Согласованная позиция экспертов о роли гипертриглицеридемии в развитии диабетической ретинопатии | Халимов Ю.Ш., Каронова Т.Л., Сергиенко И.В., Шадричев Ф.Е., Гуревич В.С., Гринева Е.Н., Волкова А.Р., Виллевальде С.В., Измайлов А.С., Обрезан А.Г., Филиппов А.Е.

Введение

В конце 2024 г. было проведено совещание экспертов на тему «Роль гипертриглицеридемии в развитии диабетической ретинопатии», целью которого было проанализировать актуальную доказательную базу и сформировать согласованную позицию по вопросу рассмотрения гипертриглицеридемии (ГТГ) как мишени для терапевтического воздействия с целью снижения риска прогрессирования диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). В состав междисциплинарной рабочей группы совета экспертов вошли ведущие специалисты эндокринологи, офтальмологи и кардиологи.

Диабетическая ретинопатия представляет собой позднее микрососудистое осложнение СД — как СД 1 типа (СД1), так и СД2, характеризующееся ишемическим поражением сетчатки. В долгосрочной перспективе ДР может приводить к выраженному снижению зрения, в особо тяжелых случаях — к слепоте за счет развития тракционной отслойки сетчатки и неоваскулярной глаукомы. Продолжительность СД напрямую влияет на частоту развития ДР [1, 2].

Выделяют три основные стадии ДР: непролиферативную, препролиферативную и пролиферативную. Непролиферативная ДР характеризуется наличием микроаневризм, ретинальных кровоизлияний, «твердых» и/или «мягких» экссудатов, отеком сетчатки (при локализации в макулярной области он может приводить к значительному снижению остроты зрения). На препролиферативной стадии дополнительно выявляются интраретинальные микрососудистые аномалии (шунты, открывающиеся в ответ на ишемию сетчатки) и венозные аномалии (выраженное расширение вен, неравномерность их калибра, извитость, сосудистые петли). Выраженность этих изменений напрямую связана с риском развития пролиферативной ДР. Пролиферативная ДР характеризуется двумя видами пролиферации — сосудистой (неоваскуляризация) и соединительнотканной (фиброз) [3–5].

Глобальная распространенность ДР составляет 20–30% (причем в 6–10% случаев выявляется угрожающая зрению ретинопатия) [6–8]. Следует отметить, что частота как СД, так и ДР продолжает расти во всем мире. Так, по прогнозам, к 2045 г. в сравнении с 2020 г. число пациентов с ДР в мире увеличится с 103 млн до 160 млн, с угрожающей зрению ДР — с 28 млн до 44 млн [8]. В Российской Федерации, по данным Федерального регистра сахарного диабета, распространенность ДР на 01.01.2023 составляет 28,9 и 12,3% при СД1 и СД2 соответственно [9]. ДР является одной из ведущих причин потери зрения среди трудоспособного населения, что, в первую очередь, связано с поздней диа­гностикой клинически значимых форм диабетического поражения сетчатки¹ [10, 11]. Чаще всего снижение зрения возникает из-за развития макулярного отека, который характерен для любой стадии ретинопатии [12]. Хорошо известно, что наличие ДР ассоциируется с повышенным риском смертности от всех причин и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов как с СД1, так и с СД2. Так, по результатам анализа 20 исследований (19 234 участника) наличие ДР в любой стадии у пациентов с СД2 увеличивало вероятность смертности от всех причин в 2,34 раза (95% доверительный интервал (ДИ) 1,96–2,80) по сравнению с пациентами без ДР, а у пациентов с СД1 вероятность неблагоприятных исходов — в 4,10 раза (95% ДИ 1,50–11,18) [13]. Таким образом, ввиду высокого риска развития жизнеугрожающих состояний пациентам с ДР необходимо регулярное обследование для своевременной профилактики факторов риска сердечно-сосудистых событий [14].

Взаимосвязь нарушений липидного обмена и ДР

В отличие от хорошо изученной взаимосвязи между гипергликемией и ДР, роль нарушений липидного обмена в развитии ДР остается предметом обсуждения. Однако результаты многочисленных исследований демонстрируют, что наличие дислипидемии и повышение концентраций некоторых липидов ассоциируется с более высоким риском развития ДР независимо от типа СД [4]. Так, в исследовании «случай — контроль» с участием 186 пациентов с обоими типами СД и 172 здоровых добровольцев при оценке показателей липидного профиля установлено, что уровни холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), ХС липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеинов А, В, Е и липопротеина (a) были более высокими при наличии ДР, чем у здоровых добровольцев (p<0,05) [15].

В исследовании с участием 440 женщин и 548 мужчин была продемонстрирована ассоциация между уровнями основных показателей липидного обмена и тяжестью ДР по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). Более выраженные изменения сетчатки выявлялись у пациентов с повышенным уровнем ТГ в сыворотке крови как в общей когорте, так и у мужчин и женщин отдельно. Кроме этого, тяжесть ДР напрямую зависела от увеличения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке крови в общей когорте и у пациентов женского пола, при этом у пациентов мужского пола такой взаимосвязи не выявлено. В то же время большая тяжесть ДР коррелировала с низкими уровнями ХС-ЛПВП во всех трех когортах обследованных [16].

Интересными представляются также и результаты исследования с участием 523 пациентов с СД2, у которых уровень общего ХС ≥6,2 ммоль/л (отношение шансов (ОШ) 2,39, 95% ДИ 1,02–5,66), более высокий уровень липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) (ОШ 1,59, 95% ДИ 1,14–2,23) и более высокий уровень ТГ (ОШ 1,18, 95% ДИ 1,03–1,37) ассоциировались с повышенным риском развития ДР. Как и в других работах, авторы показали, что с увеличением продолжительности СД возрастал риск развития как ДР в целом (p<0,0001), так и пролиферативной ДР (p=0,002) [17].

Патофизиологические механизмы, объясняющие роль дислипидемии в развитии ДР, в настоящее время изучены недостаточно. Предполагается, что метаболические изменения и нарушения липидного обмена, возникающие на фоне СД, приводят к развитию локального воспалительного процесса. Существует гипотеза, что при ДР нарушается проницаемость гематоэнцефалического и гематоофтальмического барьеров, что позволяет липидам проникать в сетчатку. Окисление и гликирование липидов цитотоксично как для всех типов клеток сетчатки, так и для клеток капилляров гематоэнцефалического барьера, что приводит к хронизации воспаления и повреждению клеток [4].

Гипертриглицеридемия — независимый фактор риска осложнений у пациентов с СД

В настоящее время ГТГ рассматривается как самостоятельный фактор риска развития осложнений у пациентов СД, независимо от уровня проатерогенных ЛПНП. ГТГ наблюдается у большой части пациентов с СД2, а ее частота выше, чем в общей популяции [18].

Известно, что высокий уровень ТГ ассоциирован с повышенным уровнем сосудистого риска даже у тех пациентов, которые получают терапию статинами. Так, в исследовании с участием 27 080 пациентов с СД2, получавших статины (средний возраст 63 года, 53% мужчин), оценили частоту развития тяжелых сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiac event — MACE): инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Частота MACE составила 11,0 на 1000 пациенто-лет. По сравнению с уровнем ТГ <1,0 ммоль/л наблюдался более высокий риск развития MACE для уровней ТГ 1,0–1,9 ммоль/л (отношение рисков (ОР) 1,14, 95% ДИ 1,00–1,29), для уровней ТГ 2,0–2,9 ммоль/л (ОР 1,30, 95% ДИ 1,12–1,51) и для уровней ТГ ≥3,0 ммоль/л (ОР 1,44, 95% ДИ 1,20–1,73). Важно, что сердечно-сосудистый риск у пациентов с СД2 был повышен даже при нормальных показателях ТГ [19].

Следует отметить, что повышенный уровень ТГ ассоциируется с возникновением первых сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД, гиперхолестеринемией и ДР. Этот факт подтверждают результаты многоцентрового проспективного рандомизированного исследования EMPATHY с участием 5042 пациентов с СД, гиперхолестеринемией и ДР, у которых проводили оценку взаимосвязи между уровнем ТГ и первыми сердечно-сосудистыми событиями. Сердечно-сосудистые события определялись как (а) MACE и (б) сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, ишемический инсульт или заболевание крупных или периферических артерий. Повышение уровня ТГ в сыворотке крови ассоциировалось с повышением риска MACE (ОР 1,021 на каждые 10 мг/дл, 95% ДИ 1,007–1,035, р=0,0025) и ССЗ (ОР 1,023 на каждые 10 мг/дл, 95% ДИ 1,013–1,034, р=0,0025). В группе пациентов с наиболее высоким уровнем ТГ >185 мг/дл риск MACE (ОР 1,89, 95% ДИ 1,03–2,80; p=0,04) и ССЗ (ОР 1,90, 95% ДИ 1,18–3,07, р=0,007) возрастал почти в 2 раза по сравнению с группой пациентов с уровнем ТГ <79 мг/дл. Авторами не было обнаружено значимого влияния уровня ТГ на сердечно-сосудистые исходы в зависимости от стандартной или интенсивной терапии статинами [20].

Помимо ССЗ ГТГ также является предиктором микрососудистых осложнений у пациентов с СД. Так, по результатам ретроспективного перекрестного исследования с участием 1096 пациентов с СД2, высокий уровень ТГ ассоциировался с повышенным риском развития ДР (ОШ 2,267, 95% ДИ 1,406–3,655) [21]. В международном исследовании с участием 2535 пациентов с СД2 со средней продолжительностью заболевания 14 лет продемонстрировано увеличение риска развития любых микрососудистых осложнений в 1,16 раза (ОШ 1,16, 95% ДИ 1,11–1,22) и увеличения риска развития ДР в 1,09 раза (ОШ 1,09, 95% ДИ 1,02–1,16) на каждые 0,5 ммоль/л повышения уровня ТГ [22].

Дополнительно к вышесказанному установлено, что высокий уровень ТГ ассоциируется с более тяжелым течением ДР. В наблюдательном исследовании с участием 1413 пациентов с диа­гностированным или впервые выявленным СД2 продемонстрировано, что наличие ДР связано как с более высоким уровнем ТГ (ОШ 1,453, 95% ДИ 1,171–1,803, p=0,001), так и с большей продолжительностью СД (ОШ 1,085, 95% ДИ 1,061–1,110, p<0,001). В то же время тяжелое течение ДР связано с повышением уровня ТГ (p=0,024) [23]. Схожие результаты были получены и при анализе данных исследования ETDRS, где установлено, что повышенный уровень общего ХС (p<0,001), ХС-ЛПНП (p=0,04) и ТГ (p=0,01) ассоциировался с более быстрым отложением «твердого» экссудата в сетчатке. Так, у пациентов с уровнем ТГ ≥4,5 ммоль/л «твердый» экссудат накапливался примерно на 50% быстрее, чем у пациентов с уровнем ТГ ≤2,30 ммоль/л (ОШ 1,46, 99% ДИ 1,07–2,01) [24].

Таким образом, ГТГ является значимым фактором риска развития осложнений у пациентов с СД. Однако доля пациентов с адекватным контролем показателей липидного обмена остается крайне низкой, целевые уровни ТГ достигаются лишь у 38,0%, а остальных показателей липидограммы — у 16,8% [25]. Несвоевременная диа­гностика и коррекция ГТГ приводят к прогрессированию ДР и ухудшению качества жизни больных.

Эффективность терапии фенофибратом для замедления прогрессирования ДР

Своевременная гиполипидемическая терапия позволяет предотвратить или замедлить прогрессирование ДР, что подтверждается результатами клинических исследований [18, 26–33]. Так, положительное действие фенофибрата на течение ДР было продемонстрировано в международном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) FIELD с участием 9795 пациентов с СД2 в возрасте 50–75 лет. Первичной конечной точкой исследования была частота сердечно-сосудистых исходов при терапии фенофибратом или плацебо. Установлено, что прием фенофибрата сопровождался меньшей частотой ДР, требующей лазерного лечения, по сравнению с плацебо (5,2% против 3,6%, р=0,0003) [26]. Также в группе больных, получавших фенофибрат, риск прогрессирования ДР, развития макулярного отека или необходимость лазерного лечения были значительно ниже, чем в группе плацебо (ОР 0,66, 95% ДИ 0,47–0,94, р=0,022). В соответствии с актуальными клиническими рекомендациями гиполипидемическая терапия требует постоянного приема. В связи с этим эксперты обращают внимание на то, что расхождение кривых кумулятивной частоты заболеваемости через 8 мес. в исследовании FIELD было ошибочно принято медицинским сообществом как показание к курсовому назначению гиполипидемических препаратов² [27].

Имеются данные, что применение фенофибрата позволяет предотвратить прогрессирование непролиферативной ДР до пролиферативной. Так, 5835 человек, принимавших фенофибрат, и 144 417 человек, не принимавших исходно фенофибрат, с непролиферативной ДР были включены в когортное исследование. Терапия фенофибратом ассоциировалась со снижением риска развития угрожающей зрению ДР (ОР 0,92, 95% ДИ 0,87–0,98, p=0,01) и пролиферативной ДР (ОР 0,76, 95% ДИ 0,64–0,90, p=0,001), но не диабетического макулярного отека (ОР 0,96, 95% ДИ 0,90–1,03, p=0,27) по сравнению с отсутствием лечения фенофибратом [29].

В многоцентровом РКИ ACCORD EYE продемонстрировано замедление прогрессирования ДР на фоне терапии фенофибратом у пациентов с СД и ССЗ (или факторами сердечно-сосудистого риска). Этот эффект был более выраженным у пациентов с начальными стадиями ДР [30]. Высокий уровень ТГ ассоциировался с повышением риска развития и прогрессирования ДР: при наиболее высоких уровнях ТГ ОР составило 1,46 (95% ДИ 1,13–1,89) по сравнению с наиболее низкими уровнями ТГ [31].

Добавление фенофибрата к терапии статинами также снижало риск прогрессирования ДР. В когортном исследовании пациенты с СД2 и метаболическим синдромом были поделены в соотношении 1:2 на группу, принимавшую статины в сочетании с фенофибратом (n=22 395), и группу, принимавшую только статины (n=43 191). Медиана продолжительности наблюдения составила 44 (28–71) мес. Частота прогрессирования ДР на 1000 человеко-лет составила 9,66 в группе, принимавшей только статины, и 8,68 в группе, принимавшей статины в комбинации с фенофибратом (ОР 0,88, 95% ДИ 0,81–0,96, p=0,005). В группе комбинированной терапии статинами и фенофибратом риск кровоизлияния в стекловидное тело (ОР 0,86, 95% ДИ 0,75–0,995, p=0,042), необходимость лазерной фотокоагуляции (ОР 0,86, 95% ДИ 0,77–0,96, p=0,009) и интравитреальной терапии (ОР 0,73, 95% ДИ 0,59–0,90, p=0,003) был ниже, чем в группе, получавшей только статины [32]. Рабочая группа совета экспертов отмечает, что изучение возможностей влияния на риск развития ДР у пациентов с предиабетом является перспективным направлением дальнейших исследований.

Российское исследование Ф.Е. Щадричева и соавт. [33] подтверждает международные данные. Так, 60 пациентов с СД2 были рандомизированы на 2 группы: прием фенофибрата 200 мг/сут (n=35, 70 пар глаз) и контрольная группа без терапии (n=25, 50 пар глаз). Наблюдение за пациентами в течение 1 года продемонстрировало, что частота прогрессирования ДР на фоне терапии фенофибратом была ниже, чем в контрольной группе (12,8 и 28,0%, p=0,04); также пациентам реже требовалась лазерная коагуляция (2,9 и 16,0%, p=0,02). В группе терапии фенофибратом дополнительно наблюдалась положительная динамика показателей липидного обмена за счет снижения уровней общего ХС, ТГ, ХС-ЛПНП и ЛПОНП.

Результаты клинических исследований демонстрируют, что адекватная коррекция ГТГ замедляет прогрессирование ДР у пациентов как с СД2, так и с СД1. Контроль показателей липидного обмена снижает риск тяжелых осложнений СД и инвалидизации пациентов вследствие ДР. В связи с подтвержденной эффективностью фенофибрата актуальные клинические руководства содержат рекомендации о необходимости назначения данного класса препаратов для снижения рисков ДР2,³ [18, 33–38].

В 2024 г. были опубликованы результаты масштабного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования LENS по оценке эффективности терапии фенофибратом 145 мг/сут в профилактике прогрессирования начальных стадий ДР. В период с сентября 2018 г. по июль 2021 г. в исследование был включен 1151 взрослый пациент с СД. Важно отметить, что почти треть (26%) пациентов имела СД1. Средний возраст пациентов составил 61 год, 312 (27%) из них были женщины. У 96% пациентов исходно наблюдалась двусторонняя ДР легкой степени тяжести, а у 10% — макулопатия. В течение 4 лет наблюдения прогрессирование ДР до требующих лечения стадий отмечалось у 131 (22,7%) из 576 пациентов в группе терапии фенофибратом и у 168 (29,2%) из 575 пациентов в группе контроля (ОР 0,73, 95% ДИ 0,58–0,91, p=0,006). Частота прогрессирования ретинопатии или макулопатии (32,1% против 40,2%; ОР 0,74, 95% ДИ 0,61–0,90), а также частота развития макулярного отека (3,8% против 7,5%; ОР 0,50, 95% ДИ 0,30–0,84) также отличались в группах. Преимущество терапии фенофибратом в сравнении с плацебо не зависело от типа СД: риск прогрессирования был ниже как у пациентов с СД1 (ОР 0,78, 95% ДИ 0,51–1,21), так и у пациентов с СД2 (ОР 0,71, 95% ДИ 0,54–0,93). Следует подчеркнуть тот факт, что терапия фенофибратом хорошо переносилась больными и серьезные нежелательные явления имели место лишь у 208 (36,1%) участников исследования в группе лечения и у 204 (35,5%) участников в группе плацебо [28].

Несмотря на подтвержденную связь ГТГ и прогрессирования ДР, не во всех исследованиях была отмечена взаимосвязь терапии фенофибратом с динамикой уровня ТГ. Существующие данные говорят о том, что в дополнение к своим липидомодулирующим эффектам фенофибрат, как было показано, обладает сосудорасширяющими, противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами, которые могут быть полезны при ДР [39]. Эксперты отмечают, что дальнейшее понимание механизма действия фенофибрата на ДР требует дополнительного изучения.

Помимо исследования LENS, в 2024 г. в исследование FAME-1 EYE (NCT01320345) был включен последний (из 450 человек) пациент с СД1 и непролиферативной ДР, первые результаты которого будут продемонстрированы в конце 2025 г. В 2029 г. должно завершиться другое важное исследование (NCT04661358) по ДР. Результаты этих исследований позволят дополнительно оценить возможность снижения риска развития ДР при применении фенофибрата у пациентов с СД1.

Актуальные подходы к коррекции ГТГ у пациентов с СД

Коррекция ГТГ для снижения риска осложнений у пациентов с СД является задачей мультидисциплинарной команды специалистов — эндокринолога, кардиолога, офтальмолога и др. Даже при нормальной остроте зрения эндокринологу необходимо рекомендовать пациенту с СД осмотр офтальмологом не реже 1 раза в год, согласно действующим рекомендациям2,3 [18, 34–38]. В свою очередь, офтальмолог должен быть информирован о дополнительных плейотропных эффектах гиполипидемической терапии фенофибратом и современных подходах в отношении снижения риска прогрессирования ДР у пациентов с СД2. Мультидисциплинарный подход в этом случае направлен на своевременное обследование, правильную маршрутизацию пациента и инициацию терапии. Так, пациентам с диа­гностированной ДР рекомендуется коррекция ГТГ гиполипидемическими препаратами — статинами и фенофибратом3, последний из которых уже имеет показание ДР в 27 странах мира, и их список продолжает расширяться.

В соответствии с актуальными клиническими рекомендациями пациентам с нарушениями липидного обмена любой категории сердечно-сосудистого риска рекомендован целевой уровень ТГ <1,7 ммоль/л, поскольку даже при достижении целевого уровня ХС-ЛПНП у пациентов сохраняется остаточный риск сердечно-сосудистых осложнений2. В клинических рекомендациях отмечено преимущество комбинированной гиполипидемической терапии по сравнению с монотерапией. Сокращение количества принимаемых таблеток упрощает режим лечения для пациента и повышает приверженность терапии, что особенно важно при длительном приеме препаратов, направленном на снижение уровня ТГ [40]. Преимущество добавления фенофибрата к терапии статинами подтверждено в клинических исследованиях [32]. В настоящее время на российском рынке представлены гиполипидемические препараты: микронизированный фенофибрат и фиксированная комбинация микронизированного фенофибрата и розувастатина 10 мг. Стоит отметить, что микронизированная форма, входящая в состав обоих препаратов, обеспечивает эффективное действие препарата независимо от приема пищи.

Основные выводы по итогам междисциплинарного совета экспертов

• Уровень ТГ является целевым показателем для пациентов любой категории риска, в том числе у пациентов с ДР и СД2.

• Назначение гиполипидемической терапии пациентам с ДР требует мультидисциплинарного подхода и оценки всех ассоциированных с ДР факторов риска, включая, но не ограничиваясь, ТГ.

• Коррекция ГТГ с помощью фенофибрата позволяет снизить риски прогрессирования ДР. При этом целевой уровень ТГ <1,7 ммоль/л необходим для улучшения сердечно-сосудистого прогноза для любой категории риска.

• Ввиду широкой доказательной базы эффективности применения фенофибрата с целью снижения рисков прогрессирования ДР представляется крайне важным расширение показаний в инструкции по медицинскому применению в Российской Федерации в части дополнения показаний в виде ДР у пациентов с СД2.

• Требуется дополнительное изучение влияния фенофибрата у пациентов с СД1, также проведение исследований по изучению влияния ГТГ и терапии фенофибратом на риск развития и прогрессирование ДР у больных СД2 и предиабетом.

• Гиполипидемическая, в том числе триглицеридснижающая, терапия не подразумевает курсового назначения препаратов и должна быть постоянной.

• Фиксированная гиполипидемическая терапия (микронизированный фенофибрат 145 мг + розувастатин 10 мг) в 1 таблетке позволит увеличить комплаентность пациентов.

С учетом вышеизложенных положений советом экспертов был согласован алгоритм ведения пациентов с дислипидемией, ДР и СД2 (см. рисунок). Данный алгоритм не исключает офтальмологическое лечение согласно актуальным клиническим рекомендациям.

Заключение

Диабетическая ретинопатия рассматривается как одно из наиболее тяжелых осложнений СД, возникающее вследствие метаболических нарушений, сопровождающихся ухудшением микроциркуляции в сетчатке. ДР остается одной из ведущих причин потери зрения среди взрослого населения, часто приводит к инвалидности и утрате трудоспособности, а также существенно снижает качество жизни пациентов.

На ранних стадиях заболевание, как правило, протекает бессимптомно, что подчеркивает необходимость регулярного мониторинга состояния глазного дна для раннего выявления ДР. Липидные нарушения, включая ГТГ, играют важную роль в возникновении и прогрессировании ДР. Повышенные уровни липидов крови способствуют ухудшению кровоснабжения сетчатки, провоцируя окислительный стресс и воспалительные реакции, что, в свою очередь, ускоряет прогрессирование заболевания до клинически значимых форм.

Исследования подтверждают, что контроль уровня ТГ может существенно замедлить развитие ДР, что делает ГТГ важной целью в стратегии профилактики и терапии пациентов с СД. Современные подходы к коррекции ГТГ включают использование комбинации немедикаментозных методов и фармакотерапии гиполипидемическими препаратами — статинами и фенофибратами. Применение фиксированной комбинации (комбинация розувастатина 10 мг и микронизированного фенофибрата 145 мг) будет показано не только для улучшения параметров липидного обмена, но и для снижения риска прогрессирования ДР.

¹World Health Organization. Prevention of Blindness from Diabetes Mellitus: Report of a WHO Consultation in Geneva, Switzerland, 9-11 November 2005. 2006.

²Клинические рекомендации. Нарушения липидного обмена. 2023. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/752_1 (дата обращения: 29.01.2025).

³Клинические рекомендации. Сахарный диабет: ретинопатия диабетическая, макулярный отек диабетический. 2023. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/115_2 (дата обращения: 29.01.2025).