Атеросклеротическая рапсодия | Ежов М.В., Обрезан А.Г., Алиева А.С., Ахмеджанов Н.М.

Международный образовательный форум «Российские дни сердца» прошел 21–22 апреля 2023 г. в Санкт-Петербурге. В рамках форума был проведен симпозиум «Атеросклеротическая рапсодия», на котором с докладами выступили профессор М.В. Ежов (главный научный сотрудник отдела проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России, президент Национального общества по изучению атеросклероза, Москва), профессор А.Г. Обрезан (заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета СПбГУ, главный врач сети медицинских центров «СОГАЗ», Санкт-Петербург), д.м.н. А.С. Алиева (руководитель Центра атеросклероза и нарушений липидного обмена, заведующая НИЛ нарушений липидного обмена и атеросклероза НЦМУ «Центр персонализированной медицины» ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург), к.м.н. Н.М. Ахмеджанов (ведущий научный сотрудник отдела профилактики метаболических нарушений «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, Москва).

М.В. Ежов «Увертюра победы над атеросклерозом». 

В настоящее время сформулирована фундаментальная концепция связи липидов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ), включающая 8 основных направлений:

Атеросклероз возникает в результате накопления апоВ-содержащих липопротеинов, в основном липопротеинов низкой плотности (ЛНП), в субэндотелиальном пространстве. Холестерин ЛНП (ХС ЛНП) является не только причинным, но и кумулятивным фактором риска АССЗ на протяжении всей жизни человека.

Степень уязвимости к воздействию ХС ЛНП может существенно различаться, поскольку каждый пациент имеет свой набор факторов риска. Таким образом, уровень ХС ЛНП и апоВ не следует рассматривать изолированно, без учета других факторов.

Большинство сердечно-сосудистых событий происходит у лиц без экстремального повышения уровня ХС ЛНП, следовательно, следует учитывать глобальный риск.

Экстремальное повышение уровня ХС ЛНП с рождения на моногенной основе (семейная гиперхолестеринемия (СГХС)) встречается чаще, чем считалось ранее, и распространено во всех регионах мира, и его последствия в значительной степени можно предотвратить с помощью раннего скрининга и лечения.

Риск АССЗ может быть снижен за счет уменьшения уровня ХС ЛНП различными путями, при этом польза пропорциональна как абсолютному снижению, так и его продолжительности, следовательно, лечение можем менять или комбинировать по мере необходимости.

Поскольку большая часть общего содержания атерогенного холестерина (неЛВП) состоит из ХС ЛНП, а большинство апоВ-содержащих липопротеинов являются ЛНП, снижение уровня ХС ЛНП обеспечит в значительной степени предсказуемое пропорциональное снижение уровня ХС неЛВП и апоВ.

Растущая распространенность кардиометаболических заболеваний, таких как ожирение и сахарный диабет (СД), привела к увеличению других липидных нарушений, которые повышают риск АССЗ. Они характеризуются повышенным содержанием атерогенных липопротеинов, богатых триглицеридами (ТГ). Следовательно, переход к оценке количества атерогенных частиц в форме измерения апоВ с помощью одного показателя или, если это невозможно, общего содержания атерогенного холестерина (ХС неЛВП) может улучшить оценку риска.

Повышение уровня липопротеина(а) (Лп(а)) встречается часто (но плохо выявляется) и является независимым причинным фактором риска АССЗ.

Основное внимание, в том числе на государственном уровне, должно уделяться примордиальной («изначальной») профилактике, т. е. недопущению формирования факторов риска атеросклероза. Первым шагом в подходе общественного здравоохранения к профилактике АССЗ является как можно более раннее изменение среды, способствующей развитию факторов риска АССЗ, создание благоприятных социально-бытовых условий для человека. В то время как первичная профилактика заключается в устранении факторов риска для предотвращения АССЗ, примордиальная профилактика направлена на предотвращение появления факторов риска.

Это начинается с изменений в образе жизни, окружающей среде и социально-бытовых условиях, чтобы предотвратить развитие факторов риска с рождения. Многие факторы риска берут свое начало в раннем возрасте, поскольку именно в это время формируется образ жизни. Если генетику можно считать «заряженным ружьем», то окружающая среда и образ жизни фактически «нажимают на курок».

Многие из этих изменений требуют формирования здорового образа жизни на популяционном уровне, выбора доступных в финансовом плане вариантов здорового образа жизни и повышения уровня медицинской грамотности. Изменения на уровне популяции позволяют надеяться на лучший вариант: в долгосрочной перспективе люди выйдут на более благоприятную траекторию для улучшения сердечно-сосудистого здоровья. Стимулировать здоровый образ жизни следует путем поддержания физической активности, избегания употребления табака, поддержания идеальной массы тела, уменьшения потребления соли и использования традиционной средиземноморской диеты с заменой насыщенных жиров мононенасыщенными и полиненасыщенными, преобладания продуктов растительного происхождения.

Идеальным сценарием является определение уровня ХС у всех лиц в возрасте до 18 лет (скрининг), а еще лучше — в первое десятилетие жизни, что также открыло бы возможности для обследования родителей детей. Возраст до 18 лет (в первое десятилетие жизни) может стать идеальным временным окном не только для установления диагноза наследственного нарушения липидного обмена, но и для начала лечения. Именно такой подход считается экономически эффективным.

Достижение и удержание целевых уровней ХС ЛНП и ТГ является ключевым фактором, влияющим на прогноз и улучшающим сердечно-сосудистые исходы у пациентов как с ССЗ, так и с СД.

Важными целями при лечении дислипидемии являются:

максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертельных исходов;

коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, избыточная масса тела, ожирение, гипергликемия, артериальная гипертензия (АГ)).

Согласно клиническим рекомендациям 2023 г. существуют следующие подходы к профилактике и лечению дислипидемий.

Всем лицам старше 40 лет рекомендуется скрининг, включающий анализ крови с определением липидного профиля, для стратификации сердечно-сосудистого риска (ССР) по шкале системной оценки коронарного риска (Systemic Coronary Risk Evaluation, SCORE) 2 (Европейское общество кардиологов (ЕОК) / Европейское общество атеросклероза (ЕОА) IC, уровень достоверности доказательств (УДД) 5, уровень убедительности рекомендаций (УУР) С).

Пациентам с дислипидемией рекомендуется лабораторное исследование с определением уровня глюкозы, креатинина, мочевины, общего билирубина в крови, определение активности АЛТ, АСТ, КФК в крови и общий (клинический) анализ крови (ЕОК/ЕОА IC, УДД 5, УУР С).

Определение уровня ХС ЛВП в крови рекомендовано всем пациентам для дополнительной оценки риска в системе SCORE2 (ЕОК/ЕОА IC, УДД 5, УУР С), У всех пациентов старше 40 лет рекомендовано определять уровень ХС ЛНП как главный показатель оценки ССР (ЕОК/ЕОА IC, УДД 4, УУР С).

Пациентам высокого / очень высокого риска рекомендуется, кроме уровня ХС ЛНП, рассчитать ХС неЛВП в крови (ЕОК/ЕОА IIaC, УДД 2, УУР В). У пациентов с гипертриглицеридемией (ГТГ), СД, ожирением, метаболическим синдромом также рекомендовано проводить лабораторную оценку ХС неЛВП — для более точной оценки ССР (ЕОК/ЕОА IC, УДД 1, УУР А).

В случаях, когда трактовка ССР вызывает затруднения (сомнения), в особенности у пациентов с ГТГ, СД, ожирением, метаболическим синдромом, рекомендовано лабораторное исследование уровня атерогенного аполипопротеина В100 (ЕОК/ЕОА IC, УДД 1, УУР А).

Хотя бы раз в жизни у любого взрослого рекомендовано измерить уровень Лп(а). При значении Лп(а)>180 мг/дл риск эквивалентен гетерозиготной СГХС. У пациентов с отягощенным семейным анамнезом рекомендовано измерять Лп(а) для рестратификации риска между умеренным и высоким. Уровень Лп(а)>50 мг/дл ассоциируется с увеличением ССР (ЕОК/ЕОА IIaC, УДД 2,УУР В).

Целевые значения ХС неЛВП, ХС ЛНП и ХС ЛВП зависят от категории ССР, тогда как целевые уровни (ЦУ) ТГ едины для всех пациентов вне зависимости от уровня ССР (см. таблицу).

Всем пациентам с дислипидемией рекомендовано дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ЕОК/ЕОА IIaB, УДД 1, УУР А). У пациентов с выявленными атеросклеротическими бляшками в сонной или бедренной артерии по данным дуплексного сканирования рекомендовано реклассифицировать категорию риска от низкого и умеренного до высокого с целью эффективного управления определяющими риск факторами (ЕОК/ЕОА IIaB, УДД 1, УУР А).

У пациентов с коронарным атеросклерозом и значением кальциевого индекса выше 100 единиц по данным КТ сердца рекомендовано реклассифицировать категорию риска от низкого и умеренного до высокого с целью эффективной коррекции факторов риска (ЕОК/ЕОА IIaB, УДД 2, УУР B).

Наличие стеноза более 50% в крупных (магистральных) артериях любого сосудистого бассейна по данным любых инструментальных методов исследования, даже в отсутствие клинических симптомов, также переводит пациента в категорию очень высокого риска.

Лечение нарушений липидного обмена является по-этапным. Необходимо незамедлительно:

оценить общий риск развития ССЗ;

обсудить с пациентом особенности профилактики ССЗ (необходимость непрерывного, пожизненного приема препаратов);

определить ЦУ ХС ЛНП в соответствии с категорией риска;

выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такой уровень снижения ХС ЛНП, но учитывать, что эффективность и переносимость терапии статинами вариабельны, поэтому может потребоваться титрация дозы препарата. Если монотерапия статином не позволяет достичь цели, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статина с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) (у лиц очень высокого риска возможно начать гиполипидемическую терапию сразу с комбинации статина с эзетимибом).

Всем пациентам с дислипидемией рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения ЦУ ХС ЛНП (ЕОК/ЕОА IA, УДД 1,УУР В).

Пациентам, не достигшим ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статинов, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статин с эзетимибом, при этом предпочтительно использование фиксированных комбинаций (ФК) (в одной таблетке или капсуле); зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб (ЕОК/ЕОА IB, УДД 2, УУР А).

У пациентов с очень высоким риском и недостижением ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина в комбинации с эзетимибом рекомендовано добавить алирокумаб, эволокумаб или инклисиран с целью вторичной профилактики ССЗ (ЕОК/ЕОА IA, УДД 1, УУР А).

В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных очень высокого риска (выше 4,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) (ЕОК/ЕОА нет, УДД 1, УУР А). Следует не тратить время на титрацию дозы статина, а сразу назначать ФК статина с эзетимибом.

В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных экстремального или очень высокого риска (выше 5,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина в максимально переносимой дозе + эзетимиб + ингибитор пропротеин-конвертазы субтилин/кексин типа 9 (РСSК9): алирокумаб, эволокумаб или инклисиран (ЕОК/ЕОА IA, УДД 1, УУР А). У пациентов с очень высоким риском, без СГХС и при недостижении ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина с эзетимибом или без него рекомендовано добавить алирокумаб, эволокумаб или инклисиран с целью первичной профилактики ССЗ (ЕОК/ЕОА IIbC, УДД 2, УУР A).

Таким образом, статины являются основой терапии пациентов с дислипидемией, имеющей высокие УДД и УРР. У пациентов высокого и очень высокого риска следует применять статины с эзетимибом (предпочтительно использование ФК). В РФ зарегистрированы ФК розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб, при необходимости решается вопрос о проведении таргетной терапии. В РФ зарегистрированы ФК розувастатин и эзетимиб в одной капсуле — Розулип^® Плюс и ФК аторвастатин и эзетимиб в одной капсуле — Торвазин^® Плюс. Возможно использование свободной комбинации статина и эзетимиба европейского качества (препарат Липобон^®).

А.Г. Обрезан «Партитура успеха: очарование дуэтом». 

Коррекция гиперхолестеринемии внесла наибольший вклад в снижение смертности от ИБС. По данным исследования, проведенного в США, вклад модификации факторов риска и лечения составил 44 и 47% соответственно, при этом вклад снижения общего ХС был наибольшим и составил 24%, тогда как вклад реваскуляризации и вторичной профилактики после инфаркта миокарда (ИМ) составил 11%.

В ряде исследований было показано, что монотерапия статинами в высоких дозах снижает относительные риски ССО у широкого спектра пациентов.

Остаются нерешенными проблемы дислипидемий. По данным исследования ЭССЕ-РФ, большинство пациентов не достигают ЦУ ХС ЛНП. Среди лиц с очень высоким риском (ИБС) ЦУ ХС ЛНП достигли только 7,7%. Полученные результаты согласуются с результатами исследования DA-VINCI: среди пациентов с подтвержденным АССЗ только 18% достигли целей терапии для очень высокого риска ЕОК/ЕОА 2019 (уровень ХС ЛНП <1,4 ммоль/л).

Пациенты с исходным средним уровнем ХС ЛНП ≤1,8 ммоль/л имеют дополнительные преимущества от дальнейшего снижения. В метаанализе исследований было показано снижение относительного риска крупных сердечно-сосудистых событий на 21% на фоне дополнительного снижения уровня ХС ЛНП.

Целевые уровни ХС ЛНП в зависимости от уровня ССР определены в клинических рекомендациях «Нарушения липидного обмена». Если наступает сердечно-сосудистое событие или наблюдается прирост атеросклеротической бляшки (АСБ) на фоне достижения ЦУ, следует снизить уровень показателя еще на 30%.

На дислипидемию влияют различные препараты: фенофибрат, аторвастатин, розувастатин, ингибитор всасывания ХС эзетимиб. Для достижения рекомендуемого уровня ХС ЛНП требуется комплексная комбинированная терапия. Применение эзетимиба и фибратов позволяет существенно снизить уровень ХС ЛНП.

Причинами остаточного риска при лечении статинами являются повышение экспрессии PCSK9 и провоцируемое статинами компенсаторное увеличение всасывания ХС из кишечника. Эзетимиб блокирует всасывание ХС из кишечника. Таким образом, дуэт статина и эзетимиба позволяет повысить эффективность лечения.

Если на фоне максимально переносимых доз статинов ЦУ ХС ЛНП не достигнут, следует добавить эзетимиб (класс I, уровень В). Для вторичной профилактики у пациентов с очень высоким риском, если ЦУ ХС ЛНП не достигнут на фоне максимально переносимых доз статинов и эзетимиба, необходимо добавить ингибитор PCSK9 (класс I, уровень А). Для первичной профилактики у пациентов с очень высоким риском, если ЦУ ХС ЛНП не достигнут на фоне максимально переносимых доз статинов и эзетимиба, следует добавить ингибитор PCSK9 (класс I, уровень С).

Терапия статинами умеренной интенсивности снижает уровень ХС ЛНП приблизительно на 30%, статинами высокой интенсивности — на 50%, при добавлении эзетимиба снижение составляет 65%. В то же время при удвоении дозы статинов уровень ХС ЛНП дополнительно снижается лишь на ~6%, а увеличение дозы аторвастатина с 10 до 80 мг приводит к снижению риска на 22% (при этом тренд на развитие сердечно-сосудистых событий с течением времени сохранялся).

В настоящее время существует возможность применения комбинированной гиполипидемической терапии вместо титрации дозы статина. У пациентов с очень высоким и экстремально высоким ССР следует для стартовой терапии использовать «дуэт» статинов и эзетимиба или «трио» статинов, эзетимиба и PCSK9-таргетной терапии.

Комбинация эзетимиба 10 мг и аторвастатина 10 мг снижала уровень ХС ЛНП так же эффективно, как и высокодозовая (80 мг/сут) монотерапия аторвастатином — на 53–54%. На фоне комбинированной терапии аторвастатином в дозе 20 мг и эзетимибом в дозе 10 мг частота достижения ЦУ ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л была на 29% выше, чем на фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг.

Комбинированная терапия эзетимибом и аторвастатином в дозах 10 + 40 мг приводила к более выраженному дополнительному снижению уровня ХС ЛНП по сравнению с удвоением дозы аторвастатина до 80 мг (27% против 11% соответственно, p<0,001). В этом же исследовании было показано более выраженное снижение других компонентов липидного спектра (общий ХС, апоВ, ХС неЛВП, ТГ, ХС ЛВП) на фоне комбинированной терапии.

При оценке эффективности гиполипидемической терапии следует помнить, что «лечение атеросклероза без изменения АСБ — это то же самое, что и лечение АГ без изменения АД».

Влияние комбинированной терапии аторвастатином с эзетимибом на размер бляшки было изучено в исследовании PRECISE-IVUS. При добавлении эзетимиба к статину наблюдали существенно больший регресс бляшки, чем при монотерапии. Желательно контролировать АСБ высокого риска при лечении.

У пациентов очень высокого риска эффективность ФК статина и эзетимиба была выше по сравнению с эффективностью свободной комбинации в отношении ХС ЛНП (среднее снижение уровня ХС ЛНП 28,4% против 19,4% соответственно).

Таким образом, достижение ЦУ липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) обеспечивается приемом ФК аторвастатин + эзетимиб (Торвазин^® Плюс) в значительной доле случаев. Сосудистые точки атеросклероза контролируются ФК аторвастатин + эзетимиб. Переносимость ФК аторвастатин + эзетимиб (Торвазин^® Плюс) лучше, чем высокодозовой монотерапии. ФК показывает лучшие результаты, чем свободная комбинация.

А.С. Алиева «Апофеоз сюжета». 

Говоря о комбинированной терапии и изменяющихся подходах к лечению, следует отметить, что главным вопросом является вопрос, когда и кому начинать комбинированную терапию. При решении вопроса о начале комбинированной терапии следует оценить, как много времени потребуется, чтобы прийти к ЦУ ХС ЛНП у конкретного пациента. Чем раньше будут достигнуты ЦУ, тем лучше для всех пациентов, однако у пациентов с умеренным ССР есть определенное время для достижения ЦУ, тогда как у пациентов с высоким и очень высоким уровнем риска нет времени для попыток достижения ЦУ ХС ЛНП на фоне монотерапии статинами, поэтому требуется применение комбинированной терапии.

Крайне важна адекватная стратификация ССР, для чего применяется шкала SCORE 2, оценка уровня ХС ЛНП, ТГ, Лп(а).

Высокий риск:

один значимо выраженный фактор риска: ХС >8 ммоль/л и/или ХС ЛНП >4,9 ммоль/л и/или АД ≥180/110 мм рт. ст.;

СД без поражения органов-мишеней, СД ≥10 лет или с факторами риска;

умеренная хроническая болезнь почек (ХБП) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 30–59 мл/мин/1,73 м²;

СГХС без других факторов риска;

гемодинамически незначимый атеросклероз артерий (стеноз(ы) 25–49%).

Очень высокий риск:

документированное АССЗ, включая перенесенный острый коронарный синдром (ОКС), стабильную стенокардию, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), коронарное шунтирование (КШ) или другие операции на артериях, инсульт / транзиторную ишемическую атаку, поражения периферических артерий;

СД + поражение органов-мишеней, ≥3 факторов риска, а также раннее начало СД 1 типа с длительностью >20 лет;

выраженная ХБП с СКФ <30 мл/мин/1,73 м²;

СГХС в сочетании с АССЗ или другими факторами риска;

АССЗ по данным инструментальных обследований — значимая АСБ (стеноз >50%).

В настоящее время сформулирована концепция «кумулятивного бремени атеросклероза», которое зависит не только от значений ХС ЛНП, но и от длительности экспозиции повышенного уровня ХС ЛНП (рис. 1). Таким образом, важна как можно более ранняя коррекция уровня ХС ЛНП, что позволяет скорректировать ССР пациента.

На сегодняшний день гиполипидемическая терапия зачастую начинается при достижении высокого и очень высокого риска, однако все чаще липидологи, кардиологи, терапевты говорят о необходимости начала терапии при субклиническом атеросклерозе, когда 10-летний риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий еще не так высок.

В настоящее время в арсенале врача присутствует комбинированная гиполипидемическая терапия. В ряде исследований изучена эффективность комбинаций розувастатина и эзетимиба (ACTE, MRS-ROZE, I-ROSETTE).

В международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ACTE оценивали эффективность применения ФК эзетимиб + розувастатин в сравнении с титрацией дозы розувастатина у 400 пациентов с высоким и умеренно высоким ССР, не достигших целевых значений ХС ЛНП. Исследование показало, что при использовании комбинации препаратов с различным механизмом действия была выше доля пациентов, достигших целевых значений ХС ЛНП. Добавление эзетимиба является более эффективной стратегией гиполипидемической терапии, чем повышение дозы розувастатина.

В исследованиях, проведенных за последние 5 лет, для оценки динамики морфологии АСБ на фоне комбинированной гиполипидемической терапии используют внутрисосудистое УЗИ. Показано существенно более выраженное уменьшение объема АСБ за счет уменьшения липидного ядра у пациентов, получавших ФК аторвастатин и эзетимиб или ФК розувастатин и эзетимиб, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию статинами.

Применение комбинированной гиполипидемической терапии в качестве терапии первой линии у пациентов с очень высоким риском было предложено в 2021 г. и в настоящее время входит в консенсус документов (рис. 2).

Основным барьером для эффективного лечения является низкая приверженность терапии (недостаточные дозы препаратов, прерывание лечения). Применение ФК повышает приверженность пациентов лечению. Также возможными путями решения являются адекватная оценка ССР, грамотное ведение и дифференцировка истинной и ложной непереносимости гиполипидемической терапии и внедрение фиксированной комбинированной терапии.

Эффективность ФК розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг в капсулах (препарат Розулип^® Плюс от компании «ЭГИС») была изучена в исследовании ROSEZE. Также в этом исследовании изучали, как на эффективность препарата влияет его прием в вечерние или утренние часы. В рандомизированном открытом одноцентровом исследовании с перекрестным дизайном участвовали пациенты с ИБС и гиперхолестеринемией с исходным уровнем ХС ЛНП ≥70 мг/дл.

Исследование показало, что низкие дозы розувастатина в комбинации с эзетимибом эффективно и надолго снижали концентрацию ХС ЛНП независимо от времени приема (рис. 3). Абсолютное снижение концентрации ХС ЛНП не отличалось в группах вечернего и утреннего приема.

Н.М. Ахмеджанов «Соло высокого смысла». 

По данным на 2019 г., РФ входит в тройку стран, лидирующих по летальным исходам от ССЗ, ИБС и инсульта. Коррекция гиперхолестеринемии внесла наибольший вклад в снижение смертности от ИБС в США.

Американская кардиологическая ассоциация представила усовершенствованный подход к оценке сердечно-сосудистого здоровья — 8 жизненно важных правил (подход был обновлен по сравнению с парадигмой 2010 г., включавшей 7 правил, за счет добавления «здоровья сна»):

соблюдение диеты;

физическая активность;

ограничение воздействия никотина;

здоровье сна (комфортный сон не менее 8 ч);

поддержание нормального индекса массы тела;

контроль уровня липидов в крови;

контроль уровня глюкозы в крови;

контроль АД.

К сожалению, в реальной жизни приверженность здоровому образу жизни достигается с трудом во всем мире. Так, по данным исследования, проведенного в США, приверженность ко всем пяти (употребление фруктов и овощей, регулярные физические нагрузки, отсутствие ожирения, умеренное потребление алкоголя и отказ от курения) компонентам здорового образа жизни сократилась достоверно с 15 до 8% за период с 1988 по 2006 г.

С учетом сказанного выше зачастую необходима медикаментозная коррекция уровня липидов. В настоящее время принята концепция двойного ингибирования ХС (рис. 4). Если блокировать только синтез ХС, то по механизму обратной связи усиливается его всасывание, если блокировать только всасывание ХС, то повышается его синтез. Таким образом, наиболее эффективной является комбинированная терапия. Использование комбинации статина и эзетимиба является патогенетически обоснованным и экономически выгодным.

Доказаны плейотропные эффекты эзетимиба:

↓концентрации маркеров оксидативного стресса в крови и моче;

↓ уровня С-реактивного белка (-27%, р<0,01);

↓ инсулинорезистентности (ИР -36%, индекс НОМА -39%; р<0,01) при СД 2;

↓ фактора некроза опухоли α (р<0,01);

↓ экскреции с мочой альбумина (р<0,01).

Эффективность комбинации статинов и эзетимиба доказана в клинических исследованиях. Исследование IMPROVE-IT показало, что комбинированная терапия эзетимибом/симвастатином приводила к уменьшению частоты развития нелетального ИМ и нелетального инсульта по сравнению с монотерапией симвастатином на 13 и 20% соответственно. В исследовании приняли участие 18 144 пациента с высоким риском развития ОКС. Средний уровень ХС ЛНП через 1 год составил 53,2 мг/дл в группе комбинированной терапии эзетимиб + симвастатин в дозе 10/40 мг и 69,9 мг/дл в группе монотерапии симвастатином в дозе 40 мг (p<0,001). Абсолютная частота событий составила 32,7% в группе комбинированной терапии эзетимиб + симвастатин в дозе 10/40 мг и 34,7% в группе монотерапии симвастатином в дозе 40 мг (p=0,016).

Комбинированная терапия эзетимибом и симвастатином приводила к уменьшению относительного риска развития основных сердечно-сосудистых событий на 6,4% по сравнению с монотерапией симвастатином через 7 лет наблюдения. Комбинированная терапия эзетимибом и симвастатином приводила к уменьшению частоты развития нелетального ИМ и нелетального инсульта по сравнению с монотерапией симвастатином. Значимых различий между группами терапии в отношении заранее заданных конечных точек для оценки безопасности выявлено не было. Эзетимиб + симвастатин — дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 24% по сравнению с монотерапией симвастатином через 1 год применения.

Статин-ассоциированные мышечные симптомы являются частыми нежелательными явлениями на фоне терапии статинами (от 3–5% в РКИ до 20% в наблюдательных исследованиях). У пациентов, которые не переносят статины, возможно применение только эзетимиба. Так, в исследовании EWTOPIA 75 было показано, что монотерапия эзетимибом позволяла снижать риск сердечно-сосудистых событий более чем на треть (внезапная сердечная смерть, ИМ, ЧКВ либо АКШ и/или инсульт) у пациентов, возраст которых на момент включения в исследование составлял 75 лет и старше (средний возраст 80,6±4,7 года) (рис. 5). Группа монотерапии эзетимибом и группа контроля, в которой пациенты не получали эзетимиб, были сопоставимы по нежелательным явлениям.

По данным систематического обзора и метаанализа показана сопоставимая безопасность эзетимиба, плацебо и других гиполипидемических лекарственных средств.

Таким образом, на сегодняшний день применение статинов и эзетимиба как в фиксированных (Розулип^® Плюс, Торвазин^® Плюс), так и в свободных комбинациях (новый эзетимиб европейского качества Липобон^®) является эффективной и доступной терапией пациентов с дислипидемиями.