Нестероидные противовоспалительные препараты: оценка рисков и
пути повышения безопасности терапии

М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Лялюкова, кандидат медицинских наук
М. Б. Костенко, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) — обширная группа средств,
объединенных общим механизмом фармакологического действия: снижением синтеза
простагландинов (ПГ) в очаге воспаления за счет блокады фермента циклооксигеназы
(ЦОГ). Несмотря на широкий спектр клинических ситуаций, где используется класс
препаратов, НПВП далеко не безопасны и их прием в ряде случаев может приводить к
развитию серьезных осложнений. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта
(ЖКТ) — наиболее частая патология, ассоциированная с приемом НПВП (табл. 1).
Пациенты, получающие НПВП, погибают вследствие осложнений со стороны
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в 2–3 раза чаще, чем лица, не получающие
препараты этой группы. Все это определило необходимость издания в 2015 г. новой
редакции российских рекомендаций по рациональному использованию НПВП
«Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в
клинической практике», подготовленных Ассоциацией ревматологов России,
Российским обществом по изучению боли, Российской гастроэнтерологической
ассоциацией, Российским кардиологическим обществом, Ассоциацией травматологов и
ортопедов России, Ассоциацией междисциплинарной медицины, Российской ассоциацией
паллиативной медицины [1].

Использование НПВП показано при широком круге заболеваний и патологических
состояний: острой или хронической мышечно-скелетной боли, возникшей на фоне
заболеваний опорно-двигательного аппарата (остеоартроз, ревматоидный артрит,
спондилоартрит, неспецифическая боль в спине, подагра и другие), острых травмах
и иных состояниях, сопровождающихся болью, связанной с повреждением или острым
воспалением, боли в периоперационном периоде, почечной и билиарной колике,
головной боли напряжения и мигрени, боли, связанной с онкологическими
заболеваниями, при гинекологических заболеваниях, дисменорее. Широко в
клинической практике используется антитромботический эффект низких доз Аспирина
(НДА). В эксперименте доказана способность НПВП оказывать торможение на процессы
пролиферации в диспластически измененном эпителии.

НПВП подразделяют на селективные (с-НПВП) и неселективные (н-НПВП) в
зависимости от степени блокирования не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, играющей
большую роль в устойчивости слизистой оболочки ЖКТ к повреждающему действию
внешних агрессивных факторов.

Главными элементами патогенеза осложнений со стороны ЖКТ являются блокада
фермента ЦОГ-1 (характерно для н-НПВП) и уменьшение синтеза «цитопротекторных»
простагландинов (ПГ). Снижение защитного потенциала слизистой оболочки приводит
к ее повреждению под воздействием внешних факторов агрессии: соляной кислоты в
верхних отделах ЖКТ, содержимого кишечника (ферментов, желчных кислот, бактерий
и продуктов их разрушения в тонкой и толстой кишке) [2].

Согласно данным европейских исследователей, прием НПВП (включая низкие дозы
Аспирина) способен существенно (примерно в 2 раза) увеличивать вероятность
развития пептического эзофагита с риском образования язв, кровотечения или
формированием стриктуры [3].

НПВП-гастропатия — наиболее известное осложнение НПВП, которое развивается у
1% пациентов, принимающих данный класс препаратов, и проявляется развитием
эрозий слизистой оболочки и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, а также
кровотечением, перфорациями и нарушениями проходимости ЖКТ. В настоящее время в
развитых странах на фоне снижения частоты H. pylori-ассоциированных язв
именно прием НПВП определяет большинство эпизодов кровотечений в ЖКТ [1].

Развитие НПВП-энтеропатии регистрируется у 1% лиц, принимавших н-НПВП, и
связано с повышением проницаемости кишечной стенки, делающей ее менее устойчивой
к внешним факторам, и перемещением бактерий и их компонентов с развитием
хронического воспаления. Наиболее частым проявлением этой патологии является
малозаметная кровопотеря, источником которой могут быть труднодиагностируемые
изменения слизистой оболочки тощей и подвздошной кишки, приводящие к развитию
клинически выраженной железодефицитной анемии. В некоторых случаях
НПВП-энтеропатия может проявляться профузными кровотечениями, перфорацией кишки
[4].

Гепатотоксические реакции могут вызывать все НПВП, однако тяжелые
гепатотоксические реакции, сопровождающиеся клинически выраженным холестазом или
развитием острой печеночной недостаточности, наблюдаются крайне редко (не более
1 случая на 10 000 пациентов-лет) [5].

Подавляющее большинство эпизодов серьезных осложнений, связанных с приемом
НПВП, возникает у лиц, имеющих определенные факторы риска (табл. 2). Факторы
риска неравноценны: одни ассоциируются с умеренной, другие — с высокой
вероятностью развития осложнений; именно последние имеют наибольшее значение при
планировании стратегии применения НПВП в каждом конкретном случае. Наименьшая
опасность лекарственной патологии должна быть признана для пациентов, у которых
отсутствуют факторы риска. Наиболее важными факторами риска ЖКТ-осложнений
являются: язвенный анамнез, под которым понимается наличие клинически выраженной
язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, выявленной с помощью объективных
методов (эндоскопическое исследование, рентгенография, визуальное обнаружение в
ходе операции), наличие в анамнезе ЖКТ-кровотечения (включая случаи, когда
источник кровотечения не установлен) и сопутствующий прием препаратов, влияющих
на свертывающую систему крови. Все другие факторы риска ассоциируются с меньшей
вероятностью развития осложнений. Инфицирование H. pylori является
важнейшим этиологическим фактором хронического гастрита, язвы желудка и
двенадцатиперстной кишки, а также кровотечения из верхних отделов
желудочно-кишечного тракта.

Прием НПВП способен также оказывать негативное влияние на сердечно-сосудистую
систему, причем эта патология имеет не меньшее медицинское и социальное
значение, чем осложнения со стороны ЖКТ [6]. Спектр их достаточно широк,
различные проявления кардиоваскулярной патологии нередко сочетаются, отягощая
друг друга, — например, артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца.
Дестабилизация АГ ЦОГ-1/ЦОГ-2-зависимый синтез ПГ играет важную роль в
физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. ПГ взаимодействуют
с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя вазоконстрикторный и
антинатрийуретический эффект ангиотензина II. Обсуждается несколько
взаимосвязанных механизмов, определяющих прогипертензивный эффект НПВП: снижение
выведения натрия за счет влияния на клубочковую фильтрацию и усиление его
проксимальной канальцевой реабсорбции; сужение сосудов в результате подавления
синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ2 и ПГI2) и/или усиления
высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, а также
увеличения чувствительности рецепторов сосудистой стенки к действию
вазоконстрикторных субстанций; снижение величины почечного кровотока и скорости
клубочковой фильтрации, увеличение секреции эндотелина 1; токсическое действие
НПВП на почки (лекарственная нефропатия). Почечная регуляция артериального
давления во многом определяется активностью ЦОГ-2. Поэтому любые НПВП (с-НПВП и
н-НПВП) способны оказывать прогипертензивное действие [7].

Определение факторов риска составляет основу для планирования рациональной
профилактики (табл. 3).

Возможности медикаментозной профилактики кардиоваскулярных осложнений,
связанных с приемом НПВП, ограничены. Ранее с этой целью предлагалось
использовать НДА. Однако, как показывают данные последних исследований, НДА
недостаточно эффективны для первичной профилактики кардиоваскулярных катастроф
(т. е. у лиц, не имевших ранее инфаркта миокарда и инсульта). При этом
комбинация НПВП и НДА резко повышает риск кровотечений [8]. Поэтому назначать
НДА с профилактической целью пациентам с умеренным или относительно высоким
кардиоваскулярным риском для снижения дополнительной опасности, связанной с
приемом НПВП, нецелесообразно. Если же больному требуется прием НДА в связи с
перенесенным ИМ или инсультом, то использование НПВП в этой ситуации
противопоказано из-за крайне высокого кардиоваскулярного риска. Следует помнить,
что НПВП могут вступать с Аспирином в негативное взаимодействие, что
определяется их сродством к единой фармакологической «мишени» — ЦОГ-1
тромбоцитов. Эта проблема четко обозначена для ряда н-НПВП (прежде всего,
ибупрофена), но не для НПВП: поскольку в терапевтических дозах они не блокируют
ЦОГ-1, у них не может быть конкурентного антагонизма с НДА. Исходя из этого ряд
экспертов считает, что в случае необходимости назначения НПВП больным,
нуждающимся в приеме НДА, наиболее целесообразно использовать коксибы [9]. У
пациентов, нуждающихся в приеме НПВП и имеющих очень высокий риск ЖКТ-осложнений
(осложненные язвы или сочетание язвенного анамнеза и приема НДА), с-НПВП
необходимо комбинировать с ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Таким образом, основной метод профилактики сегодня — это учет факторов риска
и назначение более безопасных НПВП [10]. Рациональная терапия НПВП должна
строиться на основании учета приведенных выше факторов риска, при этом следует
учитывать преимущества отдельных представителей этой лекарственной группы в
отношении переносимости и безопасности, а также возможности медикаментозной
профилактики.

Другим направлением профилактики нежелательных явлений является улучшение
профиля безопасности НПВП. Фармакологи в течение длительного времени
предпринимают попытки создать «улучшенный» профиль НПВП, однако ни одно из
предложенных на сегодняшний день решений проблемы безопасности НПВП не оказалось
идеальным (табл. 4) [1].

В последние годы повышение безопасности НПВП стало возможным при создании
молекул действующих веществ, содержащих NO-группу. В слизистой ЖКТ NO выполняет
защитную функцию, усиливая кровоток, репарацию эпителиоцитов, препятствуя
развитию воспаления (во многом благодаря подавлению хемотаксиса нейтрофилов) и
блокируя свободнорадикальные процессы. Насыщение слизистой оболочки ЖКТ окисью
азота «извне» может оказаться удачным способом повысить устойчивость слизистой к
повреждению. В настоящее время на фармакологический рынок России вышел новый
«защищенный» НПВП, амтолметин гуацил (АМГ) — Найзилат®, фармакологические
преимущества которого определяются повышением активности NO в слизистой ЖКТ.

В слизистой ЖКТ NO выполняет защитную функцию, усиливая кровоток, репарацию
эпителиоцитов, препятствуя развитию воспаления (во многом благодаря подавлению
хемотаксиса нейтрофилов) и блокируя свободнорадикальные процессы. При этом
основное количество этого вещества образуется при участии изофермента
NO-синтетазы — iNOS, которая экспрессируется в ответ на повреждение
эпителиальных клеток, вызванное различными факторами агрессии, такими как H.
pylori, НПВП и соляная кислота. Лабораторные исследования четко подтвердили
гастропротективный потенциал АМГ. Так, в работе E. Tubaro и сотр. для этого
препарата было показано дозозависимое подавление стимулированной желудочной
секреции, усиление секреции бикарбоната, являющегося основой щелочного буфера
слизистой оболочки желудка [11]. Помимо этого, АМГ (Найзилат) снижал
повреждающее действие других НПВП. Так, в сравнении с плацебо или толметином, на
фоне введения АМГ у лабораторных животных было выявлено достоверное
дозозависимое уменьшение выраженности ульцерации, вызванной приемом индометацина.

Таким образом, сегодня клиницист имеет возможность проведения
индивидуализированной терапии НПВП — действуя в рамках существующих стандартов,
на основе выявленных индивидуальных рисков выбрать наиболее эффективный и
безопасный препарат.

Литература

1. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в
   клинической практике / Под ред. Каратеева А. Е. и др. // Современная
   ревматология. № 1. 2015. С. 4–23.
2. Fries J. F., Murtagh K. N., Bennett M. et al. The rise and
   decline of nonsteroidal antiinflammatory drag-associated gastropathy in
   rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2004, Aug. Vol. 50 (8). Р. 2433–2440.
3. Bigard M., Pelletier A. Esophageal complications of non steroidal
   antiinflammatory drugs // Gastroenterol. Clin. Biol. 2004. Vol. 3. Р. 58–61.
4. Takeuchi K., Tanaka A., Hayashi Y. et al. COX inhibition and
   NSAID-inducedgastric damage-roles in various pathogenic events // Curr. Top.
   Med. Chem. 2005. Vol. 5. P. 475–486.
5. Unzueta A., Vargas H. E. Non-steroidal anti-inflammatory
   drug-induced hepatoxicity // Clin Liver Dis. 2013, Nov. Vol. 17 (4). Р.
   643–656.
6. Насонов Е. Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие
   между Сциллой и Харибдой // Клиническая фармакология и терапия. 2003. Vol. 12
   (1). Р. 64–69.
7. Harris R. C., Breyer M. D. Update on Cyclooxygenase-2 Inhibitors
   // Clin J Am Soc Nephrol. 2006. Vol. 1 (2). Р. 236–245.
8. Ikeda Y., Shimada K., Teramoto T. et al. Low-dose aspirin for
   primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or
   older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial // JAMA.
   2014, Dec 17. Vol. 312 (23). Р. 2510–2520.
9. Strand V. Are COX-2 inhibitors preferable to nonselective
   nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular
   events taking low-dose aspirin? // Lancet. 2007, Dec 22. Vol. 370. Р.
   2138–2151.
10. Ливзан М. А., Осипенко М. Ф., Лялюкова Е. А. Поражение органов
    пищеварения у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные
    препараты: факторы риска, тактика ведения // Лечащий Врач. 2013. № 7. С.
    27–34.
11. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C. M. The mechanism of action of
    amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug
    // Eur. J. Pharmacol. 2000. 387. Р. 233–244.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач