Дифференцированная тактика лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

И.В. Маев1, Д.Т. Дичева1, Д.Н. Андреев1, О.Е. Березутская2, Е.Н. Биткова1, В.В. Добрусин2, А.И. Прокопович2, А.В. Старостенко2, Н.А. Карташ2, А.Г. Данилин2, Н.Л. Головкина2
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва
ФКУЗ «Главный клинический госпиталь МВД России», Москва

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) признана «заболеванием XXI века» в силу большого распространения данной патологии в мире. Множество современных исследований посвящено оптимизации терапевтической тактики этой патологии. Базисными препаратами для лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Согласно стандартам терапии, предложенным Российской гастроэнтерологической ассоциацией (РГА), ИПП являются препаратами выбора для лечения как эрозивной, так и неэрозивной форм ГЭРБ [1]. При неэрозивной рефлюксной болезни омепразол назначается однократно по 20 мг в течение 4-6 недель. При выявлении эрозивного рефлюкс-эзофагита возможность увеличения дозы (до 80 мг/сут) и длительности терапии определяется тяжестью поражения пищевода. В основу Лос-Анджелесской классификации, разработанной в 1994 г. на X Всемирном съезде гастроэнтерологов положены эндоскопические критерии: размер и количество эрозий (табл. 1). Так, при рефлюкс эзофагите степени А длительность терапии составляет 4 недели, а при степенях В, С, D может длиться 6-12 недель [1-3].

Однако, при наличии доказанного или обосновано подозреваемого дуоденогастрального рефлюкса необходимо совершенствование терапевтических подходов. Согласно 20-летним наблюдениям Tytgat G.N.J (2003) опыт применения ИПП не привел к исчезновению цилиндрической метаплазии кишечного эпителия в силу широкой распространенности дуоденогастрального рефлюкса. Голландский ученый высказал мнение о том, что у большего числа пациентов имеет место нарушение сократительной активности верхних отделов ЖКТ, приводящее к доминированию не кислых, а смешанных (с участием желчи) рефлюксов [4].

В 1978 году Pellegrini C.A. предложил термин «щелочной рефлюкс» в качестве альтернативы понятию «кислотный рефлюкс» [5]. Чистый «щелочной рефлюкс» имеет место только у пациентов с резецированным желудком, во всех остальных случаях можно говорить лишь о смешанном рефлюксе с преобладанием одного из компонентов [6,7].

По современным представлениям под щелочным рефлюксом принято понимать патологическое ретроградное попадание желчи из двенадцатиперстной кишки в желудок, пищевод и даже ротовую полость. Механизм развития щелочного рефлюкса во многом определен дискоординацией моторно-эвакуаторной функцией верхних отделов ЖКТ [8-10].

В литературе встречаются несколько терминов определяющих заброс дуоденального содержимого в желудок и пищевод: билиарный рефлюкс, щелочной рефлюкс, дуоденальный рефлюкс. По сути, они являются синонимами, т.к. дуоденальное содержимое помимо компонентов желчи содержит дуоденальный сок и ферменты поджелудочной железы. При этом, как таковое содержимое двенадцатиперстной кишки — щелочное. По нашему мнению, более предпочтительным является термин дуоденальный рефлюкс, т.к. он наиболее полно отражает суть происходящего патологического процесса.

Стоит отметить, что кислые рефлюксы могут встречаться и в норме, однако, они не приводят к снижению рН пищевода ниже 4 ед., не являются продолжительными и время с рН ниже 4 ед. не превышает 5% от общего времени исследования при проведении 24-часовой внутрипищеводной рН метрии. В то же время, щелочные рефлюксы всегда являются патологическими и по высоте подразделяются на дуоденогастральные, дуоденогастроэзофагеальные и дуоденогастроэзофагооральные [8,9,11].

Симптом горечи во рту до недавнего времени считался характерным исключительно для заболеваний билиарной системы, однако, по сути, это проявление «высокого» вплоть до ротовой полости патологического дуоденогастроэзофагооралъного рефлюкса. Некоторые пациенты предъявляют жалобы на горечь во рту в отсутствии изжоги, что свидетельствует о превалировании щелочного компонента над кислым [9,12].

Предрасполагающими механизмами развития щелочного рефлюкса являются:

1. Несостоятельность сфинктерного аппарата, т.к. дуоденальное содержимое преодолевает пилорический и нижний пищеводные сфинктеры;

2. Антродуоденальная дисмоторика — дисбаланс координации сократительной активности антрального, пилорического отделов желудка и двенадцатиперстной кишки, т.к. эти отделы управляют направлением тока желудочного и дуоденального содержимого [9].

О щелочном рефлюксе свидетельствует повышение рН в пищеводе более 7 ед., однако, этот параметр достаточно трудно оценить по данным рН-граммы [6,13]. Низкий процент жалоб пациентов на изжогу, в случае наличия щелочного рефлюкса, по сравнению с классическим «кислым» рефлюксом обусловлен реакцией нейтрализации, проходящей в полости желудка и пищевода.

В качестве маркера билиарных компонентов дуоденального рефлюкса использовалась спектрофотомерия (билиметрия), позволяющая судить о наличии билирубина в пищеводе или желудке при введении внутрипросветного фиброоптического зонда. При билиметрии световые сигналы направлялись в полость пищевода, затем они отражались назад в оптоэлектронную систему, которая рассчитывала поглощение излучаемого света на соответствующей длине волны (453 нм). Степень абсорбции прямо пропорциональна концентрации билирубина в просвете органа [6,14]. Однако, в силу технических трудностей предложенная методика не нашла широкого клинического применения. Продолжается оценка диагностических возможностей импеданс рН-метрии в выявлении смешанных рефлюксов [15,16].

Цитотоксическим действием обладают различные компоненты дуоденального содержимого: желчные кислоты, лизолецитин и панкреатические ферменты, в частности, трипсин и панкреатическая фосфолипаза А. Под действием последней лецитин желчи гидролизуется в полости двенадцатиперстной кишки в лизолецитин [9,11]. Однако, исследователи сходятся во мнении, что именно желчные кислоты играют ведущую роль в патогенезе повреждающего воздействия на слизистую оболочку пищевода. Так, Nehra D. и соавт. (2003) показали, что суммарная концентрация желчных кислот у пациентов с эрозивным эзофагитом составляла 124 ммоль/л, а с пищеводом Баррета более 200 ммоль/л. В контрольной группе здоровых добровольцев этот показатель насчитывал 14 ммоль/л. Эти данные позволили сделать вывод о роли смешанного рефлюкса в формировании эрозивной формы ГЭРБ и ее осложнений. Пул желчных кислот был в основном представлен холевой, таурохолевой и гликохолевой кислотами. Назначение ИПП приводило к превалированию неконъютированных желчных кислот над конъюгированными [17].

Обладающие детергентными свойствами желчные кислоты, способствуют солюбилизации липидов мембран эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и пищевода. Процесс солюбилизации во многом зависит от свойств желчных кислот и, в частности, от уровня конъюгации и гидроксилирования, а также уровня кислотообразования желудка [9]. При этом было показано, что конъюгированные и тригидрокслильные желчные кислоты и, прежде всего, тауриновые конъюгаты и лизолецитин усиливают цитотоксическое воздействие по отношению к слизистой оболочке пищевода в условиях кислого рН, потенцируя разрушающее действие соляной кислоты [18]. В то же время неконъюгированные и дигидроксильные желчные кислоты, а также трипсин наиболее токсичны при нейтральном и слабощелочном рН.

Для профилактики дуоденогастроэзофагеального рефлюкса необходима нормализация функции желчевыводящей системы, а также моторно-эвакуаторной функции желудка и кишечника на всем его протяжении. Все вышесказанное свидетельствует о необходимости медикаментозной коррекции, как кислотообразования желудка при назначении ИПП, так и сократительной активности верхних отделов ЖКТ, включая билиарную систему, за счет назначения прокинетиков.

Постоянная экспозиция агрессивных факторов в желудке и пищеводе приводит к повреждению слизистой оболочки этих органов. Морфологами было показано, что изменения слизистой оболочки заключаются в фовеолярной гиперплазии, отеке и пролиферации гладких миоцитов в собственной пластинке [9,19,20]. Выше приводились данные о доминировании неконъюгированных желчных кислот на фоне терапии ИПП, что приводит к мысли об усилении их цитотоксического воздействия именно в условиях адекватного медикаментозного снижения внутрижелудочного кислотообразования. Эти данные демонстрируют актуальность назначения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), вытесняющих из общего пула желчных кислот токсичные фракции в пользу нетоксичных [21]. Так, при пероральном приеме Урсосана в общем пуле желчных кислот доля УДХК увеличивается с 5 до 60% [22]. В совокупности с этим УДХК повышает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник. Под воздействием Урсосана в рефлюктате преобладают гидрофильные субстанции желчных кислот, которые в меньшей степени раздражают слизистую оболочку желудка и пищевода. Кроме этого УДХК встраивается в фосфолипидный слой плазмолеммы, делая ее устойчивей по отношению к повреждающим факторам (гидрофобные желчные кислоты), что обеспечивает цитопротективный эффект препарата [23,24]. Предотвращение индуцированного гидрофобными желчными кислотами апоптоза эпителиоцитов ведет к редукции клинической симптоматики и эндоскопических признаков повреждения слизистой оболочки желудка и пищевода [25].

Чрезвычайно важным представляется также холеретический эффект Урсосана. Снижение литогенного индекса желчи приводит к улучшению ее эвакуации из желчного пузыря [22]. На фоне приема препарата нормализуется опорожнение желчного пузыря в ответ на естественные пищевые стимуляторы, что обеспечивает качественное участие желчи в дигестивных процессах и профилактирует выделение желчи в межпищеварительный период, а значит, уменьшает риск возникновения дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. Помимо этого желчь играет роль своеобразного стабилизатора микробиоценоза кишечника, а также стимулирует сократительную активность тонкой и толстой кишки. Последнее ведет к уменьшению выраженности метеоризма, как одного из важных факторов повышения внутрибрюшного давления, приводящего к снижению пропульсивной активности кишечника.

Рекомендуемые дозы Урсосана для лечения пациентов с ГЭРБ составляют 500 мг/сут. По нашему мнению более предпочтительным является время приема препарата перед завтраком и обедом (по одной капсуле).

Таким образом, включение Урсосана в комплексную терапию ГЭРБ в случае смешанного рефлюкса, позволяет обеспечить цитопротективный эффект по отношению к слизистой оболочке пищевода, профилактировать возникновение патологических рефлюксов и улучшить качество пищеварительных процессов.

Учитывая значимость дискоординации антродуоденальной моторики в возникновении дуоденальных рефлюксов представляется чрезвычайно важным одновременное назначение УДХК и прокинетиков.

На сегодняшний день в качестве прокинетиков используются метоклопрамид, домперидон и итоприда гидрохлорид [1,3,26]. Практикующие гастроэнтерологи все чаще отдают предпочтение последнему препарату в силу его эффективности и отсутствию побочных эффектов.

Итомед является недавно зарегистрированным препаратом итоприда гидрохлорида. Препарат обладает комбинированным механизмом действия, являясь антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и ингибитором ацетилхолинестеразы. В отличие от домперидона Итомед активизирует высвобождение ацетилхолина, в то же время, препятствуя его деградации. Препарат метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450, в т.ч. ИПП, часто применяемыми в лечении ГЭРБ. Итомед оказывает выраженное противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Важной положительной стороной использования итоприда при ГЭРБ является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность длительного применения препарата. Так, в исследовании ENGIP-I у пациентов, страдающих ГЭРБ, наблюдалось значительное уменьшение частоты возникновения изжоги и степени ее выраженности уже к третьим суткам от начала приема препарата [27]. По данным Holtmann G. и соавт. (2006) применение итоприда оказывало достоверно более высокий уровень купирования клинической симптоматики по сравнению с группой плацебо [28].

Итомед отличается хорошей переносимостью и редким возникновением побочных эффектов, в том числе и при длительном клиническом применении. Так, диарея фиксировалась у 0,7%, боль в животе и головная боль менее чем у 0,3% обследованных пациентов. Значимым преимуществом в сравнении с домперидоном является отсутствие повышения уровня пролактина в крови и развития гинекомастии при использовании препарата в обычных терапевтических дозах. Для препарата не отмечено влияния на продолжительность интервала QT. Итомед обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [29].

На сегодняшний день исследуется возможность применения итоприда гидрохлорида в случае нарушения моторики толстой кишки. Так, по результатам проведенных экспериментов итоприда гидрохлорид в отличие от других прокинетиков обладает способностью стимулировать как перистальтику, так и сегментарную активность кишечника [30].

Итомед при ГЭРБ рекомендовано назначать по 50 мг 3 раза в сутки, за 30 минут до приема пищи.

Однако лечение ГЭРБ невозможно без назначения ИПП. В последнее время в Российской Федерации зарегистрирован дженерик омепразола — Цисагаст. Достоинством Цисагаста является форма выпуска: капсула содержит микросферические гранулы препарата, которые поступают в двенадцатиперстную кишку неизмененными, что обеспечивает большую терапевтическую эффективность. Еще одной важной особенностью Цисагаста является небольшой размер капсулы, что делает ее более удобной при проглатывании пациентом, например, в случае дисфагии. Помимо этого возможно также вскрывать капсулу при выраженных нарушениях акта глотания, которые могут наблюдаться у пациентов страдающих ГЭРБ.

Цисагаст отвечает оптимальному соотношению цена/качество, что наиболее важно при выборе вариантов лечения, в случае если пациенты имеют недостаточный уровень финансового дохода или не желают тратить деньги на приобретение относительно дорогих лекарственных средств, что нередко встречается в ежедневной практике российского гастроэнтеролога [31].

Таким образом, индивидуализация терапии ГЭРБ состоит в своевременном распознавании наличия у пациента смешанного (кислого и щелочного) рефлюкса. Согласно выработанным на сегодняшний день стандартам лечения ГЭРБ, считается показанным назначение ИПП и прокинетиков. Однако при выявлении смешанного рефлюкса целесообразным представляется введение в схему комплексной терапии препаратов УДХК.

Таблица 1 Лос-Анджелесская классификация РЭ (1994)

Литература:

1. Гастроэнтерология. Национальное руководство / Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: «ГЭОТАР медиа», 2008. — 704 с.

2. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С, Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2007. — № 5. — с. 4-10.

3. Рапопорт С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. (Пособие для врачей). — М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М». — 2009. -12 с.

4. Tytgat GNJ. What is the rate of occurence of esophageal columnar metaplasia after long-term PPI therapy? In: Barrett s esophagus. John Libbey Eurotext, Paris, 2003;1:73-77.

5. Pellegrini CA, DeMeester TR, Wernly JA, Johnson LF, Skinner DB. Alkaline gastroesophageal reflux. Am J Surg. 1978 Feb;135(2):177-184.

6. Буеверов А.О., Лапина Т.Л. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита // Фарматека. 2006. — №1. — с. 1-5.

7. Tinozzi S, Valesi MG, Ferrari R. Alkaline reflux after gastric resection using the Billroth II method. Chir Ital. 1983 Dec;35(6):843-50.

8. Richter JE. Duodenogastric reflux-induced (alkaline) esophagitis. CurrTreat Opin Gastroenterol 2004;7:53-58.

9. Бабак О.Я. Желчный рефлюкс: современные взгляды на патогенез и лечение // Сучасна гастроэнтерологи;. — 2003. — № 1 (11). — С. 28-30.

10. Mabrut JY, Collard JM, Baulieux J. Duodenogastric and gastroesophageal bile reflux. J Chir (Paris). 2006 Nov-Dec;143(6):355-65.

11. Dixon M, Neville P., Mapsfone N. ef al. Bile reflux gastritis and Barrett’ s esophagus: Further evidence of a role for duodenogastroesophageal ref lus? / GUT 2001, 49:359-363.

12. Vaezi M. Gastroesophageal Reflux Disease and the Larynx. J Clin Gastroenterol. 2003;36:198-203.

13. Kawiorski W, Herman RM, Legutko J. Current diagnosis of gastroduodenal reflux and biliary gastritis. Przegl Lek. 2001 ;58(2):90-4.

14. Pohl D, Tutuian R. Reflux monitoring: pH-metry, Bilitec and oesophageal impedance measurements. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2009;23(3):299-311.

15. Emerenziani S, Sifrim D. New developments in detection of gastroesophageal reflux. Curr Opin Gastroenterol. 2005 Jul;21(4):450-3.

16. Vela MF. Multichannel intraluminal impedance and pH monitoring in gastroesophageal reflux disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008 Oct;2(5):665-72.

17. Nehra D. Composition of the refluxate. In: Barrett’s esophagus. John Libbey Eurotext, Paris 2003;1:18-22.

18. Vaezi MF, Richter JE. Synergism of acid and duodenogastroesophageal reflux in complicated Barrett’ esophagus. Surgery 1995;117:699-704.

19. Miiller-Lissner SA. Is a duodenogastric reflux of pathogenic significance?. Z Gastroenterol. 1988 Oct;26(10):637-42.

20. Souza RF. The role of acid and bile reflux in oesophagitis and Barrett’s metaplasia. Biochem Soc Trans. 2010 Apr;38(2):348-52.

21.Минушкин O.H. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в клинической практике. Медицинский совет №1-2. 2010. — с.10-11.

22. Надинская М.Ю. Исследование применения урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах. Consilium medicum 2003;6:318-322.

23. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты. Consilium Medicum 2008. Том 7, №6 — с460-463

24. Okada К., Shoda J., Tagichi К., et al. Ursodeoxycholic acid stimulates nrf2-mediated hepatocellular transport, detoxification, and antioxidative stress systems. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 295(4);G735-47

25. Amaral JD, Viana RJ, Ramalho RM, Steer CJ, Rodrigues CM. «Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid». Journal of Lipid Research 50 (9) September 2009: 1721-34.

26. Бабак О.Я., Можина Т.Л. Прокинетические препараты (от метоклопрамида до итоприда) в клинической практике // Сучасна гастроэнтеролога. — 2008. -№5.-С.4-11.

27. Walwaikar PP, Kulkarni SS, Bargaje RS. Evaluation of new gastro-intestinal prokinetic (ENGIP-I) study. J Indian Med Assoc. 2005 Oct;103(10):559-60.

28. Holtmann G, Talley NJ, Liebregts T, Adam B, Parow С A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):832-40.

29. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Curr Opin Pharmacol. 2008 Dec;8(6):690-6. Epub 2008 Oct 27.

30. Lim HC, Kim YG, Lim JH, Kim HS, Park H. Effect of itopride hydrochloride on the ileal and colonic motility in guinea pig in vitro. Yonsei Med J. 2008 Jun 30;49(3):472-8.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru