Клинический фармаколог в помощь эндокринологу: выбор
пероральной сахароснижающей терапии

А. С. Скотников*, кандидат медицинских наук
М. Г. Селезнёва**
* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ГБУЗ ГКБ № 5 ДЗМ, Москва

В настоящее время имеется широкий арсенал стационарных и амбулаторных
средств, способных воздействовать практически на все известные звенья патогенеза
сахарного диабета (СД) 2-го типа. Существует множество их классификаций, среди
которых разделение по основному эффекту, по точкам приложения, по механизму
действия, по длительности и т. д.

Выделяют гипогликемические средства и антигипергликемические средства. Целью
гипогликемических препаратов (производные сульфонилмочевины и меглитиниды)
является стимуляция синтеза эндогенного инсулина, в результате чего среди
положительных сторон лечения происходят и отрицательные события: прибавка в весе
и увеличение риска развития гипогликемических состояний.

Антигипергликемические препараты (ингибиторы α-глюкозидаз, бигуаниды,
тиазолидиндионы, инкретиномиметики) улучшают периферическую утилизацию глюкозы,
но не оказывают стимулирующего действия на β-клетки поджелудочной железы.
Благодаря этому уровень инсулина в крови не повышается и снижения глюкозы в
крови ниже нормы не происходит [1].

Сахароснижающие средства, влияющие на тонкую кишку, препятствуют полному
всасыванию углеводов в кишечнике за счет ингибирования ферментов α-глюкозидаз,
влияющих на поджелудочную железу (секретогены), — заставляют ее β-клетки
выделять эндогенный инсулин, а влияющие на гепатоциты, жировую и другие
периферические ткани (сенситайзеры) — увеличивают чувствительность
органов-мишеней к инсулину.

Примерами секретогенных сахаро­снижающих лекарственных средств являются
препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид) и прандиальные
регуляторы глюкозы — меглитиниды (натеглинид, репаглинид). Сенситайзеры
представлены бигуанидами (метформин) и тиазолидиндионами (пиоглитазон,
росиглитазон).

Относительно новым классом сахароснижающих препаратов являются
инкретиномиметики (вилдаглиптин, саксаглиптин, эксенатид, лираглутид),
инсулинотропное действие которых является глюкозозависимым и реализуется только
при повышенном уровне гликемии. При достижении нормогликемии концентрация
инсулина возвращается к базальному уровню, что способствует снижению риска
развития гипогликемии на фоне приема данных лекарственных средств. Механизм
действия этих препаратов является глюкозозависимым и не нарушает нормального
глюкагонового ответа на гипогликемию [2]. Основные классы пероральных
сахароснижающих препаратов и механизмы их действия представлены в табл. 1 и на
рис. 1.

Перед читателем десятки наименований лекарственных средств, принадлежащих к
разным фармакологическим группам, обладающим своим механизмом действия,
доказательной базой и стоимостью. При таком обилии лекарств, в рамках короткого
режима общения с пациентом, а также в условиях коморбидности и вынужденной
полипрагмазии, выбор нужного медикамента в адекватном режиме дозирования сделать
очень нелегко — практически невозможно, что диктует необходимость в обозначении
клинико-фармакологических ниш данных препаратов, а также их преимуществ и
недостатков (рис. 2–8).

Ингибиторы a-глюкозидазы должны применяться в основном с целью профилактики
сахарного диабета 2-го типа у пациентов с начальными проявлениями
инсулинорезистентности. Кроме того, они являются препаратами выбора для лиц с
предиабетом, сопровождающимся именно постпрандиальной гипергликемией при
нормальных тощаковых уровнях (снижение уровня HbA_1c на 0,5–0,8%).

Показаниями для назначения глинидов являются сахарный диабет 2-го типа при
неэффективности диеты и физических нагрузок. Также они предназначены для
преимущественного снижения постпрандиальной гипергликемии (снижение уровня HbA_1c
на 0,5–1,5%).

Клиническая ниша для назначения глитазонов (тиазолидиндионов) сводится к
сахарному диабету 2-го типа, в качестве монотерапии или в комбинации с
препаратом сульфонилмочевины, бигуанидами или инсулином при отсутствии эффекта
от диетотерапии, физических упражнений и монотерапии одним из вышеперечисленных
средств (снижение уровня HbA_1c на 0,5–1,4%).

Бигуаниды являются препаратами выбора как для лиц с предиабетом,
сопровождающимся тощаковой гипергликемией и с нормальным уровнем сахара после
еды, что косвенно свидетельствует об инсулинорезистентности, так и для пациентов
с сахарным диабетом 2-го типа. Их назначение возможно в виде монотерапии и в
комбинациях прежде всего с секретогенами (когда последние не дают полной
коррекции гипергликемии) и с инсулином (при наличии инсулинорезистентности)
(снижение уровня HbA_1c на 1–2%).

Назначение производных сульфанилмочевины, как правило, ассоциировано с
наличием СД 2-го типа в тех случаях, когда диета и физические нагрузки,
назначение ингибиторов α-глюкозидаз и бигуанидов оказались неэффективными
(снижение уровня HbA_1c на 1–2%).

Препараты с инкретиновой активностью (рис. 7), влияющие преимущественно на
ГПП1, назначаются при СД 2-го типа в качестве дополнения к терапии бигуанидами,
производ­ными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами в случае неадекватного
гликемического контроля (снижение уровня HbA_1c на 0,8–1,8%).

Другая разновидность инкретиномиметиков — препараты, влияющие на ДПП4 (рис.
8), которые целесообразно назначать при сахарном диабете 2-го типа в качестве
монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в комбинации
с бигуанидами в качестве начальной медикаментозной терапии при недостаточной
эффективности диетотерапии и физических упражнений; а также в составе
двухкомпонентной комбинированной терапии с бигуанидами, производными
сульфонилмочевины, тиазолидиндионами или инсулином в случае неэффективности
диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами (снижение
уровня HbA1c на 0,5–1,0%).

Механизм действия ингибиторов ДПП4 максимально приближен к естественным
процессам, происходящим в здоровом человеческом организме. Под их действием
происходит уменьшение частоты защитных перекусов, которые пациенты употребляют
во избежание гипогликемий, уменьшение всасывания жира из кишечника, повышение
расхода энергии, а также повышение окисления липидов во время приема пищи [3].
Кроме того, при СД в результате повышенного апоптоза β-клетки теряют свою массу,
что выражается в значительных нарушениях их функций, основной из которых
является синтез инсулина. Физиологичное действие данной группы препаратов
поддерживает жизнеспособность β-клеток поджелудочной железы, увеличивает их
массу на 75% и на 65% уменьшает апоптоз [4]. Сравнение основных представителей
ингибиторов ДПП4 представлено в табл. 2.

Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ДПП4 сводятся к уменьшению
ремоделирования миокарда, улучшению функции эндотелия, снижению атерогенных
фракций липопротеидов, снижению артериального давления (АД), уменьшению
симптомов недостаточности кровообращения, защите миокарда от ишемии, а также к
функциональному восстановлению миокарда после ишемии и увеличению числа
рецепторов к инсулину в кардиомиоцитах [5]. Кардиометаболизм ингибиторов ДПП4
представлен в табл. 3.

Сводные данные, отражающие преимущества и недостатки основных классов
сахароснижающих препаратов, представлены в табл. 4.

Как видно из представленной таблицы:

• при сердечно-сосудистых заболеваниях пациентам следует избегать препаратов
  с высокой вероятностью развития гипогликемии, которая может оказаться весьма
  опасной для них;
• больным с избыточной массой тела необходимо назначать сахароснижающие
  препараты, не способствующие дальнейшей прибавке веса;
• при лечении женщин детородного возраста следует принимать во внимание
  возможность беременности, при которой таблетированные сахароснижающие
  препараты противопоказаны;
• все таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны лицам с
  диабетическим кетоацидозом;
• у больных алкогольной висцеропатией и циррозом печени выбор
  сахароснижающей терапии должен основываться на особенностях метаболизма
  препарата, а также длительности его действия;
• у пациентов с ХБП (в т. ч. в результате диабетической нефропатии)
  коррекцию гликемии следует осуществлять под контролем скорости клубочковой
  фильтрации (СКФ).

Невозможность поддержания компенсации углеводного обмена у пациентов на
монотерапии, а также высокий риск развития острых и хронических осложнений
сахарного диабета у коморбидных больных являются достаточными основаниями для
проведения комбинированного лечения. В случае комбинированной сахаро­снижающей
терапии улучшение эффективности лечения является следствием сложения механизмов
действия препаратов (например, секретогенов и сенситайзеров) [6].
Комбинированная терапия сопровождается улучшением качества жизни больных и
хорошо переносится ими, что связано с параллельным воздействием на разные звенья
патогенеза СД и с уменьшением количества одномоментного приема таблетированных
препаратов при одновременном улучшении компенсации углеводного обмена (рис. 9).

Однако эволюция пероральных сахароснижающих средств продолжается — еще в
ноябре 2012 г. в Европе был одобрен первый представитель новейшего класса
пероральных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) —
дапаглифлозин, а в марте 2013 г. Управление по контролю за продуктами питания и
лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) одобрило
канаглифлозин для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В
американские, европейские и азиатские регуляторные органы также поданы заявки на
регистрацию эмпаглифлозина, ипраглифлозина и лузеоглифлозина, масштабные
исследования которых продолжаются в настоящее время.

Механизм их действия заключается в следующем. Из-за активной системы
реабсорбции эта глюкоза практически полностью реабсорбируется в проксимальном
канальце нефрона. Моча, поступающая в петлю Генле, свободна от глюкозы.
Повышение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к увеличению ее
фильтрации в клубочках. При увеличении скорости поступления глюкозы в
проксимальный каналец выше 260–350 мг/мин/1,73 м², например у
пациентов с СД, избыток глюкозы превышает реабсорбтивный потенциал, и она
начинает выделяться с мочой. У здорового взрослого человека это соответствует
концентрации глюкозы в крови около 10–11 ммоль/л (180–200 мг/дл). Поскольку
глюкоза не способна свободно проникать через клеточную мембрану, то во
всасывании ее в кишечнике и реабсорбции в почках участвуют натрийзависимые
переносчики глюкозы (SGLT1 и 2) [7]. Соответственно, ингибиторы SGLT снижают
концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой.

Мнение экспертов по поводу зарегистрированных ингибиторов SGLT2, ставших
альтернативой метформину, в том числе в случае его непереносимости,
неоднозначно. С одной стороны, препараты этого класса предлагают новые
возможности в лечении СД: прежде всего новый, не зависимый от инсулина механизм
действия, отсутствие негативного влияния на массу тела и даже небольшое ее
снижение, благоприятные фармакокинетические свойства и в целом хорошую
переносимость [8]. С другой стороны, механизм действия ингибиторов SGLT2
направлен на клинические проявления СД, а не на его причину [9]. Вследствие
угнетения SGLT2 степень глюкозурии зависит от функции почек, а поскольку у
больных СД она снижается по мере прогрессирования заболевания, эффективность
этих препаратов в отдаленном периоде остается неизвестной. Кроме того,
присутствие глюкозы в моче всегда рассматривалось как нежелательное явление, и
многие врачи не готовы назначать лекарственные средства, вызывающие глюкозурию.
Последняя является и причиной наиболее распространенных побочных эффектов —
инфекций мочевыводящих путей и грибковых поражений гениталий [10].

Клинико-фармакологические ниши данного класса препаратов расставит время, а
ответы на многие вопросы должны развеять результаты клинических исследований
этих лекарств, однако уже сегодня не вызывает сомнений постулат, гласящий о том,
что, выбирая сахароснижающий препарат, врачу необходимо помнить, что в каждом
конкретном случае адекватная терапия СД возможна только при учете возраста,
пола, гендерных особенностей, массы тела пациента, а также этиологических и
патогенетических механизмов развития заболевания.

Литература

1. De Fronzo R. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann
   Inter Med. 1999; 131: 281–303.
2. Дедов И. И., Шестакова М. В. Инкретины: новая веха в лечении
   сахарного диабета 2-го типа. М., 2010. С. 55–62.
3. Rosenstock J. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone
   monotherapy in patients with type 2 diabetes: double-blind, randomized trial
   // Diabetes Care. 2007, 30 (2): 217–223.
4. Matikainen N. Vildagliptin therapy reduces postprandial
   intestinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2
   diabetes // Diabetologia. 2006, 49: 2049–2057.
5. Duttaroy A. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic
   beta-cell neogenesis and decreases apoptosis / Poster № 572 presented at ADA,
   2005.
6. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М.
   Комбинированная сахароснижающая терапия и возможность достижения длительной
   компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа //
   Русский медицинский журнал. 2007, № 17, с. 492–496.
7. Hardman T. C., Dubrey S. W. Development and Potential Role of
   Type-2 Sodium-Glucose Transporter Inhibitors for Management of Type 2 Diabetes
   // Diabetes Ther. 2011; 2 (3): 133–145.
8. Experts Express Mixed Thoughts on Canagliflozin Approval. Medscape Medical
   News. Apr 18, 2013. http://www.medscape.com/viewarticle/782712.
9. Kim Y., Babu A. R. Clinical potential of sodium-glucose
   cotransporter 2 inhibitors in the management of type 2 diabetes // Diabetes
   Metab Syndr Obes. 2012; 5: 313–327.
10. Ушкалова Е. А. Новый класс антидиабетических препаратов —
    ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров // Фарматека. 2013, № 16, с.
    33–36.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач