Ботулотоксин А: новый подход в лечении ахалазии кардии

М.В. Бурмистров, В.Ю. Муравьев, Е.И. Сигал, И.Т. Сагитов, М.М. Насруллаев
Клинический онкологический диспансер Минздрава Республики Татарстан, г. Казань

Представлен опыт лечения 32 больных ахалазией кардии методом эндоскопического интрасфинктерного введения ботулотоксина А. Ботулинический токсин типа А является мощным ингибитором выброса ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе на уровне пресинаптической мембраны. Клинический эффект проявляется в расслаблении инъецированных мышц и сохраняется 3–6 мес. Проанализированы показания к введению ботулотоксина А при ахалазии кардии и противопоказания к применению данной методики. Оценены ближайшие результаты лечения.

Ключевые слова: ботулинический токсин А, ахалазия кардии, эндоскопия.

Ботулинический токсин, один из наиболее сильных и известных в мире биологических токсинов, является не только ядом, но и терапевтическим средством, которое было успешно использовано A.B. Scott (1979) в офтальмологии при спастическом косоглазии как альтернатива хирургическому лечению [10]. В последующем ботулинический токсин был внедрен в косметологическую и неврологическую практику для лечения судорожных состояний, таких как спастическая кривошея, блефароспазм, детский церебральный паралич, оромандибулярный синдром, спастические морщины лица и т. д. [5].

В настоящее время известны восемь серологических подтипов ботулотокосина: А, В, С1, С2, D, E, F, G, но самым сильнодействующим считается ботулинический токсин типа А (БТА).

По механизму действия БТА является мощным ингибитором выброса ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе на пресинаптическом уровне, что проявляется выраженным расслаблением инъецированных мышц. При этом в месте введения БТА наступает необратимый паралич мышечного волокна. Однако к концу 1–2-го месяца после инъекции начинается процесс отрастания новых нервных терминалей от аксонов, где прежде был блокирован транспорт ацетилхолина, с образованием новых функционально активных нервно-мышечных синапсов (так называемый спраутинг). В конечном итоге через 3–6 мес наблюдается восстановление мышечных сокращений, но иногда длительность эффекта сохраняется до года. Многими клиницистами отмечено, что с каждой последующей инъекцией действие препарата пролонгируется [1].

В 1993 г. P.J. Pasricha и соавт. выдвинули гипотезу, что локальное введение БТА в спазмированный нижний пищеводный сфинктер (НПС) при ахалазии кардии (АК) приведет к его расслаблению и тем самым купированию симптомов дисфагии и регургитации, характерных для данного заболевания. В экспериментах на животных (свиньях) эта гипотеза нашла подтверждение в 60% случаев [6]. Впоследствии те же авторы провели клиническое испытание в группе пациентов, страдающих АК. Отличный и хороший эффекты в сроки 3–6 мес были получены у 90% больных. Спустя 6 мес большинству пациентов потребовалось повторное введение и лишь у 36% больных наблюдался хороший ответ на первоначальную инъекцию на протяжении более года [7, 8].

Таблица 1. Распределение больных по нозологическим группам

В своей работе P.J. Pasricha и его последователи использовали БТА, зарегистрированный под названием Botox (Allergan). Препарат разводили в 4 мл 0,9% раствора натрия хлорида (БТА проникает в клетку только в присутствии ионов натрия) и с помощью 5-мм инъекционной иглы через биопсийный канал эндоскопа вводили в дозе 80 ед. в четыре квадранта НПС по 20 ед. на квадрант. Эффект наступал через 48–72 ч и достигал максимума к концу 14-го дня.

С 1999 г. в лечении АК стали использовать БТА второго поколения, зарегистрированный под названием Dysport (Bofur Ipsen). В отличие от Botox препарат Dysport содержит в своей структуре более легкие белковые фракции и, следовательно, обладает меньшими аллергенными свойствами. Доза этого препарата составляет 250 ед. на одного пациента [3].

До настоящего времени не имелось сообщений о серьезных осложнениях, связанных с введением БТА. Иногда отмечались аллергические реакции в виде кожной сыпи, однако случаев анафилактического шока за всю историю применения БТА зарегистрировано не было [4]. Так как неизвестно влияние рассматриваемых процедур на плод, не рекомендуется использовать БТА во время беременности и в период лактации. К относительным противопоказаниям относятся также миастения и миастеноподобные синдромы, различные коагулопатии, применение в комбинации с препаратами, влияющими на нервно-мышечную передачу (макролиды, аминогликозиды, курареподобные миорелексанты). После повторных инъекций наблюдалось образование антител к БТА [9, 11], но это не влияло на клинические результаты [11].

В доступной литературе мы не обнаружили данных о количестве инъекций БТА для получения стойкого терапевтического эффекта при АК. В настоящей статье представлен собственный опыт лечения больных АК с помощью эндоскопического интрасфинктерного введения БТА.

Материал и методы исследования

В период с сентября 2002 г. по октябрь 2003 г. в отделении хирургии пищевода и желудка Клинического онкологического диспансера Минздрава Республики Татарстан находилось на лечении 32 пациента с АК в возрасте от 17 до 65 лет (мужчин – 19, женщин – 13). Для подтверждения диагноза проведен стандартный комплекс диагностических исследований: фиброэзофагогастродуоденоскопия, контрастное рентгенологическое исследование пищевода и желудка, эзофагоманометрия (ЭМ). Всем больным выполнено эндоскопическое интрасфинктерное введение БТА в НПС, однократная доза 250 ед. Подготовка пациента заключалась в следующем: накануне процедуры назначался стол № 1, в день инъекции проводились промывание пищевода и премедикация (1 мл 0,01% раствора атропина + ненаркотический анальгетик), орошение глотки и пищевода раствором дикаина.

В нашем исследовании преобладали пациенты со 2-й и 3-й стадиями АК (табл. 1). Необходимо отметить, что при АК 4-й стадии мы выполняем экстирпацию пищевода с одномоментной пластикой стеблем из большой кривизны желудка. Четверо наблюдавшихся нами больных с подобной запущенной стадией процесса категорически отказались от предложенного хирургического вмешательства – как радикального, так и малоинвазивного (лапароскопической операции Геллера). По поводу послеоперационного рецидива АК введение БТА выполнено 4 пациентам, так как от повторного хирургического вмешательства они отказались, а пневмокардиодилатация не дала желаемых результатов. В литературе нами были найдены сообщения об успешном применении БТА в таких ситуациях [2], поэтому было решено использовать рассматриваемый метод в этой группе больных. Во всех 4 случаях достигнут хороший эффект. Характер предшествующего лечения представлен в табл. 2.

Таблица 2. Характер предшествующего лечения у больных АК

Таблица 3. Данные эзофагоманометрии, мм рт. ст.

Примечание. В числителе – показатели до лечения, в знаменателе – после лечения.

Таблица 4. Эффективность лечения БТА у больных с АК

Многократные безуспешные сеансы пневмокардиодилатации у 11 больных, неэффективное медикаментозное лечение (нитраты, спазмолитики, седативные средства и т. д.) у 17 пациентов и послеоперационный рецидив, возникший у 4 человек при нерезультативной пневокардиодилатации, явились показанием для эндоскопического введения БТА.

Результаты исследования и их обсуждение

Наиболее объективным критерием оценки эффективности эндоскопического интрасфинктерного лечения БТА мы считаем показатели ЭМ (табл. 3).

Как видно из представленных данных, показатели ЭМ до лечения превышали физиологические значения практически в 2 раза (норма 15–20 мм рт. ст.).

По нашим наблюдениям, после эндоскопического введения БТА давление в области НПС достоверно снижалось в 1,5–2 раза. Помимо этого все пациенты отмечали либо полное купирование, либо значительное уменьшение симптомов дисфагии и регургитации. Эффект от проведенного лечения наступал у всех больных к концу 1-х суток после инъекции и достигал максимума в сроки от 7 до 23 дней. Пациенты со сниженной массой тела набирали ее до нормы после лечения в течение 2–3 мес.

Каких-либо серьезных осложнений, связанных с применением БТА, не наблюдалось. Из побочных эффектов отмечались в 2 случаях боль в эпигастрии, в 2 – катаральный рефлюкс-эзофагит. Боль в эпигастрии не была связана с введением БТА, так как, по данным литературы, аналогичный побочный эффект обнаруживался также у пациентов, которые получали в качестве плацебо обычный физиологический раствор. Катаральный рефлюкс-эзофагит развился как следствие релаксирующего действия БТА на НПС и снижения антирефлюксной функции кардии.

В ходе наблюдения за пациентами, перенесшими эндоскопическое интрасфинктерное введение БТА, отмечено: более эффективное действие препарат оказывал у больных старше 50 лет, менее – у пациентов моложе 30 лет. Это связано, на наш взгляд, со способностью к быстрой реиннервации у лиц молодой возрастной группы, поэтому считаем малоперспективным применение БТА у данной категории больных.

Оценку эффективности проведенного лечения проводили по шкале Visik (табл. 4).

Сроки наблюдения колебались от 2 мес до 1 года. Желаемый результат лечения достигнут в первые 3–6 мес у 29 человек (90,6%), удовлетворительный, т. е. некоторое облегчение основных симптомов заболевания при сохранении трудоспособности, – у 2 (6,3%), у которых была 4-я стадия АК (качество жизни вполне устраивало данных больных). Отсутствие какого-либо эффекта от проведенного лечения было констатировано у 1 больного (3,1%), с интервалом 2 мес ему повторно ввели БТА, но безуспешно; впоследствии пациент был прооперирован с хорошим результатом.

Относительно отдаленных итогов лечения данных пока не получено, так как не все больные перешли 1-годичный срок наблюдения. Однако на сегодняшний момент повторную инъекцию в интервале от 4 до 10 мес пришлось выполнить 10 пациентам (31,3%).

Выводы

1. Эндоскопическое интрасфинктерное введение ботулинического токсина типа А ввиду высокой эффективности и безопасности в сравнении с другими методами лечения ахалазии кардии предпочтительно выполнять больным старшей возрастной группы.

2. Эффект от введения БТА более выражен у пациентов старше 50 лет, менее – у больных моложе 30 лет.

3. Применение данного метода лечения целесообразно у пациентов с ахалазией кардии 4-й стадии при отказе от оперативного вмешательства, а также в случаях послеоперационного рецидива болезни и неэффективности многократных курсов пневмокардиодилатации.

4. Необходимо продолжать изучение отдаленных результатов у данной категории больных.

Список литературы

1. Орлова О.Р. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике. – М.: Медицина, 2001.

2. Annese V., Basciani M., Lombardi G. et al. Perendoscopic injection of botulinum toxin is effective in achalasia after failure of myotomy or pneumatic dilation // Gastrointest. Endosc. – 1996. – Vol. 44. – P. 461–466.

3. Annese V., Bassotti G., Coccia G. et al. Comparison of two different formulations of botulinum toxin A for the treatment of oesophageal achalasia. The Gismad Achalasia Study Group // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1999. – Vol. 13, N 10. – P. 1347–1350.

4. Jankovic J., Brin M.F. Therapeutic uses of botulinum toxin // New. Engl. Med. – 1991. – Vol. 324. – P. 1186–1189.

5. National Institute of Health. Concensus conference, November 1990: clinical use of botulinum toxin // Conn. Med. – 1991. – Vol. 55. – P. 471–476.

6. Pasricha P.J., Ravich W.J., Kalloo A.N. Effects of intrasphinc-teric botulinum toxin on the lower esophageal sphincter in piglets // Gastroenterology. – 1993. – Vol. 105. – P. 1045–1049.

7. Pasricha P.J., Ravich W.J., Hendrix T.R., Kalloo A.N. Treatment of achalasia with intrasphinc-teric injection botulinum toxin: a pilot trial // Ann. Intern. Med. – 1994. – Vol. 121. – P. 590–591.

8. Pasricha P.J., Ravich W.J., Hendrix T.R. Intrasphincteric bot-ulinum toxin for the treatment of achalasia // New. Engl. Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 774–778.

9. Schwartz K.S., Jankovic J. Predicting the response to botu-linum toxin injections for the treatment of cervical dystonia // Neurology. – 1990. – Vol. 40. – P. 382.

10. Scott A.B. Botulinum toxin injections into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery // Ophtalmology. – 1980. – Vol. 87. – P. 1044–1049.

11. Siatkowski R.M., Tyutyunikov A., Biglan A.W. et al. Serum antibody production to botulinum A toxin // Ophtalmology. – 1993. – Vol. 100. – P. 1861–1866.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru