Успешное применение локальных инъекций микроиндукционного коллагена при энтезопатиях у пациентов с остеоартритом | Беляева Е.А.

Введение

Остеоартрит (ОА) — мультифакторное заболевание, отличающееся широким фенотипическим разнообразием. Последние годы ОА рассматривается с точки зрения патологии сустава как целостного органа, включающего субхондральную кость, суставной хрящ, мениски, синовиальную оболочку, капсулу, связки, энтезисы, околосуставные мышцы. Полиартикулярное поражение, охватывающее более двух суставов, принято называть генерализованным ОА. При распространенном процессе патологическим изменениям часто подвергаются коленные, тазобедренные суставы, суставы кистей [1]. Основное проявление заболевания, заставляющее пациента обращаться за врачебной помощью, – боль. Источники боли при ОА многообразны: это синовит, спазм периартикуляных мышц, ишемия околосуставных тканей, периферическая и центральная сенситизация и др. Одна из причин боли связана с поражением энтезисов — мест прикрепления связок, сухожилий или суставной капсулы к кости. В этой области могут формироваться энтезофиты — костные разрастания, появление которых ассоциируется с усилением болевого синдрома. Обычно принято говорить об энтезитах при серонегативных спондилоартритах, но надо помнить, что они также распространены и при дегенеративно-воспалительном процессе в рамках ОА [2]. Несмотря на то, что энтезопатии являются частым и клинически значимым источником боли и функциональных нарушений у пациентов с ОА, нередко они остаются без должного внимания врача.

В основе патогенеза энтезопатий при ОА лежит биомеханический стресс и накопление микроповреждений, поскольку энтезисы являются зонами передачи механических нагрузок от мягких тканей к кости. Слабость периартикулярных мышц, неконгруэнтность суставных поверхностей, подвывихи, повреждения менисков приводят к аномальным нагрузкам на связки (сухожилия) в местах их прикрепления. Возникающие множественные микротравмы коллагеновых волокон запускают каскад воспалительных и восстановительных реакций, становящихся дезадаптивными [3].

В ответ на механический стресс и микроповреждения мезенхимальные стволовые клетки активизируются и дифференцируются в остеобласты, это приводит к активации костеобразования и формированию остеофитов. На начальном этапе остеофиты формируются как раз в области энтезисов: по краям суставных поверхностей, в местах прикрепления коллатеральных связок [4, 5].

Микроповреждения и клеточный стресс приводят к высвобождению провоспалительных цитокинов и медиаторов (фактор некроза опухолей α, интерлейкин (ИЛ) 1β, ИЛ-6, простагландин Е2) непосредственно в области энтезиса. Несколько ключевых молекулярных путей участвуют в патогенезе энтезопатий при ОА. Wnt-сигнальный путь является одним из центральных регуляторов костного ремоделирования. Wnt-β-катениновый путь в клетках энтезиса стимулирует их дифференцировку в остеобласты и способствует образованию остеофитов. Нарушение регуляции трансформирующего фактора роста β и активизация костных морфогенетических белков также связаны с патологической костной пролиферацией при ОА [5].

В ответ на воспаление и ишемию в относительно бедной сосудами ткани энтезиса начинаются процессы неоваскуляризации и неоиннервации (в норме иннервация энтезиса минимальна). В результате зона энтезиса становится высокочувствительной и резко болезненной [6].

Поскольку все структурные компоненты сустава составляют единое целое, энтезит не может протекать изолированно, энтезисы анатомически и функционально связаны с субхондральной костью, где будет возникать местный деструктивный процесс. Провоспалительные цитокины также распространяют свое действие из поврежденного энтезиса в область синовиальной оболочки, индуцируя или поддерживая воспаление в ней [7].

В связи с тем, что энтезиты являются значимым, а иногда и главным источником боли при ОА, особую важность приобретают вопросы диа­гностики и лечения этих проявлений, ведь терапия, направленная исключительно на суставной хрящ, в этой ситуации будет недостаточно эффективна.

Первым этапом успешного лечения энтезопатии является правильно установленный диагноз. Диагноз энтезопатии устанавливается клинически и с помощью визуализирующих исследований — МРТ и УЗИ, посредством которых можно выявить типичные изменения: утолщение и гипоэхогенность сухожилий, гиперваскуляризацию, отек костного мозга, эрозии, кальцификаты.

Системная терапия ОА хорошо известна, она направлена на стимуляцию синтеза протеогликанов и коллагена хондроцитами и ингибирование активности провоспалительных цитокинов и ферментов (металлопротеиназ, коллагеназ, аггреканаз и др.), разрушающих матрикс. Фармакотерапия включает главным образом медленнодействующие симптоматические препараты (глюкозамин, хондроитин, диацереин, неомыляемые соединения авокадо и сои) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), локальное применение внутрисуставных инъекций различных препаратов для подавления воспаления, вискосупплементации, модуляции метаболизма суставного хряща [8].

При энтезопатиях у больных ОА вектор лечения меняется и направлен на укрепление связок, стабилизацию сустава и коррекцию биомеханики. Терапевтическая стратегия при энтезопатиях наряду с механотерапией, ортезированием должна включать методы, стимулирующие ремоделирование коллагеновых волокон [9].

На основании знания анатомических особенностей сухожилий становится очевидным, что системная доставка препаратов в плоховаскуляризируемую ткань сухожилия, лишенную идентифицированных тканеспе­ци­фических рецепторов, будет малоэффективна [9].

Современные программы лечения поражения сухожилий при ОА предусматривают применение локальных инъекций микроиндукционного коллагена для топической доставки непосредственно к зоне энтезопатий.

Показания к использованию локальной инъекционной терапии тропоколлагенами опираются на особенности изменения структуры коллагена при ОА. В ответ на хроническую микротравматизацию и воспаление при ОА связки и сухожилия пытаются адаптироваться, что приводит к изменению профиля синтезируемого коллагена. Основным коллагеном здорового сухожилия является коллаген I типа, обеспечивающий прочность и растяжимость. При ОА патологическое ремоделирование внеклеточного матрикса в сухожилиях приводит к увеличению соотношения менее устойчивого коллагена III типа к прочному коллагену I типа. Коллаген III типа формирует более тонкие и дезорганизованные фибриллы, что предрасполагает к тендопатии и микронадрывам [10]. Иммуногистохимический анализ сухожилий пациентов с ОА выявил значительное увеличение экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММП) 1 и ММП-13. Эти ферменты расщепляют коллаген I типа, ослабляя соединительную ткань [11]. Гистологическое исследование сухожилий у больных ОА демонстрирует выраженную дезорганизацию коллагеновых волокон, выражающуюся в потере параллельной ориентации, разволокнении и увеличении пространств между пучками [12].

В исследованиях in vitro было показано, что обработка теноцитов микроиндукционным коллагеном влияет на индукцию в теноцитах анаболического фенотипа, стимуляцию их пролиферации и миграционного потенциала, а также индукцию секреции коллагена I типа при параллельном снижении активности ММП, обладающих деструктивным действием на соединительную ткань. Весь вновь синтезированный коллаген подвергается перекрестному связыванию, что является важным требованием для созревания коллагена, обеспечивающим прочность сухожилий, стабилизацию коллагеновых фибрилл и повышенную прочность на растяжение сухожилий [12].

Микроиндукционный коллаген в виде препаратов Плексатрон и Остеоколл доказал свою клиническую эффективность и безопасность при лечении патологии сухожилий в серии отечественных и зарубежных исследований, продемонстрировавших его влияние на регресс боли и восстановление функциональной активности пациентов [13–16].

Указанные препараты производятся из коллагена животного происхождения. Отличная переносимость и гипоаллергенность этих препаратов обусловлены технологией производства: процесс тангенциальной фильтрации с последующей стерилизацией и контролем молекулярной массы позволяет получать чистый продукт со стандартизованными химическими и физическими характеристиками.

Клинические наблюдения и обсуждение

Рассмотрим клинические наблюдения успешного применения препаратов микроиндукционного коллагена у больных ОА суставов нижних конечностей и высоким вкладом энтезопатий в генез болевого синдрома и функцио­нальных нарушений.

От пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию описания клинического наблюдения.

Клиническое наблюдение 1

Пациентка В., 78 лет. При обращении — жалобы на боль по боковой поверхности правого бедра, усиливающуюся при ходьбе, при лежании на больном боку. Впервые боль в паху непостоянного характера при ходьбе появилась 6 лет назад, обследована, диа­гностирован ОА тазобедренного сустава, II стадии по Келлгрену — Лоуренсу. Получала глюкозамин, хондроитин курсами по 3–4 мес. 2 раза в год, диацереин курсами по 4 мес. 1 раз в год, различные НПВП по требованию, магнитолазер на область тазобедренного сустава. По поводу трохантерита несколько раз локально вводились топические глюкокортикостероиды (ГКС): триамцинолон, бетаметазон с положительным эффектом в виде уменьшения интенсивности боли. Эффект после введения сохранялся на протяжении 4–6 нед.

Сопутствующие заболевания: сахарный диабет (СД) 2 типа инсулиннезависимый, остеопороз с переломом лучевой кости в типичном месте в 64 года, артериальная гипертензия (АГ), желчнокаменная болезнь.

При опросе пациентки и уточнении жалоб выяснилось, что боль при ходьбе не иррадирует в паховую область, а локализуется только по латеральной поверхности бедра, что является ключевым признаком разграничения трохантерита с патологией самого тазобедренного сустава.

При осмотре у пациентки были выявлены следующие клинические симптомы трохантерита: локальная боль в зоне «галифе» по латеральной поверхности бедра, при пальпации над большим вертелом — резкая локальная болезненность, положительный тест Обера и положительный тест на сопротивление отведению бедра — возникновение боли и слабости при отведении бедра против сопротивления.

В пользу основного вклада трохантерита в болевой синдром и функциональные нарушения свидетельствовало сохранение в полном объеме пассивных движений (сгибание, разгибание, ротация) в тазобедренном суставе, присутствовала лишь незначительная болезненность в крайнем положении отведения.

Объективизация боли была проведена при помощи визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) — 85 мм, объективизация функциональных нарушений — при помощи альгофункционального индекса Лекена, выбранного в связи с простотой и быстротой заполнения анкеты в реальной клинической практике. Индекс Лекена высокоинформативен для клинической оценки тяжести проявлений ОА суставов нижних конечностей, поскольку позволяет оценивать боль, дистанцию ходьбы и повседневную активность в динамике на фоне проводимой терапии. Индекс Лекена у пациентки до лечения составил 10 баллов.

Визуализация проводилась методом УЗИ зоны трохантера, где определялись: утолщение до 6,5 мм и неоднородность сухожилий средней и малой ягодичных мышц, наличие гипоэхогенных зон, кальцификатов, явления отека паратенонных тканей и подкожной клетчатки.

Для лечения пациентки была предложена следующая схема: локальные инъекции микроиндукционного коллагена для периартикулярного применения (Остеоколл 2 мл во флаконе: 100 мкг коллагена + кремний 1 мкг) — 4 мл (200 мкг коллагена) на введение, 0,5 мл на вкол, 10 инъекций (2000 мкг коллагена) на курс с интервалом 3 дня. Продолжительность лечения составила 5 нед.

Локальные инъекции проводились без УЗИ-навигации в триггерные точки, поскольку пораженная структура расположена поверхностно и не вызывала затруднений при определении зон инъекций.

Пациентка отметила уменьшение боли уже после первой инъекции на 18%, с течением времени эффект в отношении боли прогрессивно нарастал и после последней инъекции боль уменьшилась более чем на 75% от исходных значений (рис. 1).

Индекс Лекена по окончании курса локальной инъекционной терапии составил 4 балла (снижение на 60%) за счет регресса боли в покое лежа, увеличения дистанции ходьбы без боли и расширения повседневной активности (рис. 2).

Пациентка отметила отличную переносимость лечения, отсутствие нежелательных реакций. Мелкие гематомы в зоне инъекций быстро регрессировали и не вызывали болезненности.

Ультразвуковое исследование области трохантера после лечения продемонстрировало незначительное утолщение сухожилий средней и малой ягодичной мышц до 5,2 мм, структура более однородная, отека паратенонных тканей и подкожной клетчатки нет.

Поскольку пациентка находится под наблюдением и регулярно посещает ревматолога, представилась возможность оценить результаты инъекций коллагена через 3 и 6 мес. За этот период клиника трохантерита ни разу не рецидивировала.

При анализе клинического наблюдения необходимо выделить следующие ключевые моменты:

У пациентки с ОА имеется значимая коморбидная патология: СД, АГ и остеопороз. Эти заболевания требуют ограничения применения ГКС не только системно, но и в качестве локальной инъекционной терапии в связи с угрозой декомпенсации углеводного обмена, дестабилизации артериального давления и прогрессирования нарушений костного ремоделирования в виде усиления костной резорбции (эти эффекты являются класс-спе­ци­фическими нежелательными реакциями ГКС).

Высокая эффективность локальных инъекций препарата в зону поврежденного сухожилия обусловлена симптоматическим и структурно-модифицирующим действием, созданием своеобразной «матрицы» для регенерации поврежденных участков сухожилия, что обеспечивает длительный период без рецидивов, в отличие от применения локальных ГКС.

Дополнительным показанием к применению локальных инъекций тропоколлагена служит особенность повреждения соединительной ткани при СД, заключающаяся в неферментативном гликировании гемоглобина. Образующиеся конечные продукты гликирования делают коллагеновые волокна жесткими, хрупкими, неэластичными, склонными к повреждениям в результате индукции формирования дополнительных патологических «хрупких» поперечных сшивок между молекулами коллагена и инфильтрации адипоцитами. Нарушение ремоделирования коллагена, смещение баланса в сторону его деградации являются следствием низкоуровневого воспаления и нарушения микроциркуляции при СД [17].

Наличие кремния в составе препарата критически важно для активации ферментов пропилгидроксилазы и лизилоксидазы, обеспечивающих поперечные сшивки молекул коллагена, он также выступает как «якорь» для расположения молодых молекул коллагена в правильную трехспиральную структуру. При СД высокий уровень сывороточной глюкозы нарушает работу зависимых от кремния вышеуказанных ферментов. Кремний при поражении сухожилий при СД не только поддерживает синтез и структурирование коллагена I типа, но и за счет обеспечения здоровых сшивок может конкурировать с процессом гликирования коллагена [18].

Трохантерит даже у пациентов без коморбидной патологии является сложной клинической ситуацией в связи с резистентностью боли к традиционным методам лечения и высокой частотой рецидивов, поэтому появление в арсенале врача еще одного варианта локальной инъекционной терапии, позволяющего контролировать обострение и предотвращать рецидивы сухожильных проявлений, является важным достижением.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка К., 66 лет. В течение 15 лет наблюдается с диагнозом ОА коленных суставов, II (справа) — III (слева) рентгенологическая стадия по Келлгрену — Лоуренсу. Получала лечение хондроитином и глюкозамином нерегулярно, неоднократно в суставы вводились препараты гиалуроновой кислоты с положительным эффектом. В течение 3 мес. отмечает изменение характера болей: появление острой нетерпимой боли по внутренней поверхности левого коленного сустава при ходьбе и тянущей боли в ночное время. Самостоятельно принимает нимесулид ежедневно по 100 мг 2 раза в день, на болезненную область наносит крем диклофенак. Однократно ортопедом проводилась локальная инъекция ГКС в зону болезненности в околосуставные ткани с кратковременным в течение 7 дней эффектом в виде уменьшения боли. Применение НПВП приносит незначительное облегчение. В анамнезе язвенная болезнь (ЯБ) двенадцатиперстной кишки, АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС) — стенокардия напряжения.

При осмотре левого коленного сустава выявлено поражение зоны «гусиной лапки» — мест прикрепления сухожилий портняжной, полусухожильной и тонкой мышц. Болезненна пальпация по внутренней поверхности коленного сустава, примерно на 5 см ниже проекции суставной щели. В этой зоне — небольшая припухлость. Сгибание и разгибание в коленном суставе ограниченны, соответственно Flex: 100° и Ext: -15°, сопровождаются болью и крепитацией. Блокады сустава нет. Боль по ВАШ 88 мм. По данным УЗИ зоны болезненности выявлены признаки тендинита сухожилий «гусиной лапки»: снижение эхогенности, неоднородность, компрессия датчиком болезненна. Данных за наличие бурсита нет. Отмечаются отек подкожной жировой клетчатки, патологические васкуляризационные сигналы в мягких тканях. Индекс Лекена до лечения составил 14 баллов.

Пациентке была предложена следующая схема локальной инъекционной терапии: препарат тропоколлагена для периартикулярного и внутрисуставного введения (Плексатрон 2 мл: коллаген 100 мкг + фосфат кальция 1±0,1 мкг) — 4 мл (200 мкг) на процедуру, из них 2 мл (100 мкг) внутрисуставно и 2 мл (100 мкг) периартикулярно в зону «гусиной лапки» — 5 процедур (1000 мкг коллагена) на курс с интервалом 7 дней. Такая схема лечения была выбрана в связи с длительно существующим верифицированным дегенеративным поражением хрящевых структур коленного сустава и внутрисуставных связок наряду с анзеринитом. Инъекции проводились под УЗИ-навигацией.

Пациентка полностью закончила курс локальной инъекционной терапии. Врачом и пациенткой переносимость лечения охарактеризована как хорошая ввиду наличия кратковременной боли в местах введения в зону «гусиной лапки», при отсутствии выпота и нарушения подвижности в суставе после инъекций. После окончания курса индекс Лекена снизился на 36% и составил 9 баллов (рис. 3), боль по ВАШ — 45 мм (уменьшилась на 49% от исходной).

После окончания инъекционного курса потребности в ежедневном приеме НПВП нет, принимает нимесулид ситуационно 100 мг 1 раз в день 1–2 раза в неделю. На повторном осмотре через 12 нед. анзеринит не рецидивировал, больная отметила прогрессирующее уменьшение болевого синдрома, снижение интенсивности боли от исходных значений на 61%, боль по ВАШ — 35 мм (рис. 4). Объем движений в суставе расширился, при измерении гониометром сгибание Flex: 120°, разгибание Ext: -5°. При проведении УЗИ зоны «гусиной лапки» после лечения компрессия датчиком безболезненна, патологический кровоток в окружающих мягких тканях отсутствует, отек подкожной жировой клетчатки регрессировал, эхогенность сухожилий не изменена, структура их более гомогенная.

Данное клиническое наблюдение позволяет оценить результативность локального инъекционного применения микроиндукционного коллагена:

Обезболивающий эффект локальных инъекций Плексатрона важен для пациентки с ЯБ двенадцатиперстной кишки, АГ и ИБС, поскольку позволил снизить дозу НПВП и отказаться от ежедневного приема нимесулида, тем самым уменьшив риск обострения ЯБ, язвенного кровотечения и кардиоваскулярных осложнений.

Комбинированное внутрисуставное и периартикулярное введение препарата при тяжелом ОА коленного сустава привело к снижению интенсивности боли в 2 раза и повышению мобильности за счет увеличения дистанции ходьбы.

Эффект в виде регресса боли и расширения объема движений в суставе нарастал с течением времени, достигнув наилучших показателей к 12-й неделе после окончания лечения.

Положительное влияние дополнительного компонента препарата синтетического фосфата кальция на хондрогенез при внутрисуставном введении может объясняться тем, что высвобождаемые из соединения ионы кальция играют роль вторичных мессенджеров и могут активировать сигнальные пути в мезенхимальных стволовых клетках, способствуя их дифференцировке в хондроциты. Исследования in vitro на животных моделях показывают, что комплексы коллагена и фосфата кальция могут служить каркасами для тканевой инженерии хряща, поддерживая пролиферацию хондроцитов и синтез ими внеклеточного матрикса [19].

Заключение

Опыт применения инъекционных тропоколлагенов периартикулярно или внутрисуставно демонстрирует их эффективность при любой тяжести и длительности симптомов ОА. Особенностью положительного ответа на терапию инъекционным тропоколлагеном является быстрое и при этом долговременное купирование боли при безопасности, сопоставимой с плацебо, хорошей и отличной переносимости. Учитывая патогенез повреждения сухожилий при ОА, сопровождающийся местной активацией воспалительного иммунного ответа, можно предполагать, что локальное введение неденатурированного коллагена может индуцировать локальную иммуномодуляцию через механизм, аналогичный механизму оральной толерантности. Длительный период без боли и функциональных нарушений после локального введения тропоколлагенов в целевую зону требует дальнейшего изучения механизмов их действия на молекулярном уровне для возможного расширения показаний к применению. Ѓ