Поражение печени при тезаурисмозах: дефицит кислой сфингомиелиназы (болезнь Ниманна — Пика, типы А, В и А/В) | Бокова Т.А.

Введение

Тезаурисмозы (от греч. thesauris — поглощение, накопление) — группа заболеваний, характеризующихся нарушением обмена веществ с последующим патологическим накоплением в различных органах и тканях организма продуктов метаболизма. Наиболее часто к развитию патологии печени приводят болезни накопления с наследственно обусловленным дефектом лизосомных ферментов и гиперплазией элементов макрофагальной системы в печени, селезенке, костном мозге, легких, лимфатических узлах и других органах. Поражение при этих заболеваниях носит мультисистемный характер.

Дефицит кислой сфингомиелиназы (ДКСМ, болезнь Ниманна — Пика, типы А, В и А/В; код МКБ-10: Е75.2. Другие сфинголипидозы) — хроническое прогрессирующее наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное накоплением сфингомиелина в различных органах и тканях, развивающееся вследствие мутации в гене сфингомиелинфосфодиэстеразы 1 (SMPD1), который кодирует фермент — кислую сфингомиелиназу (КСМ). Это заболевание относят к панэтническим тезаурис-мозам с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Кислая сфингомиелиназа — фермент из семейства сфингомиелиназ. Последние участвуют в катаболизме сфингомиелина и его расщеплении на фосфохолин и церамид. В норме сфингомиелин локализуется на внешнем слое клеточной мембраны и составляет 5–20% всех клеточных фосфолипидов. Он участвует в передаче сигналов с клетки на клетку при ряде важных физиологических процессов (апоптоз, пролиферация и дифференциация клеток и др.). Доказано, что синтез церамидов, катализируемый КСМ, связан с физиологическими свойствами мембраны гепатоцитов и его нарушение может способствовать развитию различных заболеваний печени [1]. Известно, что ген SMPD1 кодирует два изофермента КСМ: лизосомальную КСМ (локализующуюся в лизосомах) и секреторную КСМ (локализующуюся во внеклеточном слое плазматической мембраны). Он картирован на 11-й хромосоме в локусе 11р15.4–р15.1. Мутации в данном гене приводят к снижению или полному отсутствию активности КСМ, что сопровождается накоплением сфингомиелина в различных органах. Характерно наиболее раннее и выраженное накопление сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной системы — в макрофагах печени, селезенки, клетках костного мозга. Кроме того, сфингомиелин накапливается в клетках легких, гепатоцитах и клетках Купфера, нейтрофилах, кожных фибробластах, клетках эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов, в Шванновских клетках и клетках периневрия [2]. Описано более 250 патогенных вариантов SMPD1 и широкий диапазон клинических проявлений, различающихся как возрастом дебюта, так и темпами прогрессирования и тяжестью течения.

Установлена гетерогенность клинических проявлений при мутациях в гене SMPD1, но возможна и корреляция между фенотипом и генотипом. Так, сдвиг рамки считывания при сплайсинге, а также малых и больших инсерциях и делециях может привести к полному отсутствию или крайне низкой остаточной активности КСМ, в результате чего заболевание приобретает тяжелое течение с неблагоприятным прогнозом, тогда как при миссенс-мутациях или некоторых делециях кодонов в рамке остаточная активность КСМ может сохраняется, что может быть достаточным для медленно прогрессирующей формы ДКСМ [3]. Приблизительная распространенность ДКСМ, по данным разных авторов, составляет от 1:100 000 до 1:1 000 000, тогда как среди евреев-ашкенази — 1:30 000 [4, 5]. При этом следует отметить вероятность гиподиа­гностики ДКСМ, что связано не только с недостаточной осведомленностью медицинских специалистов о данном заболевании и низкой настороженностью, но и с широким спектром разнообразных клинических проявлений и мультисистемностью поражений [6, 7].

Клиническая картина

Различают три варианта ДКСМ, при которых патологические изменения печени являются одним из основных симптомов заболевания, однако тяжесть клинических проявлений и ожидаемая продолжительность жизни существенно различаются [3, 7, 8]:

• детский (инфантильный) нейровисцеральный (болезнь Ниманна — Пика, тип А);

• хронический нейровисцеральный (болезнь Ниманна — Пика, тип A/B или промежуточный);

• хронический висцеральный (болезнь Ниманна — Пика, тип B).

Для болезни Ниманна — Пика типа А характерно тяжелое, быстропрогрессирующее течение с развитием симптоматики уже в первые 4–6 мес. жизни: рано выявляется гепато- и спленомегалия, характерен симптомокомплекс вялого ребенка, отмечается выраженная гипотрофия, возможны рецидивирующая рвота, увеличение лимфатических узлов, иктеричная или желтовато-коричневая окраска кожных покровов, лихорадка, прогрессируют респираторные нарушения. При данном типе заболевания отмечается ранняя манифестация симптомов поражения нервной системы, что проявляется в виде спастичности, атаксии, офтальмоплегии, миоклонии, а в терминальной стадии — в виде исчезновения сухожильных рефлексов, развивающихся бульбарных нарушений, опистотонуса. По данным компьютерной томографии выявляются атрофия белого вещества, расширение полостей желудочков мозга, признаки демиелинизации, чаще в затылочных долях. Тяжело протекают респираторные инфекции, а их осложнения могут стать причиной летального исхода. По данным рентгенологического исследования органов грудной клетки выявляются множественные очаги инфильтрации в легких. Одним из значимых клинических симптомов заболевания этого типа со стороны органов зрения является симптом «вишневой косточки» — характерное красное пятно на глазном дне (рис.1).

Летальный исход, как правило, наступает на втором-третьем году жизни от прогрессирующего поражения центральной нервной системы (ЦНС) и осложнений со стороны респираторной системы [7].

Болезнь Ниманна — Пика типа В чаще дебютирует в возрасте 5–7 лет, характеризуется проявлениями гепато-спленомегалии, респираторной дисфункцией, атерогенной дислипидемией и развитием сердечной патологии. Отмечается более легкое течение заболевания, а продолжительность жизни пациентов выше, однако возможно развитие фиброзных изменений печени вплоть до цирроза, прогрессирующих болезней сердца атерогенного генеза, что может обусловливать раннюю смертность. Неврологическая симптоматика при этом типе отсутствует или выражена незначительно.

Клинические проявления болезни Ниманна — Пика типа А/В более выражены, чем при заболевании типа В, а степень повреждения ЦНС может быть более существенной, однако для этого типа не характерна тяжелая нейродегенерация, как при типе А. Помимо признаков поражения печени, гепатоспленомегалии, атерогенной дислипидемии, респираторной дисфункции возможно развитие атаксии и умеренной задержки психомоторного развития (рис. 2).

Установлены характерные изменения печени и других паренхиматозных органов при ДКСМ: в биопсийном материале печени и селезенки у пациентов с данным заболеванием концентрация сфингомиелина увеличена в 15–45 раз, фосфолипидов — в 4–10 раз, холестерина — в 3–6 раз. При этом характер накопления качественно схож независимо от типа заболевания, в то время как степень накопления при типе B несколько меньше. Доказано развитие перипортального и перицеллюлярного фиброза, преимущественно вокруг пораженных клеток Купфера; у 2 из 12 обследованных пациентов диа­гностирован цирроз. При нетяжелом поражении сфингомиелин локализуется исключительно в клетках Купфера, тогда как в более тяжелых случаях накапливается и в гепатоцитах [9].

Установлено, что при данном заболевании в печени повышается содержание бис(моноацилглицеро)фосфата. Это компонент всех тканей животных, входящий в основном в структуру лизосом и эндосом. В норме бис(моноацил-глицеро)фосфат составляет не более 1–2% фосфолипидных компонентов клеток, в лизосомальных мембранах печени — 15% или более, а на внутренних мембранах зрелых эндосом и лизосом — до 70% всех фосфолипидов [10]. Доказано, что питательные вещества, чужеродные антигены, факторы роста и др. захватываются рецепторами на поверхности мембраны клетки, например рецептором маннозо-6-фосфата, для доставки в промежуточные органеллы — эндосомы. Там продукты клеточной жизнедеятельности обогащаются гидролитическими ферментами и далее транспортируются в лизосомы, где под действием активированных гидролаз происходит процесс переваривания. Несмотря на то, что бис(моноацилглицеро)фосфат еще недостаточно изучен по сравнению со многими другими фосфолипидами, он является важным регуляторным липидом, который играет ключевую роль в сохранении целостности и функциональной активности лизосом, в том числе в клетках печени.

Установлено, что у всех пациентов с ДКСМ и в печени, и в селезенке повышается уровень нейтральных гликофосфолипидов: гликосфинголипида, глюкозилцерамида, лактозилцерамида. В 2–4 раза увеличивается концентрация ганглиозида GM3, при этом профили жирных кислот сфинголипидов изменяются незначительно [11].

Диагностика

Диагностика ДКСМ включает оценку клинической картины, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, генетическое тестирование. Специ-фическим маркером ДКСМ, по данным лабораторных исследований, служит повышение в крови активности хитотриозидазы (содержание этого фермента, синтезируемого макрофагами, повышается и при болезни Гоше, однако при ДКСМ это повышение непостоянное и менее выраженное) и сфингозилфосфорилхолина (лизосфингомиелина, lyso-SM). Определение снижения активности КСМ по данным энзимодиа­гностики в сухих пятнах крови — «золотой» стандарт диа­гностики ДКСМ. Генетическое исследование позволяет выявить патогенные изменения в гене SMPD1 [6].

Поскольку печень является одним из органов-мишеней при ДКСМ и ее поражение, проявляющееся в виде гепатомегалии (чаще гепатоспленомегалии), диффузных изменений паренхимы с развитием стеатоза и фиброза, синдрома цитолиза, является ранним значимым клиническим проявлением ДКСМ, необходимо проводить дифференциальную диа­гностику с заболеваниями печени инфекционной и неинфекционной природы, лимфомой и другими злокачественными новообразованиями, заболеваниями и пороками развития сердца и сосудов, а также другими редкими (орфанными) болезнями накопления (болезнь Гоше, дефицит лизосомной кислой липазы, болезнь Ниманна — Пика типа C (NPC), болезнь Вильсона — Коновалова и др.) [8, 12, 13].

Лечение

Патогенетическим лечением ДКСМ (болезнь Ниманна — Пика типов А/В и В) служит ферментозаместительная терапия, включающая введение препарата, полученного с помощью технологии рекомбинантной ДНК, — олипудазы альфа 1 раз в 2 нед. парентерально (внутривенно) пожизненно. В связи с тем, что препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, такое лечение обеспечивает исключительно коррекцию висцеральных и гематологических нарушений [14]. Препарат зарегистрирован в РФ с 29 февраля 2024 г.

Заключение

Таким образом, ДКСМ представляет собой редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, при котором поражение печени является ранним характерным клиническим признаком заболевания. ДКСМ характеризуется прогрессирующим течением с мультисистемным поражением. Необходимо информировать медицинское сообщество об особенностях его клинической картины, современных возможностях диа­гностики и лечения. Своевременные дифференциальная диа­гностика и начало ферментозаместительной терапии способствуют замедлению прогрессирования патологического процесса и стабилизации состояния пациентов, что неизменно отразится на продолжительности и качестве их жизни. При наличии у пациента гепатомегалии и спленомегалии, синдрома цитолиза в сочетании с неврологической симптоматикой, дислипидемией, а также кардиологическими и респираторными нарушениями необходимо включать в диа­гностический поиск и такое орфанное заболевание, как ДКСМ (болезнь Ниманна — Пика, типы А, В, А/В).

Сведения об авторе:

Бокова Татьяна Алексеевна — д.м.н., доцент, руководитель отделения педиатрии, заведующая кафедрой детских болезней ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0001-6428-7424

Контактная информация: Бокова Татьяна Алексеевна, е-mail: bta2304@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 07.04.2025.

Поступила после рецензирования 30.04.2025.

Принята в печать 23.05.2025.

About the author:

Tatiana A. Bokova — Dr. Sc. (Med.), Assistant Professor, Head of the Department of Pediatrics, Head of the Department of Pediatric Diseases at the M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6428-7424

Contact information: Tatiana A. Bokova, e-mail: bta2304@mail.ru

Financial Disclosure: the author does not have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 07.04.2025.

Revised 30.04.2025.

Accepted 23.05.2025