Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической ишемией
мозга и возможности ее фармакологической коррекции

А. И. Федин, доктор медицинских наук, профессор
Е. П. Старых
М. В. Путилина, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Старых, доктор медицинских наук, профессор
О. П. Миронова, кандидат медицинских наук
К. Р. Бадалян
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Хроническая ишемия мозга (ХИМ) — заболевание с прогрессирующим многоочаговым
диффузным поражением головного мозга, проявляющееся неврологическими нарушениями
различной степени, обусловленными редукцией мозгового кровотока, транзиторными
ишемическими атаками или перенесенными инфарктами мозга [1]. Число пациентов с
явлениями хронической ишемии мозга в нашей стране неуклонно растет, составляя не
менее 700 на 100 000 населения [2].

В зависимости от степени выраженности клинических нарушений выделяют три
стадии заболевания. Каждая из стадий в свою очередь может быть компенсированной,
субкомпенсированной и декомпенсированной. В I стадии наблюдаются головные боли,
ощущение тяжести в голове, головокружения, нарушения сна, снижение памяти и
внимания, в неврологическом статусе — рассеянная мелко­очаговая неврологическая
симптоматика, недостаточная для диагностики очерченного неврологического
синдрома. Во II стадии жалобы аналогичные, но более интенсивные — прогрессивно
ухудшается память, присоединяется шаткость при ходьбе, возникают затруднения в
профессиональной деятельности; появляется отчетливая симптоматика органических,
неврологических поражений головного мозга. III стадия характеризуется
уменьшением количества предъявляемых жалоб, что связано с прогрессированием
когнитивных нарушений и снижением критики к своему состоянию. В неврологическом
статусе наблюдается сочетание нескольких неврологических синдромов, что
свидетельствует о многоочаговом поражении головного мозга [3].

Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атеросклероза и артериальной
гипертензии

Основными факторами, приводящими к развитию хронической ишемии мозга,
являются атеросклеротическое поражение сосудов и артериальная гипертензия (АГ).

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такие как
гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение,
гипергомоцистеинемия, ожирение, гиподинамия, сопровождаются нарушением
эндотелийзависимой вазодилатации [4].

Эндотелий — однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения,
выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов,
сердечных полостей. К настоящему времени накоплены многочисленные
экспериментальные данные, позволяющие говорить о роли эндотелия в поддержании
гомеостаза путем сохранения динамического равновесия ряда разнонаправленных
процессов [5–7]:

• тонуса сосудов (регуляция процессов вазодилатация/вазоконстрикция через
  высвобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов, модулирование
  сократительной активности гладкомышечных клеток);
• процессов гемостаза (синтез и ингибирование факторов агрегации
  тромбоцитов, про- и антикоагулянтов, факторов фибринолиза);
• местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов,
  регуляции сосудистой проницаемости, процессов адгезии лейкоцитов);
• анатомического строения и ремоделирования сосудов (синтез/ингибирование
  факторов пролиферации, рост гладкомышечных клеток, ангио­генез).

Также эндотелий выполняет транспортную (осуществляет двусторонний транспорт
веществ между кровью и другими тканями) и рецепторную функцию (эндотелиоциты
обладают рецепторами различных цитокинов и адгезивных белков, экспрессируют на
плазмолемме ряд соединений, обеспечивающих адгезию и трансэндотелиальную
миграцию лейкоцитов) [8].

Увеличение скорости кровотока приводит к усилению образования в эндотелии
вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии
эндотелиальной NO-синтазы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое
значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных
сосудов увеличивается линейная скорость кровотока, что сопровождается
увеличением синтеза эндотелиальных вазодилататоров и снижением сосудистого
тонуса.

Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) связана с синтезом в эндотелии
преимущественно трех основных веществ: монооксида азота (NO), эндотелиального
гиперполяризующего фактора (EDHF) и простациклина. Базальная секреция NO
определяет поддержание нормального тонуса сосудов в покое [5, 7]. Ряд факторов,
таких как ацетилхолин, аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), брадикинин, а также
гипоксия, механическая деформация и напряжение сдвига, вызывают так называемую
стимулированную секрецию NO, опосредованную системой вторичных мессенжеров.

В норме NO является мощным вазодилататором, а также тормозит процессы
ремоделирования сосудистой стенки, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток
[9]. Он предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов,
защищает сосудистую стенку от патологической перестройки и последующего развития
атеросклероза и атеротромбоза [7, 10–13].

При длительном воздействии повреждающих факторов происходит постепенное
нарушение функционирования эндотелия [11, 13]. Способность эндотелиальных клеток
освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование
сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т. е. формируется
состояние, определяемое как «дисфункция эндотелия». Происходят патологические
изменения сосудистого тонуса (общего сосудистого сопротивления и артериального
давления), структуры сосудов (структурной сохранности слоев сосудистой стенки,
проявления атерогенеза), иммунологических реакций, процессов воспаления,
тромбообразования, фибринолиза [9, 14].

Ряд авторов приводит более «узкое» определение эндотелиальной дисфункции —
состояния эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция NO [5, 13],
поскольку NO принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия и,
кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению.

Выделяют 4 механизма, через которые опосредуется эндотелиальная дисфункция
[12]:

1) нарушение биодоступности NO вследствие:

• снижения синтеза NO при инактивации NO-синтазы;
• уменьшения плотности на поверхности эндотелиальных клеток мускариновых и
  брадикининовых рецепторов, раздражение которых в норме приводит к образованию
  NO;
• увеличения деградации NO — разрушение NO наступает прежде, чем вещество
  достигнет места своего действия (во время оксидативного стресса);

2) повышение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на
поверхности эндотелиальных клеток;

3) усиление выработки эндотелиальными клетками эндотелина-1 и других
вазоконстрикторных веществ;

4) нарушение целостности эндотелия (деэндотелизация интимы), в результате
чего циркулирующие вещества, непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными
клетками, вызывают их сокращение.

Дисфункция эндотелия (ДЭ) является универсальным механизмом патогенеза
артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза, цереброваскулярных заболеваний,
сахарного диабета, ишемической болезни сердца [13, 15]. Причем эндотелиальная
дисфункция как сама способствует формированию и прогрессированию патологического
процесса, так и основное заболевание нередко усугубляет эндотелиальное
повреждение [11].

При гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина, липопротеидов
низкой плотности (ЛПНП) на стенках сосудов [16, 17]. Липопротеиды низкой
плотности окисляются; следствием такой реакции является высвобождение
кислородных радикалов, которые, в свою очередь взаимодействуя с уже окисленными
ЛПНП, могут еще более усиливать высвобождение радикалов кислорода [18]. Такие
биохимические реакции создают своего рода патологический замкнутый круг. Таким
образом, эндотелий оказывается под постоянным воздействием окислительного
стресса, что приводит к усиленному разложению NO кислородными радикалами и
ослаблению вазодилатации [19]. В итоге ДЭ реализуется в изменении структуры
сосудистой стенки или сосудистом ремоделировании в виде утолщения медии сосуда,
уменьшении просвета сосуда и внеклеточного матрикса. В крупных сосудах снижается
эластичность стенки, толщина которой увеличивается, наступает лейкоцитарная
инфильтрация, что предрасполагает, в свою очередь, к развитию и прогрессированию
атеросклероза. Ремоделирование сосудов приводит к нарушению их функции и
типичным осложнениям АГ и атеросклероза — инфаркту миокарда, ишемическому
инсульту, почечной недостаточности [20].

При преимущественном развитии атеросклероза дефицит NO ускоряет развитие
атеросклеротической бляшки от липидного пятна до трещины атеросклеротической
бляшки и развития атеротромбоза [20, 21]. Гиперплазия и гипертрофия
гладкомышечных клеток увеличивает степень вазоконстрикторного ответа на
нейрогуморальную регуляцию, повышает периферическое сопротивление сосудов и
является, таким образом, фактором, стабилизирующим АГ. Повышение системного
артериального давления сопровождается увеличением внутрикапиллярного давления
[22]. Повышенное интрамуральное давление стимулирует образование свободных
радикалов, в особенности супероксидного аниона, который, связываясь с
вырабатываемым эндотелием оксидом азота, снижает его биодоступность и приводит к
образованию пероксинитрита, обладающего цитотоксическим действием на
эндотелиальную клетку и активирущего митогенез гладкомышечных клеток, происходит
повышенное образование вазоконстрикторов, в особенности эндотелина-1,
тромбоксана А2 и простагландина Н2, что стимулирует рост гладкомышечных клеток.

Диагностика функционального состояния эндотелия

Существует большое количество разнообразных методик оценки функционального
состояния эндотелия. Их можно разделить на 3 основные группы:

1) оценка биохимических маркеров;
2) инвазивные инструментальные методы оценки функции эндотелия;
3) неинвазивные инструментальные методы оценки функции эндотелия.

Биохимические методы оценки

Снижение синтеза или биодоступности NO является главным в развитии ДЭ. Однако
короткий период жизни молекулы резко ограничивает применение измерения NO в
сыворотке крови или в моче. К наиболее селективным маркерам эндотелиальной
дисфункции относят: фактор фон Виллебранда (ффВ), антитромбин III,
десквамированные эндотелиальные клетки, содержание клеточных и сосудистых
молекул адгезии (Е-селектин, ICAM-1, VCAM-1), тромбомодулин, рецепторы к
протеину С, аннексин-II, простациклин, тканевой активатор плазминогена t-PA,
Р-селектин, ингибитор тканевого пути свертывания (TFPI), протеин S.

Инвазивные методы оценки

Инвазивные методы представляют собой химическую стимуляцию мускариновых
рецепторов эндотелия эндотелийстимулирующими препаратами (ацетилхолин, метахолин,
субстанция Р) и некоторыми прямыми вазодилататорами (нитроглицерин, нитропруссид
натрия), которые вводятся в артерию и вызывают эндотелийнезависимую
вазодилатацию (ЭНВД). Одним из первых подобных методов стала рентгеноконтрастная
ангиография с использованием внутрикоронарного введения ацетилхолина [8].

Неинвазивные методы диагностики

В последнее время появился большой интерес к применению фотоплетизмографии
(ФПГ), т. е. регистрации пульсовой волны с помощью оптического датчика для
оценки вазомоторного эффекта, появляющегося в ходе окклюзионной пробы оксида
азота и функционального состояния эндотелия. Наиболее удобное место для
расположения ФПГ-датчика — палец руки. В формировании ФПГ-сигнала принимает
участие преимущественно пульсовая динамика изменений пульсового объема кровотока
и, соответственно, диаметра пальцевых артерий, что сопровождается увеличением
оптической плотности измеряемого участка. Увеличение оптической плотности
определяется пульсовыми локальными изменениями количества гемоглобина.
Результаты теста сопоставимы с данными, получаемыми при коронарографии с
введением ацетилхолина [23]. Описанный феномен лежит в основе функционирования
неинвазивного диагностического аппаратно-программного комплекса «АнгиоСкан-01».
Прибор позволяет выявить самые ранние признаки эндотелиальной дисфункции.
Технология регистрации и контурный анализ пульсовой волны объема дают
возможность получать клинически значимую информацию о состоянии жесткости
артерий эластического типа (аорта и ее главные магистрали) и тонусе мелких
резистивных артерий, а также проводить оценку функционального состояния
эндотелия крупных мышечных и мелких резистивных сосудов (методология аналогична
ультразвуковой «манжеточной пробе»).

Фармакологические методы коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с
ХИМ

Методы коррекции ДЭ при ХИМ могут быть разделены на две группы:

1) устранение агрессивных для эндотелия факторов (гиперлипидемии,
гипергликемии, инсулинорезистентности, постменопаузальных гормональных изменений
у женщин, высокого артериального давления, курения, малоподвижного образа жизни,
ожирения) и, таким образом, модификации и уменьшения оксидативного стресса;
2) нормализация синтеза эндотелиального NO [8, 9].

Для решения поставленных задач в клинической практике используются различные
лекарственные препараты.

Статины

Снижение уровня холестерина плазмы крови замедляет развитие атеросклероза и в
ряде случаев вызывает регресс атеросклеротических изменений стенки сосудов [24].
Кроме того, статины уменьшают окисление липопротеинов и свободнорадикальное
повреждение эндотелиоцитов [25].

Донаторы NO и субстраты NO-синтазы

Нитраты (органические нитраты, неорганические нитросоединения, нитропруссид
натрия) являются донатором NO, т. е. проявляют свое фармакологическое действие
посредством высвобождения из них NO [26]. Их применение основано на
вазодилатирующих свойствах, способствующих гемодинамической разгрузке сердечной
мышцы и стимуляции эндотелийнезависимой вазодилатации коронарных артерий.
Длительное введение донаторов NO может привести к ингибированию его эндогенного
синтеза в эндотелии. Именно с этим механизмом связывается возможность
ускоренного атерогенеза и развития АГ при их хроническом применении [27].

L-аргинин — субстрат эндотелиальной NO-синтазы, приводит к улучшению функции
эндотелия [28]. Однако опыт его применения у больных с АГ, гиперхолестеринемией
имеет лишь теоретическое значение.

Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда улучшают ЭЗВД за счет увеличения
NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин и др.) [29, 30].

иАПФ и антагонисты АТ-II

В экспериментах ЭЗВД удавалось улучшить с помощью ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина-2 [31, 32]. иАПФ
повышают биодоступность NO путем снижения синтеза ангиотензина-2 и повышения в
плазме крови уровня брадикинина.

Другие гипотензивные препараты

Бета-блокаторы обладают вазодилатирующими свойствами за счет стимуляции
синтеза NO в эндотелии сосудов и активации системы L-аргинин/NO, а также
способностью стимулировать активность NO-синтазы в эндотелиальных клетках [33].

Тиазидные диуретики приводят к повышению активности NO-синтазы в
эндотелиальных клетках. Индапамид оказывает прямое вазодилатирующее действие за
счет предполагаемых антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO и
уменьшая его разрушение [34].

Антиоксиданты

Учитывая роль оксидативного стресса в патогенезе эндотелиальной дисфункции,
ожидается, что назначение антиоксидантной терапии может стать ведущей стратегией
в ее лечении. Доказано обратное развитие дисфункции эндотелия в коронарных и
периферических артериях на фоне применения глутатиона, N-ацетил цистеина,
витамина C [9]. Препараты, обладающие антиоксидантной и антигипоксантной
активностью [35], могут улучшать функцию эндотелия [36].

Тиоктовая кислота (ТК, альфа-липоевая кислота)

Предохраняющая роль ТК в отношении эндотелиальных клеток от экстра- и
интрацеллюлярного оксидативного стресса показана на культуре клеток. В
исследовании ISLAND у больных с метаболическим синдромом ТК способствовала
увеличению ЭЗВД плечевой артерии, что сопровождалось уменьшением содержания в
плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1 [37]. ТК влияет на
энергетический обмен, нормализирует синтез NO, снижает окислительный стресс и
повышает активность антиоксидантной системы [38], что может объяснять и
уменьшение степени поражения мозга при ишемии-реперфузии [39].

Винпоцетин

Многочисленные исследования показали увеличение объемного мозгового кровотока
при применении этого препарата. Предполагается, что винпоцетин не является
классическим вазодилататором, но снимает существующий спазм сосудов [40, 41]. Он
усиливает утилизацию кислорода нервными клетками, тормозит поступление и
внутриклеточное освобождение ионов кальция [42, 43].

Депротеинизированный гемодериват крови телят (Актовегин)

Актовегин представляет собой высокоочищенный гемодериват крови телят,
состоящий из более чем 200 биологически активных компонентов, включая
аминокислоты, олигопептиды, биогенные амины и полиамины, сфинголипиды,
инозитолфосфоолигосахариды, продукты обмена жиров и углеводов, свободные жирные
кислоты. Актовегин увеличивает потребление и использование кислорода, благодаря
чему активирует энергетический метаболизм, переводя энергообмен клеток в сторону
аэробного гликолиза, тормозя окисление свободных жирных кислот. При этом
препарат увеличивает также содержание высокоэнергетичных фосфатов (АТФ и АДФ) в
условиях ишемии, восполняется тем самым возникающий энергетический дефицит.
Помимо этого, Актовегин также препятствует образованию свободных радикалов и
блокирует процессы апоптоза, тем самым защищая клетки, в особенности нейроны, от
гибели в условиях гипоксии и ишемии [44–46]. Отмечается также значительное
улучшение церебральной и периферической микроциркуляции на фоне улучшения
аэробного энергообмена сосудистых стенок и высвобождения простациклина и оксида
азота. Происходящая при этом вазодилятация и снижение периферического
сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного
метаболизма сосудистых стенок [47–49].

Результаты, полученные А. А. Федоро­вич, убедительно доказывают, что
Актовегин обладает не только ярко выраженным метаболическим действием, повышая
функциональную активность микрососудистого эндотелия, но и оказывает влияние на
вазомоторную функцию микрососудов. Вазомоторный эффект препарата, вероятнее
всего, реализуется через повышение выработки NO микрососудистым эндотелием,
следствием чего является существенное улучшение функционального состояния
гладкомышечного аппарата микрососудов. Однако нельзя исключать и прямого
миотропного положительного эффекта [47].

В недавней работе группы авторов изучена роль Актовегина как
эндотелиопротектора у пациентов с ХИМ. При его применении у пациентов
зарегистрировано улучшение кровотока в каротидной и вертебрально-базилярной
системах, что коррелировало с улучшением неврологической симптоматики и
подтверждалось показателями нормализацией функционального состояния эндотелия
[50].

Несмотря на появление отдельных научных исследований, проблема ранней
диагностики эндотелиальной дисфункции при ХИМ остается недостаточно изученной. В
то же время своевременная диагностика и последующая фармакологическая коррекция
ДЭ позволят значительно уменьшить количество пациентов с цереброваскулярными
заболеваниями или достичь максимального регресса клинической картины у пациентов
с разными стадиями хронической ишемии головного мозга.

Литература

1. Федин А. И. Избранные лекции по амбулаторной неврологии. М.: ООО
   «АСТ 345». 2014. 128 с.
2. Суслина З. А., Румянцева С. А. Нейрометаболическая терапия
   хронической ишемии мозга. Методическое пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2005. 30 с.
3. Шмидт Е. В., Лунев Д. К., Верещагин Н. В. Сосудистые заболевания
   головного и спинного мозга. М.: Медицина, 1976. 284 с.
4. Bonetti P. O., Lerman L. O., Lerman A. et al. Endothelial
   dysfunction. A marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vasc.
   Biol. 2003. Vol. 23. P. 168–175.
5. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция
   профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Междунар. мед. журн.
   2001. № 3. С. 202–208.
6. Сторожаков Г. И., Верещагина Г. С., Малышева Н. В. Эндотелиальная
   дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста //
   Клиническая геронтология. 2003. № 1. С. 23–28.
7. Esper R. J., Nordaby R. A., Vilarino J. O. et al. Endothelial
   dysfunction: a comprehensive appraisal // Cardiovascular Diabetology. 2006.
   Vol. 5 (4). P. 1–18.
8. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endothelial
   dysfunction: the early predictor of atherosclerosis // Cardiovasc. J. Afr.
   2012. Vol. 23 (4). P. 222–231.
9. Chhabra N. Endothelial dysfunction — a predictor of
   atherosclerosis // Internet J. Med. Update. 2009. Vol. 4 (1). P. 33–41.
10. Бувальцев В. И. Вазодилатирующая функция эндотелия и возможные
    пути ее коррекции у больных артериальной гипертонией. Дис. … д-ра мед. наук:
    14.00.06. М., 2003. 222 с.
11. Новикова Н. А. Дисфункция эндотелия — новая мишень
    медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях // Врач.
    2005. № 8. С. 51–53.
12. Verma S., Buchanan M. R., Anderson T. J. Endothelial function
    testing as a biomarker of vascular disease // Circulation. 2003. Vol. 108. P.
    2054–2059.
13. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function. A
    critical determinant in atherosclerosis? // Circulation. 2004. Vol. 109 (suppl
    II). P. II27-II33.
14. Чазов Е. И., Кухарчук В. В., Бойцов С. А. Руководство по
    атеросклерозу и ишемической болезни сердца. М.: Медиа Медика, 2007. 736 с.
15. Соболева Г. Н., Рогоза А. Н., Шумилина М. В., Бузиашвили Ю. И., Карпов
    Ю. А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные
    эффекты β-блокаторов нового поколения // Росс. мед. журн. 2001. Т. 9, № 18. С.
    754–758.
16. Воробьева E. H., Шумахер Г. И., Хорева М. А., Осипова И. В.
    Дисфункция эндотелия — ключевое звено в патогенезе атеросклероза // Рос.
    кардиол. журн. 2010. № 2. С. 84–91.
17. Madhu S. V., Kant S., Srivastava S., Kant R., Sharma S. B., Bhadoria
    D. P. Postprandial lipaemia in patients with impaired fasting glucose,
    impaired glucose tolerance and diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin.
    Practice. 2008. Vol. 80. P. 380–385.
18. Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы,
    фармакологическая коррекция. СПб: Изд-во СПбГМУ, 2003. 181 с.
19. Воронков А. В. Эндотелиальная дисфункция и пути ее
    фармакологической коррекции. Дисс. … д-ра мед. наук: 14.03.06. Волгоград,
    2011. 237 с.
20. Gibbons G. H., Dzau V. J. The emerging concept of vascular
    remodeling // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1431–1438.
21. Lind L., Granstam S. O., Millgård J. Endothelium-dependent
    vasodilation in hypertension: a review // Blood Pressure. 2000. Vol. 9. P.
    4–15.
22. Fegan P. G., Tooke J. E., Gooding K. M., Tullett J. M., MacLeod K. M.,
    Shore A. C. Capillary pressure in subjects with type 2 diabetes and
    hypertension and the effect of antihypertensive therapy // Hypertension. 2003.
    Vol. 41 (5). P. 1111–1117.
23. Парфенов А. С. Ранняя диагностика сердечно сосудистых заболеваний
    с использованием аппаратно-программного комплекса «Ангиоскан-01» //
    Поликлиника. 2012. № 2 (1). С. 70–74.
24. Фонякин А. В., Гераскина Л. А. Статины в профилактике и лечении
    ишемического инсульта // Анналы клинической и экспериментальной неврологии.
    2014. № 1. С. 49–55.
25. Hussein O., Schlezinger S., Rosenblat M., Keidar S., Aviram M.
    Reduced susceptibility of low density lipoprotein (LDL) to lipid peroxidation
    after fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolemic effect of
    the drug and its binding to the LDL // Atherosclerosis. 1997. Vol. 128 (1). P.
    11–18.
26. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in
    humans // Cardiovasc. Res. 1999. Vol. 43. P. 572–579.
27. Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Inducible nitric oxide synthase
    and atherosclerosis // Clin. Cardiol. 1998. Vol. 21. P. 473–476.
28. Creager M. A., Gallagher S. J., Girerd X. J., Coleman S. M., Dzau V.
    J., Cooke J. P. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in
    hypercholesterolemic humans // J. Clin. Invest. 1992. Vol. 90. P. 1242–1253.
29. Шилов А. М. Место блокаторов кальциевых каналов третьего
    поколения в континууме метаболического синдрома // Трудный пациент. 2014. № 12
    (4). С. 20–25.
30. Berkels R., Egink G., Marsen T. A., Bartels H., Roesen R., Klaus W.
    Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative
    mechanisms // Hypertension. 2001. V. 37. № 2. P. 240–245.
31. Wu C. C., Yen M. H. Nitric oxide synthase in spontaneously
    hypertensive rats/C.C. Wu // J. Biomed. Sci. 1997. Vol. 4 (5). P. 249–255.
32. Young R. H., Ding Y. A., Lee Y. M., Yen M. H. Cilazapril reverses
    endothelium-dependent vasodilator response to acetylcholine in mesenteric
    artery from spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. 1995. Vol. 8
    (9). P. 928–933.
33. Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H. J., Fazzini A., Ledda
    F. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in
    endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol // J.
    Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 292 (2). P. 698–703.
34. Murphy M. P. Nitric oxide and cell death // Biochim. Biophys.
    Acta. 1999. Vol. 1411. P. 401–414.
35. Перфилова В. Н. Кардиопротекторные свойства структурных аналогов
    ГАМК. Автореф. дис. … д-ра биол. наук. Волгоград, 2009. 49 с.
36. Ishide T., Amer A., Maher T. J., Ally A. Nitric oxide within
    periaqueductal gray modulates glutamatergic neurotransmission and
    cardiovascular responses during mechanical and thermal stimuli // Neurosci Res.
    2005. Vol. 51 (1). P. 93–103.
37. Sabharwal A. K., May J. M. Alpha-Lipoic acid and ascorbate
    prevent LDL oxidation and oxidant stress in endothelial cells // Mol. Cell.
    Biochem. 2008. 309 (1–2). P. 125–132.
38. Камчатнов П. Р., Абусуева Б. А., Казаков А. Ю. Применение
    альфа-липоевой кислоты при заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и
    психиатрии им. С. С. Корсакова. 2014. Т. 114., № 10. С. 131–135.
39. Карнеев А. Н., Соловьева Э. Ю., Федин А. И., Азизова О. А.
    Использование препаратов α-липоевой кислоты в качестве нейропротективной
    терапии хронической ишемии мозга // Справочник поликлинического врача. 2006. №
    8. С. 76–79.
40. Бурцев Е. М., Савков B. C., Шпрах В. В., Бурцев М. Е. 10-летний
    опыт применения кавинтона при цереброваскулярных нарушениях // Журнал
    неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1992. № 1. С. 56–61.
41. Суслина З. А., Танашян М. М., Ионова В. Г., Кистенев Б. А., Максимова
    М. Ю., Шарыпова Т. Н.. Кавинтон в лечении больных с ишемическими
    нарушениями мозгового кровообращения // Русский медицинский журнал. 2002. №
    25. С. 1170–1174.
42. Molnár P., Erdö S. L. Vinpocetine is as potent as phenytoin to
    block voltage-gated Na+ channels in rat cortical neurons // Eur. J. Pharmacol.
    1995. Vol. 273 (5). P. 303–306.
43. Ваизова О. Е. Фармакологическая и экстракорпоральная коррекция
    дисфункции сосудистого эндотелия при церебральном атеросклерозе. Дис. … д-ра
    мед. наук: 14.00.25. Томск, 2006. 352 с.
44. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pflüger M., Guekht A.
    Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of
    action // J Neurol Sci. 2012; 322 (1): 222–227.
45. Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and
    Anti-Oxidative Effects of the Hemodialysate Actovegin on Primary Rat Neurons
    in Vitro // Neuromolecular Med. 2011; 13 (4): 266–274.
46. Асташкин Е. И., Глейзер М. Г. и др. Актовегин снижает уровень
    радикалов кислорода в образцах цельной крови пациентов с сердечной
    недостаточностью и подавляет развитие некроза перевиваемых нейронов человека
    линии SK-N-SH. Доклады Академии наук. 2013: 448 (2); 232–235.
47. Федорович А. А., Рогоза А. Н., Канищева Е. М., Бойцов С. А.
    Динамика функциональной активности микрососудистого эндотелия в процессе
    острого фармакологического теста препаратом Актовегин // Сonsilium medicum.
    2010. Т. 12. № 2. С. 36–45.
48. Учкин И. Г., Зудин А. М., Багдасарян А. Г., Федорович А. А.
    Влияние фармакотерапии хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних
    конечностей на состояние микроциркуляторного русла // Ангиология и сосудистая
    хирургия. 2014. Т. 20, № 2. С. 27–36.
49. Федин А. И., Румянцева С. А. Избранные вопросы базисной
    интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения. Методические указания.
    М.: Интермедика, 2002. 256 с.
50. Федин А. И., Старых Е. П., Парфенов А. С., Миронова О. П.,
    Абдрахманова Е. К., Старых Е. В. Фармакологическая коррекция
    эндотелиальной дисфункции при атеросклеротической хронической ишемии головного
    мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2013. Т. 113. №
    10. С. 45–48.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач