Эффективность стандартной тройной эрадикационной терапии первой линии на основе эзомепразола и других ингибиторов протонной помпы у больных с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом
Д.м.н. А.С. Сарсенбаева1, Т.П. Петухова1, С.В. Федоренко2, И.В. Уфимцева3
1 ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск
2 Клиника «Вся медицина» ЗАО «Медицинский центр ЧТПЗ», Челябинск
3 ООО Медицинский центр «Лотос», Челябинск
Резюме
В России уровень зараженности Helicobacter pylori остается довольно высоким. В настоящее время ввиду снижения эффективности традиционных схем эрадикационной терапии (ЭТ) ведется настойчивый поиск новых подходов эрадикации H. pylori. Одним из путей преодоления устойчивости H. pylori является более эффективное подавление кислотности с помощью ингибиторов протонной помпы (ИПП) в высоких дозах и подбор более мощных препаратов для снижения кислотности.
Цель исследования: изучение эффективности ЭТ на основе различных ИПП у больных с H. pylori-ассоциированным гастритом.
Материал и методы: в исследование включены 108 пациентов с хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом. Методом случайных чисел сформированы 2 группы больных по 54 человека для анализа эффективности ЭТ. Первая группа больных получала стандартную тройную ЭТ на основе эзомепразола (Нексиума) (эзомепразол 40 мг/сут (Нексиум®) + кларитромицин 1 г /сут + амоксициллин 2 г/сут) в течение 14 дней. Вторая группа больных получала стандартную тройную ЭТ на основе других ИПП (омепразол 40 мг/сут, или пантопразол 80 мг/сут, или рабепразол 40 мг/сут, или лансопразол 60 мг/сут + кларитромицин 1 г/сут + амоксициллин 2 г/сут) в течение 14 дней. Контроль эффективности ЭТ проводился через 6 мес. гистологическим методом и определением антигена H. pylori в кале методом полимеразной цепной реакции.
Результаты: элиминация H. pylori достигнута при применении эзомепразола (Нексиума) у 92,6% больных, тогда как при применении других ИПП– лишь у 77,8% больных. Эзомепразол (Нексиум®) оказывает надежное кислотосупрессивное действие, и его использование выступает залогом эффективной ЭТ даже при гиперацидном варианте гастрита.
Выводы: установлена зависимость эффективности ЭТ от ингибитора протонной помпы. Схемы эрадикации с эзомепразолом (Нексиум®) демонстрировали преимущества у сложных категорий пациентов: с низкой степенью обсемененности, в условиях атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка, а также при любой степени выраженности воспалительного процесса.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, хронический гастрит, эрадикационная терапия, ингибиторы протонной помпы, эзомепразол, Нексиум.
Для цитирования:
Сарсенбаева А.С., Петухова Т.П., Федоренко С.В., Уфимцева И.В. Эффективность стандартной тройной эрадикационной терапии первой линии на основе эзомепразола и других ингибиторов протонной помпы у больных с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом // РМЖ. 2017. № 17. С. 1215–1219.
Введение
Инфекция Helicobacter pylori – одна из наиболее распространенных во всем в мире. К настоящему времени широкое применение эрадикационной терапии (ЭТ) инфекции H. pylori с целью элиминации микроорганизма привело в ряде стран Западной Европы, в США, Японии и Австралии к существенному снижению уровня инфицированности, а также заболеваемости язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномой желудка [1–3]. Однако в России уровень зараженности H. pylori остается довольно высоким. Так, взрослое население Российской Федерации инфицировано H. pylori в среднем на 30–90% [4], дети до 7 лет – 20% и старше 10 лет – на 30–40% [5]. В настоящее время ввиду снижения эффективности традиционных схем ЭТ ведется настойчивый поиск новых подходов эрадикации H. pylori. В соответствии с рекомендациями Маастрихт IV (2010 г.), V (2016 г.) одним из путей преодоления устойчивости H. pylori является более эффективное подавление кислотности с помощью ингибиторов протонной помпы (ИПП) в высоких дозах и более мощных препаратов для снижения кислотности. К примеру, синтезирован новый эффективный блокатор кальциевых каналов вонопразана фумарат с IC50 17 ммоль в сравнении с IC50 ИПП более 1000 ммоль [6]. Полиморфизм СYP2C19 и MDR ограничивает эффективность ИПП [7].
Эффективность протоколов ЭТ напрямую зависит от нескольких факторов, таких как чувствительность H. pylori к антибактериальным препаратам, значение интрагастральной рН в рамках проводимой терапии, а также генетических детерминант макроорганизма, влияющих на фармакокинетику входящих в схемы ЭТ препаратов. В последние годы в мире отмечен рост антибиотикорезистентных штаммов H. pylori [8, 9].
Активность различных антибиотиков снижается или полностью нивелируется в условиях in vivo при очень низких значениях рН желудочного сока. Наибольшая устойчивость (максимальный период полураспада) амоксициллина и кларитромицина отмечается при значениях рН>6,0 [10]. Кроме того, значение рН желудочного сока >6,0 обеспечивает переход бактерии H. pylori в репликативное состояние, что делает данный микроорганизм уязвимым в отношении антибактериальных препаратов. Залогом успешной эрадикации H. pylori является включение в схему лечения препаратов, обеспечивающих стабильную адекватную кислотосупрессию (рН>6,0). На сегодняшний момент в этой роли прочно укрепили свои позиции ИПП. Включение в схему лечения препарата группы ИПП значительно повышает эффективность антибиотиков и резко увеличивает процент успешных эрадикаций. Все ИПП являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение. Механизм действия различных ИПП одинаков, но они различаются фармакокинетикой и фармакодинамикой. Эти различия порой играют ключевую роль в эффективности ЭТ. Наиболее прогрессивным направлением в лечении кислотозависимых заболеваний представляется использование оптических моноизомеров ИПП вместо рацематов (смеси оптических изомеров 1:1). В 2001 г. лауреатами Нобелевской премии по химии стали трое ученых – Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори за создание новых технологий разделения оптических изомеров. Нобелевские лауреаты положили начало совершенно новому направлению в науке и технологии, благодаря которому стал возможен синтез молекул с принципиально новыми свойствами. Примером подобных разработок является эзомепразол – левовращающий моноизомер омепразола, который стал первым блокатором протонной помпы париетальных клеток желудка, созданным в виде чистого оптического изомера [11]. При первом прохождении через печень выводится 98% R-изомера, для S-изомера (эзомепразола) эта цифра существенно меньше – 73%, поэтому в организме остается бóльшая часть препарата и обеспечивается его более эффективное кислотоподавляющее действие [11].
При выполнении суточной рН-метрии на фоне перорального приема 40 мг эзомепразола или омепразола через 12 часов доля пациентов с интрагастральным рН>4 составила 88 и 75% соответственно, а спустя 24 часа – 68,4 и 62,0% соответственно. Сравнительный анализ фармакодинамических параметров пероральных форм эзомепразола 40 мг, пантопразола 40 мг и рабепразола 20 мг позволил заключить, что принципиально лучшим профилем эффективности обладает именно эзомепразол. Суточной рН-метрией на фоне перорального приема препаратов установлено, что на 5-е сутки доля пациентов с интрагастральным рН>4 составила в группе эзомепразола 69,8%, в группе пантопразола – 44,8% и в группе рабепразола – 44,5% [12].
Цель исследования: изучить эффективность эрадикационной терапии на основе различных ИПП у больных с H. pylori-ассоциированным гастритом.
Материал и методы
В исследование включены 108 пациентов с хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом. Диагностика инфекции H. pylori проводилась двумя методами: морфологическим (исследование биоптатов слизистой оболочки желудка) и определением антигена H.рylori в кале методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Всем больным проводилось эндоскопическое исследование желудка по общепринятой методике с использованием гастроскопов Olympus (Япония). Методом прямой хромоскопии слизистой оболочки желудка (СОЖ) водным раствором конго красного определяли состояние кислотообразующей функции желудка. Во время гастроскопии пациентам выполнялась биопсия в 2-х точках: из антрального отдела желудка на расстоянии 2–3 см от привратника и со средней трети тела желудка по большой и малой кривизне. Биоптаты СОЖ исследовались гистологически для определения степени хронизации и активности воспалительного процесса СОЖ, выраженности атрофии СОЖ, интенсивности обсемененности H. pylori. Методом случайных чисел были сформированы 2 группы больных по 54 человека для анализа эффективности ЭТ. Первая группа больных получала стандартную тройную ЭТ на основе эзомепразола (Нексиума) (эзомепразол 40 мг/сут (Нексиум®) + кларит-ромицин 1 г/сут + амоксициллин 2 г/сут) в течение 14 дней. Вторая группа больных получала стандартную тройную ЭТ на основе других ИПП (омепразол 40 мг/сут, или пантопразол 80 мг/сут, или рабепразол 40 мг/сут, или лансопразол 60 мг/сут + кларитромицин 1 г/сут + амоксициллин 2 г/сут) в течение 14 дней. Контроль эффективности ЭТ проводился через 6 мес. гистологическим методом и определением антигена H. pylori в кале методом ПЦР. Статистическая компьютерная обработка проводилась с использованием пакетов прикладных программ SPSS Statistic 17.0. Достоверность различий оценивали непараметрическими методами Пирсона (χ2), Фишера. Достоверными считали различия при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Элиминация H. pylori достигнута при ЭТ на основе эзомепразола (Нексиума) у 92,6% больных, тогда как при ЭТ на основе других ИПП – лишь у 77,8% больных (различия статистически значимы, χ2=4,7; р<0,05). Значительные различия получены при анализе эффективности различных схем ЭТ у больных с разной степенью обсемененности H. pylori СОЖ (табл. 1). Так, при слабой степени бактериальной обсемененности слизистой антрального отдела желудка эрадикация H. pylori прошла успешно у 92,1% больных, получавших ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®), тогда как в группе больных, получавших ЭТ на основе других ИПП, эффективность эрадикации оказалась существенно ниже – 75,0% (χ2=4,11; р<0,05). Следует отметить, что, по данным нашего исследования, в группе больных со слабой степенью обсемененности значительно преобладал гиперацидный гастрит – у 86,7% больных, нормацидный гастрит выявлен у 10,6% больных, гипоацидный гастрит – у 2,7% больных. У больных с умеренной обсемененностью H. pylori выявлены преимущественно нормацидный и гиперацидный варианты гастрита (42,7 и 38,2%), гипоацидный гастрит выявлен у 19,1% больных. У больных с высокой бактериальной обсемененностью H. pylori преобладал нормацид-ный и гипоацидный гастрит (50,3 и 34,8% больных соответственно) и существенно реже встречался гиперацидный гастрит (у 14,9% больных). Гиперсекреция соляной кислоты париетальными клетками в сочетании со слабой степенью обсемененности H. pylori СОЖ создает трудности для эффективной работы антибактериальных препаратов, инактивируя часть из них, и является предпосылкой безуспешной ЭТ. Эзомепразол (Нексиум®) оказывает надежное кислотосупрессивное действие, и его использование выступает залогом эффективной ЭТ даже при гиперацидном варианте гастрита.
Таблица 1. Анализ эффективности ЭТ в группах больных с различной степенью H. pylori-обсеме-ненности СОЖ, получавших ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®) и на основе других ИПП
Параметр | ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®) | ЭТ на основе других ИПП | X2 | |||
Число больных | Эффективность ЭТ (число больных) | Число больных | Эффективность ЭТ (число больных) | |||
H. pylori- обсемененность СОЖ антрума |
слабая | 38 | 92,1% (35)* | 40 | 75,0% (30)* | 4,11 |
умеренная | 10 | 90% (9) | 10 | 100% (10) | 1,05 | |
высокая | 6 | 100% (6) | 4 | 50% (2) | 3,75 |
*р<0,05 В таблице 2 отражена эффективность эрадикации в сравниваемых группах в зависимости от воспалительного процесса в СОЖ. В ходе анализа установлено преимущество схемы с эзомепразолом (Нексиум®) у пациентов со слабой и умеренной выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации. У больных со слабой активностью воспалительного процесса СОЖ при назначении схемы ЭТ с эзомепразолом эрадикация достигнута в 87,5% случаев, тогда как при использовании других ИПП – в 67,4% случаев. При умеренной и высокой активности воспалительного процесса СОЖ эрадикация прошла у всех больных, принимавших эзомепразол, а среди больных, принимавших другие ИПП, – в 33,3 и 75% случаев соответственно.
Таблица 2. Анализ эффективности ЭТ в группах больных с различной активностью воспалительного процесса СОЖ, получавших ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®) и на основе других ИПП
Параметр | ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®) | ЭТ на основе других ИПП | X2 | |||
Число больных | Эффективность ЭТ (число больных) |
Число больных | Эффективность ЭТ (число больных) |
|||
H. pylori- обсемененность СОЖ антрума |
слабая | 32 | 87,5% (28)* | 43 | 67,4% (29)* | 4,05 |
умеренная | 5 | 100% (5)* | 3 | 33,3% (1)* | 4,44 | |
высокая | 17 | 100% (17)* | 8 | 75% (6)* | 4,62 |
*р<0,05 При СОЖ без явлений атрофии эрадикация H. pylori всегда более успешна (Киотское соглашение, 2014 г.) У пациентов со слабой и умеренной атрофией СОЖ получены достоверно лучшие профили по качеству эрадикации при ЭТ, включающей эзомепразол (Нексиум®) в сравнении со схемами, включающими другие ИПП (91,5% против 74,4% и 100% против 54,5% соответственно), что отражает нарушение регуляторных процессов в сложной системе координации кислотопродукции. Данные представлены в таблице 3.
Таблица 3. Анализ эффективности ЭТ в группах больных с различной выраженностью атрофии СОЖ, получавших ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®) и на основе других ИПП
Параметр | ЭТ на основе эзомепразола (Нексиум®) | ЭТ на основе других ИПП | X2 | |||
Число больных | Эффективность ЭТ (число больных) | Число больных | Эффективность ЭТ (число больных) | |||
Атрофия СОЖ антрума |
слабая | 47 | 91,5% (43)* | 43 | 74,4% (32)* | 4,71 |
умеренная | 7 | 100% (7)* | 11 | 54,5% (6)* | 4,41 |
*р<0,05 Выводы
- Установлена зависимость эффективности эрадикационной терапии от выбора ингибитора протонной помпы.
- Схемы эрадикации с эзомепразолом (Нексиум®) демонстрировали преимущества у сложных категорий пациентов: с низкой степенью обсемененности, в условиях атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка, а также при любой степени воспалительного процесса.
Литература
- Nakajima S., Nishiyama Y., Yamaoka M. et al. Changes in the prevalence of Helicobacter pylori infection and gastrointestinal diseases in the past 17 years // J. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 25. P. S.99–110.
- Peura D.A., Crowe S.E. Helicobacter pylori / Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010: chap 50.
- Wang A.Y., Peura D.A. The prevalence and incidence of Helicobacter pylori-associated peptic ulcer disease and upper gastrointestinal bleeding throughout the world // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. 2011. Vol. 21. P.613–635.
- Белова О.Л., Богословская С.И., Белова И.М. Критическая проблема клинической патогенности Helicobacter pylori в гастроэнтерологии // Саратовский научно-медицинский журнал. 2014. №1. С.96–102 [Belova O. L., Bogoslovskaja S. I., Belova I. M. Kriticheskaja problema klinicheskoj patogennosti Helicobacter pylori v gastrojenterologii // Saratovskij nauchno-medicinskij zhurnal. 2014. №1. S.96–102 (in Russian)].
- Сварваль А.В., Ферман Р.С., Жебрун А.Б. Анализ превалентности инфекции Helicobacter pylori среди детей в современный период // ЖМЭИ. 2012. №1. С.83–88 [Svarval’ A.V., Ferman R.S., Zhebrun A.B. Analiz prevalentnosti infekcii Helicobacter pylori sredi detej v sovremennyj period // ZhMJeI. 2012. №1. S.83–88 (in Russian)].
- Shin J.M., Nobuhiro I., Munson К., at al. Characterization of a Novel Potassium-Competitive Acid Blocker of the Gastric H,K-ATPase, 1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-(pyridin-3-yl-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine Monofumarate (TAK-438) // J Pharmacol Exptl Ther. 2011. Vol. 339(2). P.412–420.
- Yang J.C., Lin C.J., Wang H.L., at al. High-dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy for Helicobacter pylori infection // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2015. №13. P.895–905.
- Castro-Fernandez M., Vargas-Romero J. Infection with Helicobacter pylori. Prevalence, research and impact of antibiotic resistance // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2009. №101(11). Р.743–756.
- De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Helicobacter pylori therapy: Present and future // World J. Gastrointest Pharmacol. Ther. 2012. №3(4). Р.68–73.
- Erah P.O., Goddard A.F., Barrett D.A. et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection // J. Antimicrob. Chemother. 1997. Vol. 39. P.5–12.
- Лапина Т.Л. Эзомепразол – первый блокатор протонной помпы – моноизомер: новые перспективы в лечении кислотозависимых заболеваний // Клиническая фармакология и терапия. 2002. Т. 11. №2. C.54–57 [Lapina T.L. Jezomeprazol–- pervyj blokator protonnoj pompy – monoizomer: novye perspektivy v lechenii kislotozavisimyh zabolevanij // Klinicheskaja farmakologija i terapija. 2002. T. 11. №2. C.54–57 (in Russian)].
- Головин Р.А., Гостищев В.К., Евсеев М.А. и др. Антисекреторная терапия в неотложной хирургической гастроэнтерологии: новые горизонты // Медицина неотложных состояний. 2007. №4 (11). C.52–57 [Golovin R.A., Gostishhev V.K., Evseev M.A. i dr. Antisekretornaja terapija v neotlozhnoj hirurgicheskoj gastrojenterologii: novye gorizonty // Medicina neotlozhnyh sostojanij. 2007. №4 (11). C.52–57 (in Russian)].
Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru
материал MedLinks.ru