Взаимосвязи дисбиоза пищеварительного тракта (пародонтит,
энтероколит), атерогенной дислипидемии и нарушений углеводного обмена на ранних
этапах

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
Н. Б. Петрухина, кандидат медицинских наук
А. А. Марьяновский, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Современные достижения в области экспериментальной и клинической медицины на
клеточно-молекулярном уровне позволили специалистам-медикам критически
переосмыслить ранее считавшиеся основополагающими позиции в вопросах
патофизиологии развития различных заболеваний внутренних органов и их
взаимосвязи (полиморбидность).

Актуальность

Метаболический синдром (МС) — клиническая модель полиморбидности МС,
«визитная карточка» которого абдоминально-висцеральный тип ожирения с индексом
массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м², по определению экспертов Всемирной
организации здравоохранения (World Health Organization, WHO) — «неинфекционная
пандемия XXI века», которая по прогнозу интенсивности распространения к 2025
году «охватит 300 000 000 человек от всего населения земного шара», что
определяет актуальность изучения этой коморбидной патологии.

МС — комплекс метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ),
ключевым связующим звеном которых является инсулинорезистентность (ИР). ИР —
нарушение чувствительности инсулиновых рецепторов инсулинозависимых тканей:
мышечная, жировая, печеночная. Абдоминально-висцеральный тип ожирения — МС с ИМТ
≥ 30 кг/м² в 80–100% случаев сочетается с заболеваниями печени (стеатоз
→ стеатогепатит → НЖБП), с атерогенной дислипидемией (повышение триглицеридов —
ТГ, липопротеидов низкой плотности — ЛПНП, снижение липопротеидов высокой
плотности — ЛПВП), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), развитием
компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ) и СД 2-го типа, которые являются факторами
риска формирования артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца
(ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) в сердечно-сосудистом
континууме (ССК). Одновременно по данным различных авторов, МС в 70–90%
наблюдений сочетается с нарушениями состава аутохтонной (резидентной) микробной
флоры (дисбиоз) пищеварительного тракта [1, 2, 6, 7, 12, 20].

Вторая составляющая актуальности обсуждаемой проблемы — неуклонный рост
частоты воспалительных заболеваний полости рта (пародонтит) с тенденцией к
омоложению и их эпидемиологические взаимосвязи с ССЗ, основой которых являются
нарушения углеводного и липидного метаболизма (рис. 1). Пародонтит — воспаление
зубодесневого сочленения с деструкцией костного вещества альвеолярного отростка.
Сегодня постулировано, что в развитие пародонтита определенный вклад вносят
наследственный фактор и влияние окружающей среды, но именно микробиота пародонта
рассматривается большинством исследователей в качестве основного субстрата,
непосредственно запускающего начало заболевания.

Пищеварительный тракт — внутренняя экосистема человека, входными воротами
которой является полость рта. В течение последних 25 лет, включающих конец ХХ и
начало ХХI веков, исследователи клиницисты рассматривают воспалительные
заболевания различных отделов пищеварительного тракта (пародонтит, дисбиоз
кишечника) в качестве факторов риска формирования атеросклероза и
сердечно-сосудистых осложнений — ИБС: острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт
миокарда (ИМ); мозговые инсульты [1, 7, 11, 14, 17, 19, 21].

В свою очередь, по данным эпидемиологических исследований распространенность
воспалительных заболеваний полости рта, в частности тканей пародонта, у
взрослого населения РФ составляет 81–100% [2, 5, 8, 12]. Патология пародонта
редко бывает изолированной и не связанной с другими соматическими заболеваниями,
что также соответствует понятию полиморбидности. В настоящее время на одного
пациента моложе 20 лет, страдающего хроническим пародонтитом, приходится 2,8, в
возрасте 21–40 лет — 2,9, в возрасте 41–60 лет 4,5 одновременно протекающих
заболеваний [5, 8, 12].

Как показывает современный клинический опыт, наличие сопутствующих
заболеваний различных отделов пищеварительного тракта (гингивит, пародонтит,
дисбиоз желудочно-кишечного тракта) способствуют их хронизации, устойчивости к
лечению и усугублению течения ССЗ. Воспалительные заболевания пищеварительного
тракта, в основе которых лежат нарушения микробного статуса (микробиоза) начиная
с полости рта и заканчивая нижними отделами кишечного тракта, сопровождаются
интенсификацией системного и регионарного перекисного воспаления («оксидативный
стресс»), истощением антиоксидантной системы, нарушением общего и местного
иммунитета [1, 3, 4, 17].

В свою очередь, облигатная взаимо­связь атерогенной дислипидемии, нарушений
углеводного обмена у пациентов с абдоминально-висцеральным типом ожирения,
сочетающегося с дисбиозом пищеварительного тракта, обусловлена последовательным
развитием стеатоза, стеатогепатита, НЖБП вследствие повышенной секреции
провоспалительных цитокинов (ФНО-α, С-пептидов, ИЛ 1–9) адипоцитами и патогенной
флорой кишечника [3, 4, 9, 10, 12, 13, 15, 17, 19].

Материалы и методы исследования

На первом этапе изучения обсуждаемой проблемы, для объективизации роли
воспаления тканей пародонта и дисбиоза желудочно-кишечного тракта как факторов
риска сердечно-сосудистых катастроф, нами был проведен ретроспективный анализ
1000 медицинских документов пациентов с различной соматической патологией.
Статистический анализ и обработку результатов исследования осуществляли по
формулам математической статистики с помощью пакета программ Statistica for
Windows (версия 6.0), где достоверность различий показателей определяли по
t-критерию Стьюдента (табл. 1).

Как видно из табл. 1, при межгрупповой демографической идентичности (р >
0,05) у пациентов с пародонтитом с ИМТ ≥ 25 кг/м² патология со
стороны ЖКТ встречалась практически в два раза чаще, чем у пациентов с ИМТ < 25 кг/м²: в 98,6% и 51,2% случаев наблюдения соответственно. Подобная
статистически достоверная разница по распределению соматической патологии
косвенно свидетельствует о доминирующей роли избыточной массы тела как фактора
риска в формировании полиморбидности, в частности, у пациентов с пародонтитом.
Одновременно в подгруппе пациентов с ИМТ ≥ 25 кг/м² в 28,3% случаев
пародонтит имел тяжелую степень, а в 22,2% носил агрессивный характер, в то
время как в подгруппе с ИМТ < 25 кг/м² аналогичные показатели были
существенно статистически достоверно меньше: 8,2% и 6,1% соответственно (р < 0,001), что указывает на участие ИМТ в формировании тяжести дисбиотических расстройств пищеварительного тракта, в частности полости рта.

На втором этапе нашего исследования, для идентификации микробиоты ЖКТ, видов
микробных патогенов и их роли в развитии пародонтита, патогенезе метаболических
нарушений нами было отобрано 50 пациентов: 20 человек с здоровым пародонтом, 20
пациентов с хроническим генерализванным пародонтитом и 10 пациентов с
агрессивной формой пародонтита, которым проводился анализ представленности видов
и родов бактерий в микробиоте пародонта и кишечника с помощью полимеразной
цепной реакции (ПЦР) в реальном времени совместно с методом NGS-секвенирования
банков суммарной ДНК с праймерами на область V6 16 Sр ДНК. Статистическую
обработку результатов генотипирования микробиоты пищеварительного тракта в
представленности каждого рода бактерий проводили с помощью пакетов Statistica —
интернет-ресурсов: сервер NCBI (National Center fo Biotechnology Information),
при этом для сравнения различий в выборках использовалось соотношение критерия
Фишера и t-критерия Стьюдента.

Важным выводом этого этапа исследования оказалось, что гиперколонизация
кишечника Akkermansiamuciniphila (t = 133,7 при р = 10^–6)
является маркером устойчивости пациентов к развитию пародонтита. Этот результат
коррелирует с сообщениями о положительном влиянии гиперколонизации этим видом на
прогноз развития ожирения, диабета, атопического дерматита и постантибиотической
диареи, ассоциированной с Clostridium difficile [16, 18]. Также
установлено, что гиперколонизация кишечника пародонтопатогенами
Porphyromonas gingivalis и Treponema denticola указывает на
наличие доклинической формы и риска развития пародонтита. При анализе
пародонтопротекторов, населяющих сам пародонт, выявлен ряд таксономических
родственников патогенов по Сокранскому: Aggregatibacteria segnis и
Aggregatibacteria phrophilus (родственники Aggregatibacteria comitans),
Treponema vencentii (родственник Treponema denticola),
Prevotella baroniae, Prevotella salivae и Prevotella spp.
(родственники Prevotella intermedia), а также Campylobacteriа
concisus (родственник Campylobacteriа jejuni, возбудителя
энтероколитов).

Анализ последовательностей позволил идентифицировать в образцах обоих типов
по 260–268 родов и 497–500 видов бактерий. Сопоставление этих списков позволило
установить совпадение 242 родов из 260 (93%), т. е. микробиоты пародонта и
кишечника у пациентов с агрессивным пародонтитом во многом сходны между собой. В
то же время анализ с помощью NGS-секвенирования полученных библиотек 16Sр ДНК от
пациентов с здоровым пародонтом показал существенно большие различия: из 500
видов совпадают только 272 (54,4%) (рис. 2).

Таким образом, выявлена выраженность изменений биоценозов различных отделов
ЖКТ в сторону патогенности в зависимости от тяжести пародонтита, формирующаяся
через реверсивные механизмы (транзиторно-регургитационные), особенно это ярко
выражено у пациентов с агрессивным пародонтитом с совпадением состава микробиоты
в полости рта и кишечнике до 93%.

На третьем этапе нашего исследования для объективизации роли пародонтита как
фактора риска в ССК было отобрано 93 пациента для обследования и лечения: 20
пациентов с пародонтитом различной степени тяжести с ИМТ < 25 кг/м²
(контрольная группа) и 73 пациента с ИМТ ≥ 25 кг/м² (исследуемая
группа). В группе исследования было 39 мужчин и 34 женщины в возрасте от 30 до
55 лет, средний возраст составил 43,3 ± 4,7 года; в группе контроля — 11 мужчин
и 9 женщин в возрасте от 30 до 50 лет (средний возраст по группе 44,5 ± 3,5
года).

Всем пациентам (93 человека) в динамике (до и после лечения — 12 недель)
помимо исследования гликемического, липидного спектров крови, состояния
системного воспаления (С-реактивный протеин), активности оксидативного статуса (малатдеальдегит
— МДА) одновременно проводилась оценка микробиоты полости рта (биоптаты) и
кишечника (кал) с помощью ПЦР в реальном времени.

В стандартную программу лечения пародонтита и ССЗ (β-блокаторы, иАПФ,
фенофибраты) у пациентов с ИМТ ≥ 25 кг/м² для компенсации дисбиоза,
восстановления антиоксидантной системы и купирования оксидативного стресса
(системное воспаление) были добавлены пробиотики — Про-Симбиофлор — 10 капель 3
раза в день, Симбиолакт Комп. — 1 пакетик/сутки и Убихинон композитум (2 мл/в/м
— 2 раза в неделю).

Для объективной оценки клинического состояния пародонта использовались
гигиенические индексы: индекс Green–Vermillion (1964), индекс SilnessLoe (1962);
индекс кровоточивости Muhlemann в модификации Cowell (1975); регистрировалась
степень подвижности по Miller в модификации Flezar и глубина пародонтальных
карманов [5].

Микробные статусы полости рта и нижних отделов толстого кишечника оценивали с
помощью ПЦР (полимеразная цепная реакция) в реальном времени.

Клинико-морфологические результаты исследования

В табл. 2 представлены результаты демографического, клинического и
морфологического исследования среди отобранных для комплексного лечения 93
пациентов с различной формой пародонтита. Статистический анализ и обработку
результатов клинико-морфологических исследований осуществляли также с помощью
математической статистики пакета программ Statistica for Windows (версия 6.0),
где достоверность различий распределения показателей оценивали по t-критерию
Стьюдента, при этом статистически значимыми считались отличия при уровнях
значимости 95% (р < 0,05) и 99% (р < 0,01), 99,9% (р < 0,001).

Как видно из табл. 2, при демографической идентичности (разница по полу и
возрасту статистически не достоверна — р > 0,05) имеется статистически
достоверная разница по распределению соматической патологии, тяжести пародонтита
в контрольной (ИМТ < 25 кг/м²) и исследуемой (ИМТ ≥ 25 кг/м²)
группах.

В исследуемой группе (ИМТ ≥ 25 кг/м²) пародонтит в 93,2% случаев
сочетался с заболеваниями ЖКТ, в 83,6% наблюдений — с заболеваниями ССС, в то
время как в контрольной группе (ИМТ < 25 кг/м²) аналогичные
показатели были значительно ниже и составили 65%, 45% соответственно (разница
статистически достоверна по третьему порогу вероятности безошибочности прогноза
— р < 0,001).

Выраженный процент сочетания патологии полости рта и ЖКТ (в целом по группе —
87,2%) косвенно свидетельствует о тесной взаимосвязи состояния микробиоты
полости рта с микробиотой нижних отделов пищеварительного тракта, что объективно
подтверждается высоким коэффициентом корреляции между массами микробиоты
кишечника и полости рта: r_{КОЕк-КОЕр} = 0,82 (при р < 0,001), полученном при многофакторном математическом анализе. В исследуемой группе (ИМТ ≥ 25 кг/м²) тяжелая степень и агрессивный характер хронического
генерализованного пародонтита (ХГП) имели место в 28,3% и 22,2% случаев,
аналогичные показатели в контрольной группе (ИМТ < 25 кг/м²) были
статистически достоверно ниже (р < 0,001) — 8,2% и 6,1% соответственно, что также косвенно указывает на опосредующую роль ИМТ в формировании тяжести воспаления тканей пародонта.

Для объективизации тяжести воспаления тканей пародонта нами был проведен
корреляционный анализ взаимосвязи индекса кровоточивости Mühlemann (1971) со
степенью тяжести пародонтита. Этот индекс имеет диагностическую ценность не
только для выявления начальных стадий поражения тканей пародонта, но и для
определения выраженности клинической картины, поскольку отражает интенсивность и
глубину воспаления тканей пародонта: было выявлено, что степень кровоточивости
десен находится в тесной статистически достоверной корреляционной связи (r_{ИК-СтХГП}
= 0,89, р < 0,001) и зависит от тяжести заболевания пародонта. Средние значения индекса кровоточивости в зависимости от тяжести пародонтита в целом по группе исследования (ИМТ ≥ 25 кг/м²) составили: для ХГП легкой степени —
1,75 ± 0,09, для ХГП средней степени — 2,4 ± 0,15, для ХГП тяжелой степени —
2,75 ± 0,15 балла.

В свою очередь, выраженность воспаления тканей пародонта находится в прямой
корреляционной зависимости от уровня ИМТ, что документируется высоким
коэффициентом корреляции: r_ИМТ-ИК = 0,79 (р < 0,001). Распределение степени тяжести пародонтита в зависимости от массы тела в исследуемой группе представлено в табл. 3.

Как видно из табл. 3, выраженность воспалительных изменений тканей пародонта
находится в прямо пропорциональной зависимости от ИМТ и документально
подтверждается наличием статистически достоверным по третьему порогу вероятности
безошибочности прогноза коэффициентом корреляции — r_ИМТ-ИК = 0,79 (р
< 0,001).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о
реверсивной взаимосвязи состояния микробного статуса полости рта и кишечника,
количественный состав которых определяет тяжесть воспалительных повреждений
тканей пародонта. В свою очередь, степень тяжести пародонтита находится в тесной
корреляционной связи с ИМТ, являющимся фактором риска ССК, что позволяет
предположить о непосредственном соучастии воспалительного статуса полости рта в
патогенезе ССЗ.

Результаты исследования биохимического, провоспалительного и бактериального
статусов до и после лечения

Результаты исследования до и после лечения представлены в табл. 4. Конечные
данные обследования четырех пациентов из группы исследования были исключены в
связи с несоблюдением режима лечения.

Как видно из табл. 4, до лечения имелись статистически достоверные
специ­фические межгрупповые различия в параметрах углеводного, липидного
обменов, биоценозе (видовая и бактериальная масса) полости рта и нижних отделов
кишечника. В исследуемой группе (ИМТ ≥ 25 кг/м²) относительно низкий
уровень тощаковой гликемии — 5,2 ± 0,1 ммоль/л на фоне ИР (HOMA IR в группе
исследования превышал аналогичный показатель в группе контроля — ИМТ < 25 кг/м²
в 5,8 раза, p < 0,001), поддерживался за счет компенсаторной гиперинсулинемии: тощаковый ИРИ в группе исследования превышал аналогичный показатель в группе контроля в 5,2 раза, p < 0,001. Интегральный показатель липидного спектра крови — ИА (индекс атерогенности) в группе пациентов с признаками МС (ИА = 3,55 ± 0,3) превышал аналогичный показатель в группе контроля (ИА = 2,1 ± 0,15) в 1,7 раза (p < 0,01), что свидетельствует о более выраженных нарушениях холестеринового обмена в сторону атерогенности плазмы крови у больных с ИМТ ≥ 25 кг/м².
В свою очередь, выраженность изменений со стороны углеводно-липидного обмена,
статуса системного воспаления (С-реактивный пептид) и активности оксидативного
стресса (МДА) находятся в прямой зависимости от уровня ИМТ и выраженности
(агрессивная форма) воспалительных изменений пародонта, что документируется
высокими коэффициентами корреляции: r_ИМТ-ИК = 0,79 (р < 0,001), r_{ИМТ-МДА}
= 0,87 (р < 0,001, r_ИК-ИА = 0,72 (р < 0,001).

По данным исследования видовой и бактериальной массы до лечения выявлены
статистически достоверные межгрупповые различия в биоценозах полости рта и
нижних отделов кишечника. Бактериальная флора пищеварительного тракта пациентов
группы исследования (ИМТ ≥ 25 кг/м²) суммарно составила по
бактериальной массе в полости рта — КОЕ 10^8,4, в прямой кишке — 10^17,4,
статистически достоверно (p < 0,01) отличаясь от контрольной группы (ИМТ < 25 кг/м²) — в полости рта КОЕ 10^4,5, в прямой кишке — 10­.

Одновременно состояние и качественный состав микробиоты полости рта в
исследуемой группе находились в прямой корреляционной зависимости от
выраженности воспалительных изменений пародонта (r_{ИК-КОЕр} = 0,86 при
р < 0,001) с появлением уреазопродуцирующих бактерий (Klebsiella spp.)
и грибов (Candida spp.) до 2 × 10², локализация которых
характерна для нижних отделов кишечника. Среди изучаемых микроорганизмов лидером
роста по мере развития тяжести пародонтита являлись Parphiromonas gingivalis,
количественное содержание которых при ХГП достигало 4 × 10⁶ КОЕ.

После проведенного лечения отмечена положительная динамика в количественных
показателях бактериальной массы пищеварительного тракта: в полости рта
бактериальная биомасса в исследуемой группе (ИМТ ≥ 25 кг/м²)
статистически достоверно снизилась от 10^8,4 КОЕ/мл до 10^4,5
КОЕ/мл (p < 0,01), в нижних отделах кишечника — от 10^17,4 КОЕ/мл до
10^15,1 КОЕ/мл (p < 0,001).

На фоне нормализации биоценоза пищеварительного тракта в исследуемой группе (ИМТ
≥ 25 кг/м²) отмечено уменьшение провоспалительного статуса и
оксидативного стресса: уровни С-реактивного пептида и МДА уменьшились
соответственно на 24,3% и на 42,2% (p < 0,001).

На фоне нормализации провоспалительного статуса произошло восстановление
чувствительности инсулиновых рецепторов — HOMA IR статистически достоверно
снизился на 33,4% (p < 0,01) с нормализацией углеводного и липидного спектров крови: HbA_1c% — интегральный показатель эффективности нормализации
гликемии уменьшился на 9,85%, ИА — интегральный показатель атерогенности плазмы
снизился на 24,8% (p < 0,01).

Суммарно динамика клинического, биохимического и провоспалительного статусов
до и после лечения представлена на рис. 2.

Таким образом, после проведенного лечения, с добавлением симбиотиков и
антиоксидантов (12 недель — контрольная точка), у пациентов с МС на фоне
статистически достоверного снижения ИМТ с 32,7 ± 0,8 до 29,9 ± 0,6 кг/м²
отмечены статистически достоверные изменения со стороны показателей системного
воспаления и оксидативного стресса, что документируется снижением концентрации
С-протеина с 3,7 ± 0,3 до 2,8 ± 0,1 нг/мл, уменьшением МДА с 6,41 ± 0,74 до 3,7
± 0,4 мкмоль/л (p < 0,01).

Положительная динамика: со стороны системного воспаления (снижение
концентрации С-протеина на 18,7%), активности оксидативного статуса (уменьшение
МДА на 42,3%), сопровождалась статистически достоверной положительной динамикой
показателей углеводно-липидного обмена (HOMA IR, HbA_1c%, ИА). В
группе пациентов с МС HOMA IR (показатель ИР) снизился от 3,0 ± 0,2 до 2,5 ± 0,1
с одновременным уменьшением концентрации тощакового ИРИ от 13,1 ± 1,1 до 11,4 ±
0,9 мкМЕ/мл (p < 0,01), что свидетельствует о восстановлении чувствительности инсулиновых рецепторов. На фоне гиполипидемической терапии (Трайкор 145) добавление симбиотиков и антиоксидантов способствовало более выраженной антиатерогенной нормализации липидного спектра крови: ОХС, ТГ, ЛПНП снизились соответственно на 18,4%, 35%, 13,2% с одновременным ростом концентрации ЛПВП на 9,1% (разница статистически достоверна, p < 0,05–0,01). Подобная положительная динамика со стороны липидного спектра крови суммарно способствовала уменьшению ИА на 24,8% (p < 0,05).

В целом по группе больных с МС снижение ИМТ на 8,6%, HOMA IR (показатель ИР)
— на 18%, компенсаторной гиперинсулинемии (тощаковый ИРИ) — на 13% суммарно
через уменьшение активности СНС способствовало восстановлению артериального
давления до целевого уровня: до лечения — САД/ДАД = 155,3 ± 7,2/92,1 ± 4,3 мм рт.
ст., после лечения — 137 ± 6,8/80,7 ± 3,2 мм рт. ст. (разница статистически
достоверна, p < 0,001).

Заключение

Таким образом, наличие высокодостоверных корреляционных коэффициентов
взаимосвязей между ИМТ, выраженностью дисбиотических изменений со стороны
пищеварительного тракта, тяжестью воспаления тканей пародонта и выраженностью
нарушений углеводно-липидного метаболизма свидетельствуют о статусе пародонтита
как независимого фактора риска для сердечно-сосудистых заболеваний в ССК.

Состояние углеводно-липидного обмена при МС на ранних этапах его развития
следует рассматривать как следствие общебиологической реакции на хроническое
воспалительное состояние, индуцированное и поддерживаемое нарушениями биоценоза
пищеварительного тракта.

С учетом вышеизложенного, влияния дисбиоза на проградиентное течение МС нам
представляется целесообразным включение пробиотиков (Симбиолакт Комп.) в
комплексное лечение МС, а в качестве антиоксиданта (в условиях поликлиники) —
использовать Убихинон композитум или Коэнзим композитум.

Литература

1. Аникина Е. В. Роль дисбиоза кишечника в прогрессировании цирроза
   печени и развитии нарушений внутрисердечной гемодинамики. Автореферат дисс. на
   соискание кан. мед. наук. М., 2015.
2. Бажанова О. Е., Камилов Х. П., Зойиров Т. Э. Оптимизация
   комплексного лечения генерализованного пародонтита. Материалы к IV
   международной конференции по клинической фармакологии и фармакотерапии:
   актуальные вопросы. 2014. С. 29–30.
3. Голофеевский В. Н. Важнейшие вопросы патоморфогенеза и лечения
   неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом // Врач.
   2013. 7, 8–11.
4. Звенигородская Л. А., Черкашева Е. А., Нилова Т. В. Некоторые
   особенности лечения атерогенной дислипидемии у больных с неалкогольной жировой
   болезнью печени // Consilium Mеdicum. 2011. Т. 13, № 5, 110–116.
5. Зорина О. А., Петрухина Н. Б., Борискина О. А., Беркутова И. С.
   Взаимосвязь качественного и количественного состава биоценозов ротовой полости
   и индивидуального генетического профиля на фоне воспалительных заболеваний
   пародонта. 2012. 3–26.
6. Микробиология и иммунология для стоматологов / Под ред. Р. Дж. Ламонта, М.
   С. Лантц, Р. А. Берне, Д. Дж. Лебланка. Пер. с англ. под ред. В. К. Леонтьева.
   М.: Практическая медицина, 2010. 504 с.
7. Папапаноу П. Н. Связь пародонтита и атеросклероза сосудов:
   актуальные данные и значимость для специалистов и общества // Лечащий Врач.
   2013. № 7, 44–48.
8. Суворов К. В. Пародонтит и биоценоз пищеварительного тракта:
   этиопатогенетические взаимосвязи и клиническое значение. Автореф. дисс.
   к.м.н.. Тверь, 2013. 3–23.
9. Ткаченко Е. И., Суворова А. Н. Дисбиоз кишечника. Руководство по
   диагностике и лечению. СПб: СпецЛит, 2006. 3–56.
10. Чихачева Е. В., Тетерина Л. П. Нарушения микробиоценоза кишечника
    у пациентов с хроническими заболеваниями печени // Врач. 2013. 7, 34–39.
11. Шилов А. М., Зорина О. А. Петрухина Н. Б. Дисбиоз кишечника,
    пародонтит и метаболически ассциированные сердечно-сосудистые заболевания //
    Фарматека. 2013. № 14, 85–91.
12. Шилов А. М., Марьяновский А. А., Петрухина Н. Б., Зорина О. А.
    Эпидемиологические взаимосвязи пародонтита, дисбиоза кишечника, атерогенной
    дислипидемии при метаболическом синдроме // Лечебное дело. 2014. 3, 56–60.
13. Conrades V. M., Jorens P. G., De Clerck L. S. Selective
    intestinal decontamination in advanced chronic heart failure a pilot stady //
    Erop. J. Heart Fail. 2004. 6, 483–481.
14. Corraini P., Baelum V., Pannuti C. M., Romito G. A., Aquino D. R.,
    Cortelli S. C., Cortelli J. R., Pustiglioni F. E. Subgingival microbial
    profiles as diagnostic markers of destructive periodontal diseases: A clinical
    epidemiology study // Acta Odontol Scand. 2013. 71 (2): 289–299.
15. D’Aiuto F., Orlandi M., Gunsolley J. C. Evidence that periodontal
    treatment improves biomarkers and CVD outcomes // J. Clin. Periodontal. 2013.
    (40 Suppl) 14: 85–105.
16. Everard A. Cross-talk between Akkermansiam uciniphila and
    intestinal epithelium controls diet-induced obesity // Proc Natl AcadSci USA.
    2013. 110 (22). 9066–9071.
17. Gane E. J., Stedman C. A., Hyland R. H. et al. Nucleotide
    polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis // N Engl J Med.
    2013. 368 (1): 34–44.
18. Lockhart P. B., Bolger A. F., Papapanou P. N. and al. Periodontal
    disease and Atherosclerotic Vascular Disease: Does the Evidence Support an
    Independent Association? A Scientific Statement from American Heart
    Association // Circulation. 2012. 125 (20), 2520–2544.
19. O’Beilly P. G., Claffey N. M. A History of oral sepsis as cause
    of disease // Periodontal. 2000. 23, 13–18.
20. Thiha K., Takeuchi Y., Umeda M. et al.
    Identificaionperiodontopatic bacteria in gingival tissue of Japanese
    periodontitis patients // Oral MicrobiolImmunol. 2007. 22: 3, 201–207.
21. Tonetti M. S., Van Dyke T. Periodontitis and atherosclerotic
    cardiovascular disease. Consensus report of working group 1 of the Joint
    European Federation of Periodontology and American Academy of Periodontology
    Workshop on Periodontitis and Systemic Diseas // J. Clin. Periodontal. 2013.
    84 (4 Suppl): 24–29.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач