Болезнь Стилла взрослых как редкое аутовоспалительное заболевание (клиническое наблюдение) | Логинова Т.К., Клименко А.А., Шмидт Е.И., Ковригина И.А., Чинова А.А., Саикумар А.

Введение

Болезнь Стилла взрослых (БСВ) — аутовоспалительное заболевание неизвестной этиологии, основными проявлениями которого являются лихорадка, поражение суставов, кожная сыпь, нейтрофильный лейкоцитоз. При лабораторном исследовании не удается выявить ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду в сыворотке крови и синовиальной жидкости [1–3]. Для БСВ нет патогномоничных симптомов или специфических маркеров при лабораторном и инструментальном исследовании, поэтому заболевание чаще является диагнозом исключения [3–5].

Заболеваемость БСВ, по различным данным, составляет около 0,16–1,5 случая на 100 тыс. населения, поэтому БСВ относится к орфанным заболеваниям. БСВ страдают взрослые любого возраста и пола, однако пик заболеваемости чаще наблюдается у лиц молодого (15–25 лет) и среднего (35–46 лет) возраста [4, 6].

Симптомокомплекс с лихорадкой, сыпью и артралгиями впервые был описан в журнале Lancet в 1896 г. В то время он был интерпретирован как ревматоидный артрит у взрослых. В 1897 г. английский педиатр Дж. Стилл в своей монографии «Одна из форм поражения суставов у детей» описал 12 случаев с подобной клинической картиной среди 22 детей с диагнозом ювенильного ревматоидного артрита [5, 7]. В дальнейшем этот симптомокомплекс был назван в честь него «болезнью Стилла» [6].

Этиология БСВ окончательно не установлена. В качестве триггерных факторов рассматриваются инфекционные агенты: вирусы краснухи, Эпштейна — Барр, цитомегаловирусы, вирус парагриппа, Yersinia enterocolitica и Mycoplasma pneumonia [5, 8]. Генетическая предрасположенность предполагает связь заболевания с изменениями в структуре главного комплекса гистосовместимости. Четких данных о связи БСВ с локусами HLA нет. Однако антигены HLA B17, B18, B35, DRB1*1201, 1501, DR2 и DR5 встречаются несколько чаще [5, 6, 8]. У пациентов с БСВ не обнаружены мутации генов, выявляемые при наследственных аутовоспалительных заболеваниях (например, NLRP3, NOD2, MEFV или PSTPIP1), поэтому системный ювенильный идиопатический артрит и БСВ относят к полигенным (комплексным) аутовоспалительным заболеваниям [4].

Хотя первоначальный триггер воспаления достоверно не известен, предшествующая вирусная или бактериальная инфекция, факторы окружающей среды могут привести к изменениям иммунной системы в выработке провоспалительных цитокинов и хемокинов.

Ряд специфических рецепторов на нейтрофилах, включая рецепторы распознавания образов (PRR) и Fc-рецепторы, дополнительно усиливают активацию нейтрофилов. Кроме того, активированные нейтрофилы усиленно мигрируют в ткани, способствуют высвобождению цитокинов и хемокинов, а также активации макрофагов в воспаленной ткани [9].

Клинические проявления БСВ очень разнообразны. Пациенты обычно жалуются на высокую температуру (>39 °C), пятнисто-папулезную сыпь, боль в горле и суставах [6, 8]. Причем физикальное обследование ЛОР-органов обычно не выявляет каких-либо существенных изменений, серологические тесты на вирусную, бактериальную инфекцию отрицательны, при этом антибактериальная терапия неэффективна. Артрит может поражать любые суставы. Однако наиболее специфичным для БСВ является поражение дистальных межфаланговых суставов кистей.

Типичная сыпь при БСВ — розового цвета, макулярная или макулопапулезная, часто имеет летучий характер и наблюдается на высоте лихорадки. Высыпания обычно располагаются на коже туловища и проксимальных отделов конечностей, иногда на лице. Примерно у трети пациентов сыпь слегка возвышается над поверхностью кожи и появляется в местах давления или травмы (феномен Кебнера) [5].

Артралгии так же, как и миалгии могут быть интенсивными и возрастают на высоте лихорадки [6].

Нередко поражаются лимфоузлы в области шеи (до 50% случаев), при пальпации они подвижные, умеренной плотности.

Сердечно-легочные проявления наблюдаются в 53% случаев и включают миокардит, клапанные поражения, асептическую интерстициальную пневмонию, плеврит, нередко сопровождающийся плевральной болью [5].

Поражение нервной системы при БСВ встречается довольно редко, в частности, описываются случаи асептического менингита [10]. M. Santos et al. [11] описали преходящую потерю слуха у пациентов с БСВ, при этом наблюдалась положительная динамика при лечении глюкокортикостероидами.

Лабораторные тесты отражают системную воспалительную природу патологического процесса при БСВ. Отмечаются: нейтрофильный лейкоцитоз (10–50×109/л), значительное ускорение СОЭ (более 40 мм/ч), тромбоцитоз (более 400 000), повышение уровня острофазных белков (серомукоида, С-реактивного белка (СРБ), α2-глобулинов, ферритина). Кроме того, повышение уровня провоспалительных медиаторов: интерлейкина (ИЛ) 6, интерферона γ, фактора некроза опухоли (ФНО) α, макрофаг-колониестимулирующего фактора при отрицательных или низких титрах РФ, антинуклеарного фактора. Уровень печеночных ферментов обычно повышен. Синовиальная и плевральная жидкости представляют собой серозный экссудат [1, 3].

Рентгенологические изменения суставов могут быть незначительными (околосуставная остеопения или остеопороз), но в некоторых случаях — деструктивными. При БСВ деструкция, как и при серонегативном варианте ревматоидного артрита, чаще развивается в области лучезапястных суставов. Описана прогрессирующая деструкция тазобедренных суставов, требующая проведения эндопротезирования в первые 2–3 года заболевания [2].

В плане дифференциальной диагностики с гемобластозами, онкологическими и другими заболеваниями наряду со стандартными методами используется позитронно-эмиссионная томография с 18F-дезоксиглюкозой (см. таблицу).

Для диагностики БСВ используют классификационные критерии Yamaguchi [2].

Большие критерии:

лихорадка ≥39°С, длящаяся ≥1 нед.;

артралгии длительностью ≥2 нед.;

типичная сыпь;

лейкоцитоз (≥10×109/л).

Малые критерии:

боли в горле;

лимфоаденопатия и/или спленомегалия;

нарушение функции печени;

отрицательный РФ и антинуклеарные антитела.

Для постановки диагноза БСВ необходимо 5 и более критериев, включая как минимум 2 больших. Критерии исключения: 1) инфекции (особенно сепсис и мононуклеоз); 2) злокачественные новообразования (особенно лимфома); 3) ревматическое заболевание (особенно узелковый полиартериит и ревматоидный артрит с внесуставными проявлениями). Чувствительность критериев составляет 96,3%, специфичность — 98,2% [2].

Более чувствительными являются модифицированные критерии Yamaguchi [12], при использовании которых необходимо дополнительно использовать показатель уровня ферритина, который в большинстве случаев БСВ является повышенным.

Выделяют три варианта течения заболевания: примерно у 30% пациентов симптомы проходят в течение нескольких месяцев (в большинстве случаев в течение 1 года) и в последующем не рецидивируют, у 30% наблюдается рецидивирующее течение, которое характеризуется чередованием многочисленных обострений и ремиссий, длительность которых варьируется от нескольких недель до нескольких лет, у 40% пациентов отмечается персистирующее воспаление, которое обычно сопровождается полиартритом [2].

Предлагают также выделять только две формы заболевания: системную и суставную, которые отличаются по иммунологическому профилю и ответу на генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [13]. Для первой типично наличие ярких клинических симптомов, в том числе высокой лихорадки, артралгий, кожных высыпаний, серозита, повышение активности печеночных ферментов и уровня ферритина, в то время как второй вариант характеризуется более стертым течением и преобладающим поражением суставов (в том числе с эрозивным артритом).

Медикаментозное лечение БСВ включает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды: преднизолон от 0,5 до 1,0 мг/кг в день, пульс-терапию метилпреднизолоном, цитостатики (метотрексан, циклоспорин) [3, 6].

При тяжелых формах БСВ и недостаточной эффективности глюкокортикостероидов используются ГИБП [14, 15]. Препаратом выбора является анакинра (рекомбинантный антагонист человеческого рецептора ИЛ-1) [16]. Альтернативой анакинре может быть тоцилизумаб (ингибитор ИЛ-6), а при выраженном суставном синдроме возможно применение ингибиторов ФНО-α. Обычно при достижении ремиссии доза ГИБП должна быть уменьшена [17].

К основным осложнениям относятся синдром активации макрофагов, амилоидоз, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, легочная артериальная гипертензия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и др. [5].

В данной работе представлено клиническое наблюдение пациента, поступившего в ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова после консультации врачом-ревматологом межокружного ревматологического центра, с целью демонстрации сложности выбора терапии и достижения полной и стойкой ремиссии у больных с аутовоспалительными заболеваниями на примере БСВ.

Клиническое наблюдение

Пациент А., 21 год, поступил в ревматологическое отделение ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова 14.04.2023 с жалобами на постоянную боль в мелких суставах кистей и стоп, в нижней части спины, плечевых суставах при движении, боль в мышцах бедер, в горле при глотании, ежедневное повышение температуры тела до 39,4 °С, сыпь на коже нижних и верхних конечностей, груди.

Заболел остро 17.09.2019, когда после физической нагрузки на холоде появились боль в голе и субфебрильная температура до 37,4 °С. На следующий день присоединилась боль в мышцах, суставах, появилась зудящая сыпь на коже верхних конечностей, дефигурация пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов обеих кистей. Самостоятельно применял циклоферон, мирамистин для полоскания горла, флемоксин солютаб 1000 мг 2 р/сут. В течение 1 нед. лечения положительной динамики в состоянии пациента не наблюдалось, в связи с чем 26.09.2019 пациент был госпитализирован в инфекционное отделение больницы г. Москвы с подозрением на инфекционное заболевание. В стационаре проводилась дифференциальная диагностика между разными инфекционными заболеваниями. Был диагностирован инфекционный мононуклеоз: ПЦР на вирус Эпштейна — Барр — отрицательная, но были выявлены высокие титры антител (IgG) к данному вирусу, а также высокий уровень СРБ (116,4 мг/л). Проводилась терапия цефтриаксоном 2 г/сут, антигистаминными средствами, диклофенаком 150 мг/сут с незначительным положительным эффектом в виде регресса лихорадки с сохранением субфебрилитета, уменьшения количества сыпи на руках, уменьшения боли в мелких суставах кистей, стоп, в левом коленном суставе. При выписке дана рекомендация обратиться на консультацию к врачу-ревматологу по месту жительства.

В 2019 г. консультирован ревматологом в ревматологическом центре ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, принято решение о госпитализации в ревматологическое отделение с предварительным диагнозом «болезнь Стилла взрослых». Диагноз БСВ подтвержден клинико-лабораторной картиной, исключены другие аутоиммунные заболевания, инициирована терапия метотрексатом 10 мг/нед. с положительным эффектом. В процессе госпитализации в связи с повышением уровня печеночных ферментов АСТ/АЛТ более 3 верхних границ нормы метотрексат заменили на гидроксихлорохин 400 мг/сут, эторикоксиб 60 мг. Через 3 мес. при плановом посещении Московского городского ревматологического центра принято решение о повторной инициации терапии метотрексатом 10 мг/нед. в сочетании с фолиевой кислотой 5 мг/нед. и урсодезоксихолиевой кислотой 500 мг/сут. Уровень АЛТ/АСТ не повышался, через 3 мес. констатирована клиническая и лабораторная ремиссия основного заболевания. При попытке снижения дозы метотрексата через 1 год от начала лечения происходили рецидивы кожных высыпаний и артралгий. Лишь в марте 2022 г. на фоне стабильного состояния пациента метотрексат отменен в связи с достижением клинико-лабораторной ремиссии. Ремиссия сохранялась в течение 12 мес.

Однако в апреле 2023 г. после физической нагрузки на холоде пациент отметил появление гипертермии от 37,5 до 39,2 °С, боли в горле, миалгии. При обследовании в ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова выявлен высокий уровень СРБ — 94 мг/л, в общем анализе мочи — протеинурия. Повторно госпитализирован в ревматологическое отделение ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова для подбора базисной терапии. Состояние при поступлении средней степени тяжести, температура тела 37,5 °С. При осмотре обращали на себя внимание увеличение в объеме проксимальных межфаланговых суставов кистей, больше слева, ограничение функций суставов. Болезненность при пальпации и движении в голеностопных и плечевых суставах. Положительный симптом поперечного сжатия стоп, эритематозные папулезные высыпания на спине, шее, плечах, голенях с обеих сторон. В клиническом анализе крови имелись лейкоцитоз до 11,9×109/л, нейтрофилез до 84%, значимая лимфопения — 10,4%, СОЭ — 45 мм/ч. В биохимическом анализе крови уровень СРБ — 154,51 мг/л, обращал на себя внимание низкий уровень сывороточного железа — 4,8 мкмоль/л при повышенном уровне ферритина — 689,8 нг/мл. Суточная протеинурия — на уровне микроальбуминурии (0,25 г/сут). В общем анализе мочи — следы белка и единичные лейкоциты, остальные показатели в норме. Данные ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенографии органов грудной клетки, стоп, кистей — без значимых патологических изменений. В связи с высокой активностью заболевания пациенту назначен преднизолон 20 мг/сут — с быстрым положительным эффектом в виде регресса гипертермии, боли в суставах и объема кожных высыпаний. В контрольном анализе крови на фоне терапии отмечалось снижение уровня маркеров острой фазы СОЭ и СРБ, нормализация показателей лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов, нормализация уровня ферритина. Проведен скрининг на туберкулез, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекцию — отрицательный результат.

Диагноз при выписке поставлен на основании классификационных критериев по M. Yamaguchi (1992 г.), по Pouchot, B. Fautrel: болезнь Стилла взрослых, системная клиническая форма (системный счет по Pouchot — 4 (лихорадка, макуло-папулезная сыпь, миалгия, боль в горле)), полициклический вариант.

В связи с невозможностью титровать дозу метотрексата до целевой (25 мг/нед.), с рецидивами высокой активности заболевания принято решение о представлении данных пациента на комиссию по назначению ГИБП. Назначен препарат этанерцепт 50 мг/нед. подкожно. Достигнута клинико-лабораторная ремиссия заболевания. Пациент продолжает ГИБП-терапию, глюкокортикостероиды отменены.

Обсуждение

Болезнь Стилла включает системный ювенильный идиопатический артрит и взрослую форму болезни Стилла (БСВ). За исключением возраста, между ювенильной формой и БСВ имеется много общего. В настоящее время предложена двухфазная модель заболевания. В дебюте заболевания преобладает аутовоспаление, вызванное нарушением регуляции врожденного иммунитета. В дальнейшем заболевание может перейти в хроническую суставную форму, которая преимущественно опосредована адаптивной иммунной системой и, следовательно, обусловлена аутоиммунитетом. Гипотеза «окна возможностей» основана на этой двухфазной модели и обусловливает мнение, что ранняя целенаправленная терапия с блокадой цитокинов может предотвратить прогрессирование заболевания до хронического деструктивного артрита. Рецидивирующая лихорадка, преходящая папуллезная сыпь цвета лосося и артралгии/артриты являются частыми признаками и симптомами как системного ювенильного идиопатического артрита, так и БСВ. Немногочисленные различия в основном связаны с методами лечения и их побочными эффектами у детей и взрослых. Оба заболевания находятся под сильным влиянием экзогенных факторов, таких как микробные триггеры. Необходимо изучение триггеров, таких как вирусы, бактерии, дисбиоз микробиома человека и др.

У нашего пациента заболевание развилось в возрасте 17 лет, явными триггерами развития заболевания стали физические нагрузки и вирусная инфекция. Каждое обострение БСВ у пациента протекало с суставным синдромом и яркими системными проявлениями на фоне высокой лабораторной активности. Характерным для нашего пациента было выявление высоких уровней ферритина и СРБ в момент обострения заболевания. Следует отметить, что сывороточный ферритин и гликозилированный ферритин, индикаторы активации макрофагов, часто встречаются при БСВ [18]. Хотя гиперферритинемию рассматривали как дополнительный маркер заболевания, несколько исследований показали, что гиперферритинемия, независимо от используемого порога, имеет плохую прогностическую значимость. Более того, некоторые исследователи предположили, что такие состояния, как БСВ, катастрофический антифосфолипидный синдром и септический шок, должны быть включены в общий синдром, называемый «гиперферритинемический синдром», чтобы подчеркнуть провоспалительную функцию ферритина [13]. Было показано, что ферритин выполняет патогенную функцию: высокие уровни этого белка в сыворотке, обнаруженные при этих трех клинических состояниях, могут способствовать развитию «цитокинового шторма» [19]. В звездчатых клетках печени экзогенный ферритин активирует сигнальный путь ядерного фактора κаппа В (NF-κB), приводя к продукции провоспалительных (включая ИЛ-1β) цитокинов. Многие цитокины регулируют синтез ферритина, включая ИЛ-1β, ИЛ-18, ФНО-α, интерферон γ и ИЛ-6. Интересно, что все эти цитокины участвуют в патогенезе БСВ, а уровни этих цитокинов у пациентов с БСВ положительно коррелируют с активностью заболевания, как и уровни ферритина. Следовательно, ферритин является основным биомаркером БСВ, непосредственно вовлеченным в патогенез заболевания [20].

В представленном клиническом наблюдении мы ви-дим рецидивирующее/полициклическое течение заболевания, которое характеризуется рецидивами БСВ через несколько месяцев или лет на фоне иммуносупрессивной терапии или после ее отмены. Одним из классических проявлений БСВ является первая вспышка в виде системного ювенильного идиопатического артрита, диагностированная в детстве, за которой следует устойчивая безмедикаментозная ремиссия в течение нескольких лет, а затем рецидив во взрослом возрасте. У нашего пациента болезнь дебютировала на границе 17–18-летнего возраста, в детстве признаков ювенильного идиопатического артрита не отмечалось, что позволило трактовать данное заболевание как БСВ. В большинстве случаев рецидивы/обострения сочетают в себе системные и суставные проявления. Такая картина характерна для 10–41% пациентов [2]. Плохая переносимость базисного синтетического препарата метотрексата заставила клиницистов обсуждать при очередном обострении заболевания назначение ГИБП.

Заключение

Болезнь Стилла взрослых — диагноз исключения. Прежде всего у пациентов с длительно сохраняющейся лихорадкой, скелетно-мышечными симптомами, лимфаденопатией с отрицательным РФ необходимо исключить такие заболевания, как онкогематология, в первую очередь лимфопролиферативные заболевания, острую и хроническую вирусную инфекцию, другие ревматические заболевания. Симптомы могут быть стертыми из-за самостоятельного приема пациентами антибиотиков, отпускаемых без рецепта. Тщательное документирование симптомов, исключение других заболеваний и использование критериев Yamaguchi помогают в постановке диагноза. Уровень ферритина в сыворотке крови является полезным инструментом для диагностики. Своевременная диагностика и лечение, мониторинг пациента могут улучшить исход заболевания, а также повысить качество жизни пациента.