эндотелиального, нейрогенного и миогенного компонентов тонуса прекапиллярных артериол. Несмотря на то что достоверных корреляционных взаимосвязей между уровнем АД и величиной амплитуды тонусформирующих механизмов модуляции кровотока не получено, можно с полной уверенностью говорить о том, что незначительное, но достоверное снижение ДАД и срАД является следствием снижения тонуса резистивных микрососудов — прекапиллярных артериол. Увеличение просвета прекапиллярных артериол (снижение тонуса) имеет и другое, более важное следствие, которое проявляется в достоверном увеличении скорости капиллярного кровотока, что является важным фактором для транскапиллярного обмена.

Необходимо отдельно остановиться на эндотелиальном компоненте модуляции микрокровотока. Взаимосвязь колебаний кровотока на частоте около 0,01 Гц с продукцией эндотелием оксида азота сегодня у исследователей уже не вызывает никаких сомнений [23–27]. Высокодостоверное увеличение амплитуды эндотелиальных вазомоций, полученное в ходе эксперимента, позволяет говорить о том, что Актовегин способствует выработке эндотелием NO, что благоприятно сказывается не только на гемодинамических, но и метаболических процессах. Длительные (около 0,6 колеб./мин) эндотелиальные вазомоции называют еще метаболическими, поскольку они обеспечивают продолжительный приток крови в обменное звено сосудистого русла. В этом плане весьма показательны работы, основанные на методе ЛДФ с оптической спектроскопией, в которых показана взаимосвязь эндотелиальных вазомоций с обменом кислорода и выявлено, что время экстракции кислорода у испытуемых с повышенным индексом массы тела достоверно больше, чем у испытуемых без признаков ожирения [40, 41].

«Пассивные» механизмы модуляции кровотока (пульсовой (С) на «входе» в систему микроциркуляции и дыхательный (Д) на «выходе») связаны с изменением продольного градиента давления в микрососудистом русле, который, в свою очередь, обусловлен периодическим изменением АД на входе в МЦР (пульсовое АД) и вариацией давления в венулах в ходе дыхательных циклов. Увеличение амплитуды пульсовых колебаний (Ас) свидетельствует о повышении притока артериальной крови в МЦР и косвенно отражает величину просвета более крупных (глубже расположенных по отношению к поверхности кожи) артериол. Амплитуда респираторно обусловленных колебаний кровотока (Ав) отражает вклад в общую мощность сигнала составляющей, отраженной от эритроцитов венулярного отдела, и увеличение данного параметра расценивается как венулярное полнокровие [42–45]. В нашем исследовании мы не получили достоверного увеличения амплитуды пульсовых колебаний, что можно расценивать как отсутствие увеличения притока крови в МЦР. А вот достоверное увеличение амплитуды респираторно обусловленных колебаний кровотока можно объяснить повышенной реабсорбцией жидкости из тканей в сосудистое русло, что приводит к увеличению объема крови в посткапиллярном отделе МЦР. На увеличение процессов реабсорбции указывает и достоверное уменьшение размера ПЗ по данным капилляроскопии, которое наблюдалось у всех 28 испытуемых. Данный параметр не просто отражает степень гидратации интерстициального пространства, а несет более важную информацию — метаболическую. Чем больше ПЗ, тем больше дистанция кровь↔клетка для питательных веществ и продуктов тканевого метаболизма.

Еще одной находкой можно считать уменьшение элементов артериоло-венулярного шунтирования кровотока. Параметры Ас и Ав по своей сути отражают состояние путей притока крови к МЦР и путей ее оттока, и между ними всегда существует достоверная корреляционная взаимосвязь, но в норме коэффициент корреляции обычно не превышает 0,4. Столь слабая взаимосвязь обусловлена наличием в МЦР кожи артериоло-венулярных анастомозов, которые располагаются на различных глубинах кожного покрова, и кровь шунтируется по ним, минуя капиллярное русло. Данный процесс является физиологически обусловленным, так как одной из основных функций кожи является участие ее в процессах терморегуляции и процесс шунтирования кровотока направлен на поддержание температурного гомеостаза организма. В нашем исследовании исходный коэффициент корреляции между Ас и Ав составил 0,38 (p < 0,05), а через два часа после инфузии Актовегина — 0,67 (p < 0,0001), что свидетельствует о преимущественном поступлении крови в капиллярное русла с уменьшением элементов артериоло-венулярного шунтирования на фоне неизменной температуры кожных покровов.

Суммируя все полученные результаты, можно с уверенностью говорить о том, что Актовегин обладает прямым эндотелиопротекторным действием на уровне микрососудистого (обменного) русла. Эффекты можно разделить на гемодинамические и метаболические, которые на уровне МЦР тесно взаимосвязаны и взаимозависимы. Гемодинамические эффекты проявляются в повышении NO-опосредованной функции эндотелия со снижением тонуса всех механизмов (эндотелиальный, нейрогенный, миогенный) регуляции величины просвета прекапиллярных артериол, снижении уровня АД, уменьшении артериоло-венулярного шунтирования крови и увеличении скорости капиллярного кровотока. Метаболические эффекты проявляются в улучшении фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ с уменьшением степени гидратации интерстициального пространства (скрытая задержка жидкости в тканях), что не возможно без улучшения функционального состояния самих эндотелиоцитов, которые являются единственным структурным элементом сосудистого русла на уровне капилляров и посткапиллярных венул.

Полученные в ходе проведенного эксперимента данные позволили расширить наши представления о механизмах метаболического эффекта Актовегина, которые на протяжении более чем полувекового опыта применения препарата в клинической практике доказали его высокую эффективность [30]. Однако неизученным остается влияние Актовегина на состояние эндотелиального гликокаликса, роль которого как в норме, так и при различных патологических состояниях в последние годы привлекает все большее внимание со стороны исследователей [46, 47].

Заключение

«Стратегическое» положение сосудистого эндотелия в организме делает его первой и основной мишенью для любых повреждающих факторов, что и обуславливает нарушение его функции практически при любых заболеваниях. Механизмы терапевтического эффекта Актовегина можно считать универсальными, что позволяет поставить его в один с ряд с другими препаратами, применяемыми для коррекции дисфункции сосудистого эндотелия (антиоксиданты, донаторы NO, антитромбоцитарные препараты, ингибиторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины, эстрогензаместительная терапия у женщин в менопаузе и др.).

Литература

1. Гомазков О. А. Эндотелий — «эндокринное дерево» // Природа. 2000; 5: 38–46.
2. Сеидова Г. Б. Дисфункция эндотелия и развитие ИБС у женщин в пре- и постменопаузе // Регион. кровообр. и микроцирк. 2005, 4 (1): 46–52.
3. Закирова Н. Э., Оганов Р. Г., Закирова А. Н., Плотникова М. Р., Салахова Г. М. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца // Рац. фармакотер. в кард. 2008; 4 (4): 23–27.
4. Воробьев Е. Н., Шумахер Г. И., Хорева М. А., Осипова И. В. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в патогенезе атеросклероза // Росс. кард. ж. 2010; 2: 84–91.
5. Галицин П. В., Литвин А. Ю., Чазова И. Е. Синдром обструктивного апноэ сна и дисфункция эндотелия // Кард. вест. 2007; Т. II, 1 (XIV): 53–60.
6. Бродская Т. А., Невзорова В. А., Гельцер Б. И., Моткина Е. В. Эндотелиальная дисфункция и болезни органов дыхания // Тер. арх. 2007; 79 (3): 76–84.
7. Ахминеева А. Х., Полунина О. С. Дисфункция эндотелия при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме // Астрах. мед. ж. 2012; 7 (3): 43–46.
8. Шишкин А. Н., Кирилюк Д. В. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек // Нефрология. 2005; 9 (2): 16–22.
9. Михно В. А.. Никитина И. Л. Дисфункция эндотелия как фактор риска сахарного диабета и сердечнососудистой патологии // Забайк. мед. вестн. 2009; 15: 92–97.
10. Белоцерковцева Л. Д., Коваленко Л. В., Корнеева Е. В., Шишанок О. Ю. Дисфункция эндотелия как предиктор развития метаболического синдрома у женщин в период менопаузы // Вест. нов. мед. техн. 2010; XVII (1): 91–93.
11. Боева Н. А., Медведева В. Н. Дисфункция эндотелия при абдоминальным ожирении в молодом и среднем возрасте // Вест. иванов. мед. акад. 2009; 14: 43.
12. Небылицин Ю. С., Сушков С. А., Солодков А. П., Дорошенко А. С. Дисфункция эндотелия при острой и хронической венозной недостаточности // Нов. хирург. 2008; 16 (14): 141–153.
13. Стойко Ю. М., Гудымович В. Г., Трифонов С. И., Никитина А. М., Никитин М. Н. Дисфункция эндотелия у больных хронической венозной недостаточностью нижних конечностей и возможности ее коррекции // Нов. хирург. 2010; 18 (4): 57–64.
14. Мацюк Т. В. Особенности клинического течения хронической гастродуоденальной патологии у детей с NO-зависимой дисфункцией эндотелия // Ж. гродн. мед. универ. 2007; 3 (19): 51–54.
15. Волков А. В., Мач Э. С., Гусева Н. Г. Дисфункция эндотелия при системной склеродермии — клинико-патогенетические корреляции // Тер. арх. 2008; 80 (10): 68–71.
16. Скольская О. Ю., Тарасова Л. Н., Владимирова С. Г., Черепанова В. В. Дисфункция эндотелия и нарушение гемостаза в дебюте острого лимфобластного лейкоза у взрослых больных // Гематол. и трансфуз. 2013; 58 (1): 28–31.
17. Киселева Н. И. Дисфункция эндотелия при гестозе: патогенез, динамика и лечение // Охр. мат. и детст. 2006; 1 (7): 49–56.
18. Наумов А. В., Вышиванюк В. А., Верткин А. П. Дисфункция эндотелия сосудов и гемодинамические нарушения в парадонте у молодых людей с никотиновой зависимостью // Кард. терап. и профил. 2012; 11 (2): 70–75.
19. Моррисон В. В., Божедомов А. Ю. Дисфункция эндотелия при синдроме полиорганной недостаточности у больных с термической травмой // Регион. кровообр. и микроцирк. 2013; Т. 12, 2 (46): 43–48.
20. Stefanovska A., Bracic M., Kvernmo H. D. Wavelet analysis of oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1999; 46: 1230–1239.
21. Stefanovska A. Self-organization of biological systems influenced by electrical current // Thesis, Faculty of Electrical Engineering, University of Ljubljana, Slovenia, 1992.
22. Buerk D. G., Riva C. E. Vasomotion and spontaneous low-frequency oscillation in blood flow and nitric oxide in cat optic nerve head // Microvasc. Res. 1998; 55: 919–935.
23. Kvernmo H. D., Stefanovska A., Bracic A., Kvernebo K. Oscillations in the human cutaneous blood perfusion signal modified by endothelium-dependent and endothelium-independent vasodilators // Microvasc. Res. 1999; 57: 298–309.
24. Kvandal P., Stefanovska A., Veber M., Kvernmo H. D., Kirkebøen K. A. Regulation of human cutaneous circulation evaluated by laser Doppler flowmetry, iontophoresis, and spectral analysis: importance of nitric oxide and prostangladines // Microvasc. Res. 2003; 65: 160–171.
25. Тихонова И. В., Танканаг А. В., Косякова Н. И., Чемерис Н. К. Исследование эндотелий зависимых колебаний кровотока в микроциркуляторном русле кожи человека // Росс. физиол. ж. И. М. Сеченова 2006; 92 (12): 1429–1435.
26. Stewart J. M., Taneja I., Goligorsky M. S., Medow M. S. Noninvasive measure of microvascular nitric oxide function in humans using very low-frequency cutaneous laser Doppler flow spectra // Microcirc. 2007; 14: 169–180.
27. Bernjak A., Clarkson P. B., McClintock P. V., Stefanovska A. Low-frequency blood flow oscillations in congestive heart failure and after β1-blocade treatment // Microvasc. Res. 2008; 76: 224–232.
28. Obermaier-Kusser B., Mühlbacher C., Mushack J., Seffer E., Ermel B., Machicao F., Schmidt F., Häring H. U. Further evidence for a two-step model of glucose-transport regulation. Inositol phosphate-oligosaccharides regulate glucose-carrier activity // Bichem. J. 1989; 261: 699–705.
29. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B., Gurieva I., Abylaiuly Z., Strokov I. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients // Diabet. Care 2009; 32: 1479–1484.
30. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M. W., Lauer G., Nell G., Sitte H. H. Actovegin®: a biological drug for more then 5 decades // Wien. Med. Wochenchr. 2011; 161 (3–4): 80–88.
31. Machicao F., Muresanu D. F., Hunsberger H., Pflüger M., Guekht A. Плейотропный нейропротективный и метаболический эффекты актовегина // Нервно-мыш. бол. 2012; 4: 3–10.
32. Borgos J. Principles of instrumentation: Calibration and technical issues laser Doppler // London — Los Angeles — Nicosia: Med-Orion Publishing Company 1994: 3–16.
33. Braverman I. M., Keh A., Goldminz D. Correlation of laser Doppler wave patterns with underlying microvascular anatomy // J. Invest. Dermatol. 1990; 95: 283–286.
34. Куприянов В. В., Караганов Я. Л., Козлов В. И. Микроциркуляторное русло. М.: Медицина, 1975. 214 с.
35. Чернух А. М., Александров П. Н., Алексеев О. В. Микроциркуляция. М.: Медицина 1984. 456 с.
36. Braverman I. M. The cutaneous microcirculation: ultrastructure and microanatomical organization // Microcirc. 1997; 4 (3): 329–340.
37. Inraglietta M. Vasomotion and flowmotion: physiological mechanisms and clinical evidence // Vasc. Med. Rev. 1990; 1: 101–112.
38. Nilsson H., Aalkjaer C. Vasomotion: mechanisms and physiological importance // Molec. Interv. 2003; 3 (2): 79–89.
39. Aalkjaer C., Boedtkjer D., Matchkov V. Vasomotion — what is currently thought? // Acta Physiol. 2011; 202: 253–269.
40. Thorn C. E., Matcher S. J., Meglinski I. V., Shore A. C. Is mean blood saturation a useful marker of tissue oxygenation? // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009; 296: H1289-H1295.
41. Thorn C. E., Kyte H., Slaff D. W., Shore A. C. An association between vasomotion and oxygen extraction // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011; 301: H442-H449.
42. Schmid–Schönbein H., Ziege S., Rütten W., Heidtmann H. Active and passive modulation of cutaneous red cell flux as measured by laser Doppler anemometry // Vasa 1992; 34: 38–47.
43. Schmid-Schönbein H., Ziege S., Grebe R., Blazek V., Spielmann R., Linzenich F. Synergetic interpretation of patterned vasomotor activity in microvascular perfusion: discrete effects of myogenic and neurogenic vasoconstriction as well as arterial and venous pressure fluctuations // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1997; 17 (6): 349–359.
44. Bollinger A., Yanar A., Hoffmann U., Franzeck U. K. Is high-frequency flux motion due to respiration or to vasomotion activity? In: Messmer K. (ed.), Progress in applied microcirculation. Basel Karger, 1993; 20: 52–58.
45. Muck-Weymann M. E., Albrecht H. P., Hiller D., Hornstein O. P., Bauer R. D. Respiration-dependence of cutaneous laser Doppler flow motion // Vasa. 1994; 23 (4): 299–304.
46. Reitsma S., Slaaf D. W., Vink H., van Zandvoort M. A. M., oude Egbrink M. G. A. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization // Pflugers. Apch. 2007; 454 (3): 345–359.
47. Salmon A. H., Satchell S. C. Endothelial glycocalyx dysfunction in disease: albuminuria and increased microvascular permeability // J. Pathol. 2012; 226 (4): 562–574.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач