Статья посвящена вопросам антибактериальной терапии респираторных инфекций с учетом проблемы антибиотикорезистентности
Актуальность
Представления человечества и медицинской науки о лечении инфекционной патологии нижних дыхательных путей претерпели разительные изменения за последнее столетие: от фатального ожидания «кризиса» в лечении крупозной пневмонии, преодоление которого обеспечивало обоснованную надежду врачу и пациенту на благополучный исход, от ослепляющего оптимизма и надежд на всесилие антибиотиков, которые могли бы даже упразднить гнойную хирургию, до современного состояния озабоченности повсеместным ростом резистентности клинически значимой патогенной микрофлоры и отсутствием революционных открытий в сфере создания новых групп антибактериальных средств. Рост антибиотикорезистентности происходит на фоне дефицита новых системных антибактериальных препаратов: рынок антибиотиков, несмотря на высокую неудовлетворенную потребность, остается непривлекательным для инвестиций. Можно констатировать, что в последние десятилетия разработка антибиотиков существенно замедлилась, многие фармацевтические компании прекратили работу в этой области по причине сложности проведения клинических исследований и ограниченной экономической привлекательности разработки новых антибиотиков. В связи с этим, по данным на 2013 г., в США была поставлена задача разработать 10 новых, безопасных
и эффективных антибиотиков к 2020 г., этот проект Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America С IDSA) был назван «Инициатива 10×20» [1]. Возможно, этот проект изменит ситуацию. Пока же основными задачами становятся сохранение эффективности существующих препаратов и замедление развития резистентности к ним патогенной микрофлоры.
Оценка устойчивости респираторной микрофлоры к антибиотикам не может не вызывать тревоги. В международном исследовании D.J. Biedenbach et al., проведенном в пяти странах (Аргентина, Мексика, Венесуэла, Россия, Филиппины), изучалась чувствительность возбудителей внебольничных инфекций к различным классам антибиотиков по критериям EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам) и CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institution — Институт клинических и лабораторных стандартов) [2].
Результаты исследования подтвердили устойчивую тенденцию последних лет — повсеместное снижение чувствительности пневмококков к макролидам. Так, в России к кларитромицину и по критериям CLSI, и по критериям EUCAST уровень резистентности выделенных штаммов пневмококка составил 43,2%; к азитромицину по критериям CLSI резистентными были 43,2% штаммов пневмококка; по критериям EUCAST С 43,9% штаммов [2].
В этом же исследовании показано, что сохраняется высокая чувствительность к амоксициллину/клавуланату и пневмококков (в Аргентине С 100%, в России С 83,8%), и гемофильной палочки (в Аргентине С 90%, в Мексике, России, на Филиппинах С 100%) (по критериям CLSI).
В Республике Татарстан был проведен ряд ретроспективных исследований причин летальных исходов больных внебольничной пневмонией (ВП), в которых была отмечена высокая эффективность препаратов аминопенициллинового ряда, а среди больных с благоприятным исходом пневмонии достоверно выше была частота применения аминопенициллинов, особенно С амоксициллина/клавуланата [3, 4]. По данным сайта www.map.antibiotic.ru, чувствительность к аминопенициллинам и ингибитор-защищенным аминопенициллинам в последние годы остается высокой, тогда как многие макролиды и фторхинолоны снижают свою активность in vitro [5].
Эффективность и безопасность амоксициллина/клавуланата подтверждены результатами многих исследований и многолетним практическим опытом использования препарата в клинической практике.
Амоксициллин/клавуланат активен в отношении основных возбудителей пневмонии и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae [6].
Амоксициллин/клавуланат обладает высокой биодоступностью (90%) при приеме внутрь, создает высокие концентрации в легких и плевральной жидкости, быстро проникает в мокроту и накапливается в слизистой оболочке бронхов, создавая концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации чувствительных микроорганизмов, включая продуцирующие β-лактамазу штаммы H. influenzae и Moraxella catarrhalis [7].
Амоксициллин/клавуланат имеет хороший профиль безопасности. Согласно результатам многочисленных клинических исследований амоксициллин/клавуланат отличается хорошей переносимостью, нежелательные явления при применении антибиотика развиваются относительно редко, в большинстве случаев являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата [8].
Широкий спектр антимикробной активности, привлекательная фармакокинетика и приемлемый профиль безопасности позволили амоксициллину/клавуланату стать одним из наиболее популярных антибактериальных препаратов, применяемых в лечении большого числа инфекционных заболеваний.
Так, в Испании наиболее часто применяемыми антибиотиками при ВП были амоксициллин/клавуланат (30,7%) и левофлоксацин (30,4%) [9]. В Кабардино-Балкарии был проведен опрос врачей по предпочтениям в назначении препаратов. Наиболее часто назначаемым антибиотиком при лечении ВП был амоксициллин/клавуланат, основными критериями выбора врачей были эффективность и безопасность [10]. Фармакоэкономический анализ продаж антибиотиков для системного применения на фармацевтическом рынке г. Хабаровска показал, что амоксициллин/клавуланат входит в перечень лидирующих препаратов [11].
К числу основных показаний для назначения антибиотика относятся ВП и инфекционное обострение ХОБЛ.
Внебольничная пневмония
Отечественные авторы показали клинические и экономические преимущества ступенчатой терапии амоксициллином/клавуланатом при пневмонии [14].
Часто начальная терапия проводится препаратами нескольких классов, и предельно важной становится тактика последующего снижения антибактериальной нагрузки. Испанские исследователи показали, что при ВП деэскалация антибиотиков может быть сужена до пенициллина, амоксициллина или амоксициллина/клавуланата в течение первых 72 ч после поступления. Было показано, что переход на эти антибиотики не оказывал негативного влияния на исходы ВП даже у больных с бактериемией, тяжелым течением пневмонии и при клинической нестабильности [15].
При анализе ведения 1290 больных с ВП в Испании в 2000Р2013 гг. было отмечено, что чаще всего в виде стартовой терапии были назначены амоксициллин/клавуланат (30,7%) и левофлоксацин (30,4%). При оказании первичной помощи частота этих назначений была 38% и 26% соответственно, а при оказании неотложной помощи препараты менялись местами: левофлоксацин С 35%, а амоксициллин/клавуланат С 25% [9].
В Университетской больнице Кокоди в Кот-д’Ивуаре было проведено ретроспективное исследование 62 пациентов с ВП, госпитализированных с 1 декабря 2008 г. по 30 ноября 2010 г. Наиболее часто были назначены амоксициллин/клавуланат (42,27%), нетилмицин (34,5%) и ципрофлоксацин (6%). Врачи назначали амоксициллин/клавуланат с нетилмицином в 80,64% случаев, а монотерапия антибиотиками составляла 14,52% назначений. Авторы отметили, что уровень соответствия локальным клиническим рекомендациям составлял всего 3,6% [16].
Исследование, проведенное во Франции, свидетельствует о значимости применения амоксициллина/клавуланата в отделениях интенсивной терапии, где встречаются носители Enterobacteriaceae, которая вырабатывает бета-лактамазы расширенного спектра. Мультивариантный анализ показал, что колонизация Enterobacter spp. или Klebsiella pneumoniae является независимым фактором развития пневмонии, вызванной возбудителями, вырабатывающими бета-лактамазы расширенного спектра, а применение амоксициллина/клавуланата в течение более 2 дней пребывания в отделении интенсивной терапии оказывало достоверное протективное действие [17].
В России в настоящее время при выборе антибиотика следует руководствоваться клиническими рекомендациями, разработанными экспертами Российского респираторного общества (РРО) и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), опубликованными на сайте Российского респираторного общества и на сайте www.antibiotic.ru [12].
Амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора у амбулаторных больных ВП с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек со снижением скорости клубочковой фильтрации, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, истощение), и/или принимавших за последние 3 мес. антибиотики в течение і2 последовательных дней, и/или имеющих иные факторы риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями (табл. 1) [12].
Амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора у госпитализированных больных с нетяжелой ВП, без сопутствующих заболеваний и факторов риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями, а также у пациентов, имеющих сопутствующие заболевания и факторы риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями (табл. 2) [12].
Амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора при лечении больных тяжелой ВП на стационарном этапе без факторов риска инфицирования P. aeruginosa и аспирации и у пациентов с подтвержденной/предполагаемой аспирацией (табл. 3) [12].
Амоксициллин/клавуланат у госпитализированных пациентов с ВП рекомендовано использовать в соответствии с принципами ступенчатой терапии: вначале внутривенное введение, в дальнейшем по мере клинической стабилизации -перевод пациента на пероральные формы.
Хроническая обструктивная болезнь легких
О влиянии амоксициллина/клавуланата на обострения ХОБЛ свидетельствуют многие публикации. Так, в Германии в плацебо-контролируемом исследовании 353 больных ХОБЛ было показано, что при назначении этого антибиотика время до следующего обострения составляло 233 дня, а в группе плацебо — 160 дней [18].
Однако, в отличие от пневмонии, значимость применения амоксициллина/клавуланата при обострении ХОБЛ не столь однозначна, особенно у амбулаторных больных с промежуточной вероятностью бактериальной инфекции. В Нидерландах у ограниченной группы из 35 пациентов с обострениями ХОБЛ без пневмонии у получавших преднизолон в сочетании с амоксициллином/клавуланатом и в сочетании с плацебо не было достоверных различий во времени от начала лечения обострения до его разрешения [19]. Работа была опубликована 5 лет тому назад. В настоящее время для трактовки таких результатов необходимо было бы разделить больных по уровню эозинофилов в крови, а также более строго доказывать бактериальную природу обострений.
Те же авторы год спустя опубликовали результаты обследования 25 пациентов, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ, у которых на 3-й день лечения определяли активность бета-лактамазы в мокроте и амоксициллина как в мокроте, так и в сыворотке. Они отметили, что у получавших амоксициллин/клавуланат при обострении ХОБЛ активность бета-лактамазы в мокроте не различалась у пациентов с концентрацией амоксициллина в мокроте ниже и выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК90). Кроме того, у большинства пациентов концентрация амоксициллина в мокроте была ниже МИК90, на основании чего авторы призывали более тщательно изучать и оптимизировать применение антибиотиков при обострениях ХОБЛ [20]. Там же, в Нидерландах, проблему недостаточной концентрации амоксициллина/клавуланата в мокроте у больных ХОБЛ предложили решить посредством небулизации этого препарата в дозе от 50:10 до 300:60 мг амоксициллина/клавулановой кислоты, а безопасность оценивали по спирометрии до и после вдыхания. 17 пациентов прошли в общей сложности 100 ингаляций амоксициллина/клавуланата. Клинически значимых уменьшений объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) отмечено не было. Концентрация этого антибиотика в мокроте значительно превысила МИК90, что позволило авторам сделать заключение о перспективности его небулизации как у стабильных пациентов с ХОБЛ, так и у пациентов с тяжелым обострением [21].
Клинические рекомендации, разработанные экспертами РРО, содержат алгоритм эмпирической антибактериальной терапии инфекционного обострения ХОБЛ с учетом известных факторов риска неблагоприятного исхода и наиболее вероятными возбудителями [22].
В соответствии с национальными клиническими рекомендациями амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора при лечении инфекционного обострения у всех пациентов с тяжелым течением ХОБЛ и у пациентов с факторами риска неблагоприятного исхода при легком и среднетяжелом течении ХОБЛ (табл. 4) [22].
Заключение
Амоксициллин/клавуланат (Амоксиклав®) С комбинированный бета-лактамный антибиотик, который в условиях роста антибиотикорезистентности сохраняет свою клиническую значимость благодаря доказанной in vitro
и in vivo антибактериальной активности в отношении основных
респираторных патогенов, наличию удобных лекарственных форм для амбулаторного и
стационарного лечения и хорошей переносимости препарата. .
Информация с rmj.ru
Загрузка...
