Клинико-патогенетическое обоснование применения
рекомбинантного интерферона альфа-2b с антиоксидантами (витаминами Е и С)

А. А. Халдин*, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Полеско**, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Малиновская***, доктор биологических наук, профессор
* ГБУ МНПЦДК ДЗМ, Москва
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
*** ФГБУ ФНИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва

Повсеместное распространение герпетической инфекции, пожизненная персистенция
вируса простого герпеса (ВПГ) и возможность активации инфекции с многообразием
клинических проявлений заболевания определяют актуальность настоящей проблемы
[1]. Помимо типичной клинической картины рецидивирующий простой герпес может
приводить к тяжелым нарушениям репродуктивного здоровья населения, явиться
причиной выкидышей, преждевременных родов у женщин или мертворождения [2].
Исследования последний лет показали, что герпетическая инфекция, вызывающая
эрозирование и изъязвления в области гениталий, не только способствует
инфицированию ВИЧ-инфекции, но также является кофактором при прогрессировании
иммунодефицита [3]. Установлено, что ВПГ играет определенную роль в развитии
онкологических заболеваний, таких как рак шейки матки и карцинома предстательной
железы [4, 5]. Большое значение имеют также психологические расстройства и
психо­эмоциональные стрессы, вызванные хроническим характером течения инфекции и
частыми рецидивами [6]. Согласно данным Центров по контролю и профилактике
заболеваний США (Centers of Disease Control and Preventation, CDC, 2010) уровень
заболеваемости ВПГ-2 в США составил 16,2%. ВПГ-2 занимает второе место среди
инфекций, передающихся половым путем, уступая лишь вирусу папилломы человека. По
прогностическим данным (М. Гомберг, 2007) через 10 лет количество пациентов в
возрасте от 15 до 38 лет с клиническими проявлениями герпетической инфекции
увеличится и составит у мужчин и женщин 30% и 50% соответственно. Оценить
истинную картину заболеваемости герпетической инфекцией довольно сложно, так как
в 81,1% случаев ВПГ-2 протекает в виде асимптомной и недиагностируемой формы [7,
8].

Исследования патогенеза простого герпеса (ПГ) в основном направлены на
выяснение конкретных нарушений иммунитета, ведущих к развитию клинических
проявлений заболевания и степени их влияния на течение вирусного процесса. В
1974 г. L. Rasmussen отметил тот факт, что частые рецидивы заболевания
развиваются у людей с низкой интерферонсинтезирующей способностью лейкоцитов. P.
A. Fitzgerald (1976) выявил феномен стимуляции цитотоксической активности
естественных киллеров под влиянием интерферона-α (ИФН-α). Это явилось важным
моментом, так как основная функция этих клеток направлена на подавление
активации вируса за счет лизиса инфицированных клеток. Исследования К. Н.
Кудратулаева (1991) показали, что дефекты в системе интерферона у больных
рецидивирующим герпесом имеют более широкий спектр. В частности, наряду с
нарушением синтеза ИФН-α, им было установлено снижение продукции и ИФН-γ
лимфоцитами. Также автор отметил взаимосвязь между состоянием интерферонового
статуса и клиническим течением заболевания, которая заключалась в нарастании
частоты обострений в зависимости от степени выраженности снижения синтеза ИФН-α
и γ, а также цитотоксичности естественных киллеров. Полученные данные
исследования согласуются с данными других авторов, указывающих на ведущую роль
интерферонов в естественном иммунитете при купировании клинических проявлений
вирусных заболеваний (Ф. И. Ершов, 1984; T. Chard, P. H. Craig, 1986).

Таким образом, одним из перспективных подходов к комплексной терапии
герпесвирусной инфекции является использование интерферонов.

Наиболее изученным к настоящему времени является вопрос о его противовирусной
активности. Общие закономерности антивирусного иммунитета заключаются в
распознавании и нейтрализации чужеродных организму антигенов, а также подавлении
внутриклеточной репликации вируса. Интерферонообразование начинается сразу после
проникновения вируса в организм, но конечный результат воздействия на антиген
будет определяться интерфероногенной активностью возбудителя и его
чувствительностью к интерферону, а также типом инфицированных клеток и скоростью
репликации вируса [9]. Впервые человеческий ИФН в терапии простого герпеса
использовал офтальмолог V. Tommila в 1963 г. При инстилляциях ИФН в
конъюнктивальный мешок он наблюдал сокращение в 2 раза сроков лечения
герпетического древовидного кератита у 17 больных. В 1965 г. Н. С. Потекаев и
соавт. [10] сообщили об эффективности интерферонотерапии у больных с
герпетическим поражением кожи и слизистых. Было отмечено значительное уменьшение
рецидива заболевания и быстрое стихание субъективной симптоматики при его
местном применении. Позже препараты человеческого ИФН при ПГ стали применять
системно в виде внутримышечных инъекций. Показано, что при этом значительно
быстрее наступает регресс высыпаний, а курс из 5 инъекций обеспечивал длительное
отсутствие клинических манифестаций заболеваний.

Существенным прогрессом в дальнейшей разработке лечения ПГ явилось создание
путем генной инженерии рекомбинантного α-2 ИФН, эффективность которого оказалась
практически идентичной естественному α-2 ИФН.

Одним из ярких представителей рекомбинантных интерферонов альфа-2b является
препарат Виферон® суппозитории ректальные, выпускаемый в четырех дозировках: 150
000 МЕ, 500 000 МЕ, 1 000 000 МЕ и 3 000 000 МЕ. Его преимуществом бесспорно
является наличие в составе высокоактивных антиоксидантов, витаминов Е и С.
Благодаря наличию этих потенцирующих действие интерферона антиоксидантов Виферон®,
помимо прямого противовирусного, иммуномодулирующего и опосредованного
антибактериального действия, способствует восстановлению продукции собственного
интерферона организма.

Особенностью препарата Виферон® является основа в виде масла какао, которое
обладает рядом следующих преимуществ:

• благодаря наличию в составе стеариновой кислоты, обладает превосходными
  скользящими свойствами, обеспечивая безболезненное и атравматичное введение;
• за счет наличия линолевой и олеиновой кислот обладает
  противовоспалительным и ранозаживляющим действиями, активизирует липидный
  обмен;
• полифенолы, в составе масла какао, обладают противоаллергическим
  действием, при этом, в отличие от порошка какао, масло не содержит
  естественных аллергенов;
• быстро плавится, обусловливая отсутствие дискомфорта от наличия инородного
  тела в прямой кишке;
• обеспечивает быстрое всасывание всех компонентов суппозитория и, в отличие
  от различных синтетических жиров, обладающих дегидратирующими свойствами и
  высокой температурой плавления, не оказывает раздражающего действия.

В качестве примера клинико-иммунологической эффективности препарата Виферон®
приводим результаты нашего исследования.

Под нашим наблюдением находились 24 пациента с рецидивирующим простым
герпесом, от 18 до 65 лет. Продолжительность заболевания варьировала от 1 года
до 7 лет. Степень тяжести заболевания определялась частотой рецидивов и
длительностью обострений (В. Н. Гребенюк, 1983). С учетом этих данных у всех
пациентов была диагностирована тяжелая форма заболевания с обострениями 6 и
более раз в год. Пациенты получали Виферон® суппозитории ректальные в суточной
дозе 3 000 000 МЕ через день, в течение 3 месяцев.

Обследование пациентов включало: 1) определение миграционной активности
макрофагов в модифицированном тесте «Кожное окно» по J. Rebuck, J. Growley; 2)
определение активности количественных и качественных показателей клеточного
иммунитета с использованием проточной цитометрии и метода Y. Hashimoto; 3)
содержание интерферонов методом индукции фитогемагглютинина по В. Д. Соловьеву и
Т. А. Бектимирову; 4) иммуноферментный метод (ИФА) определения спонтанной
продукции интерлейкинов.

Исследование активности мононуклеарных фагоцитов и продукции интерферонов
проводили в активную фазу заболевания и после окончания терапии. Первичное
тестирование Т-клеточного звена иммунитета и интерлейкинового статуса оценивали
в период ремиссии, не менее чем через 10 дней после купирования рецидива.
Вторичное — после окончания курса терапии.

Результаты терапии оценивались по влиянию ее на динамику показателей системы
мононуклеарных фагоцитов, иммунного, интерферонового статусов и показателей
интерлейкинового профиля; клинической эффективности, критериями которой были:

• клиническое излечение — отсутствие рецидивов в течение всего срока
  наблюдения;
• значительное улучшение — сокращение частоты рецидивов в 2 и более раза;
• улучшение — уменьшение числа обострений менее чем в 2 раза;
• отсутствие эффекта.

Результаты исследований, проведенных у больных с тяжелой формой заболевания,
свидетельствовали о глубокой депрессии фагоцитарной системы: показатели
хемотаксиса макрофагальных клеток снижались в среднем до 27,5 ± 4,3% (здоровые
75 ± 1,1). В зоне асептической воспалительной реакции (АВР) накапливалось
большое количество экссудата и грубых волокнистых структур на фоне структурной
деградации клеток, что свидетельствовало о выраженном фибробластическом процессе
в зоне воспаления.

Указанным нарушениям фагоцитарной активности клеток системы мононуклеарных
фагоцитов (СМФ) соответствовали нарушения в Т-клеточном звене иммунитета, в
системе интерферонов и интерлейкиновом статусе (рис. 1).

Эти изменения характеризовались в основном тенденцией к снижению субпопуляции
Т-хелперов и повышению Т-супрессоров и активированных киллеров. В то же время
отмечалось значительное снижение продукции ИФН-α и γ и регистрировалась
отчетливая тенденция к активации спонтанной продукции интерлейкинов. Наблюдалась
тенденция к снижению уровня NK-клеток и повышению их активности. Отмечались
выраженные изменения в функционировании цитокиновой сети, проявляющиеся в
подавлении продукции ИФН-α и γ в 4,5 и 11,7 раза соответственно и гиперпродукции
исследуемых интерлейкинов.

Нарушения фагоцитарной активности клеток СМФ при рецидивирующем простом
герпесе способствуют развитию иммунокомплексного процесса. Надо полагать, что по
причине подавленности макрофагального звена иммунитета не происходит полноценной
презентации информации о вирусе простого герпеса на Т-систему иммунитета, что
характеризует иммунологический статус больных рецидивирующим герпесом как
состояние иммунологической депрессии. На фоне дисбаланса Т-клеточной
иммунорегуляции наблюдается повышение провоспалительных интерлейкинов в
сыворотке крови, что является отражением адаптивных реакций организма на
вирусную персистенцию и характеризуется как острофазный ответ. Но несмотря на
высокие концентрации не происходит адекватной активации эффекторных клеток и,
следовательно, не реализуется полноценный клеточный цитолиз.

В связи с тем, что нарушения функционального состояния иммунной системы при
рецидивирующей герпетической инфекции носят комплексный характер, затрагивая все
звенья иммунного ответа, очевидно, что и методы коррекции должны быть
направлены, с одной стороны, на подавление реакций иммунного воспаления, а с
другой стороны, на восстановление реакций иммунологического реагирования.

Проведенный анализ динамики клинических параметров после терапии
сопровождался быстрым купированием клинических проявлений обострения. Сроки
регресса высыпаний в среднем сократились на 5–7 дней. Клиническое излечение
диагностировалось у 4% больных, значительное улучшение и улучшение у 58% и 38%
соответственно.

При клиническом наблюдении больных в течение года после окончания терапии
отмечено, что Виферон® при длительном применении оказывает и профилактическое
действие. В случае развития очередного рецидива они не сопровождались общими
продромальными явлениями, высыпания обычно занимали меньшую площадь, а
продолжительность обострения значительно сокращалась.

Полученные данные подтверждают, что Виферон® наиболее эффективен в период
обострения ПГ благодаря способности быстро купировать клинические проявления.
Быстрота действия свечей определяется способом введения препарата. Прямая кишка
имеет густую сеть кровеносных сосудов, через которую лекарственное вещество
незамедлительно всасывается в кровь. Профилактическое же действие препарата
достигается лишь при его длительном применении.

Результаты иммунологического обследования больных на фоне применения
препарата Виферон® показали, что после окончания курса терапии наблюдались
положительные лабораторные сдвиги, характеризующиеся улучшением показателей
функционального состояния макрофагов, нарастанием общего уровня Т-клеток с
тенденцией к повышению уровней Т-хелперов и понижению Т-супрессоров и,
следовательно, выравниванию их соотношений, а также регистрировалась тенденция к
положительной динамике показателей цитокинового профиля.

На рис. 2. приведены результаты иммунологических исследований у больных
рецидивирующим ПГ с частотой обострения 6 и более раз в год после лечения
препаратом Виферон®.

Таким образом, проведенное исследование позволило резюмировать, что
выраженные клинические результаты купирования рецидивов простого герпеса у
пациентов с тяжелым течением заболевания были достигнуты благодаря применению
препарата Виферон® суппозитории ректальные с высокой дозой альфа-2b-интерферона
(3 млн ЕД). При этом профиль безопасности препарата сохранялся, что
подтверждалось отсутствием нежелательных лекарственных реакций. Также было
отмечено, что длительное назначение препарата Виферон® в суточной дозе 3 000 000
МЕ в течение 3 месяцев позволило достичь профилактического эффекта различной
степени выраженности у 62% пациентов, что проявлялось в удлинении периодов
ремиссии между обострениями простого герпеса. Полученные данные свидетельствуют
о высоком профилактическом потенциале препарата Виферон® в суточной дозе 3 000
000 МЕ, но, по-видимому, требуется более длительный его прием и увеличение
суточной дозы до 6 000 000 МЕ. Для выбора оптимальных сроков терапии и суточной
дозы препарата Виферон®, с целью достижения более выраженного и стойкого
профилактического результата, требуется проведение дополнительных клинических
исследований.

Литература

1. Xu F., Sternberg M. R., Kottiri B. J. et al. Trends in herpes
   simplex virus type 1 and type 2 seroprevalence in the United States // JAMA.
   2006; 296: 964–973.
2. Behar E., Carp H., Livneh A., Gazit E. Anti-idiotypic Ig
   antibodies to anti-HLA class 1 antibodies in habitual abortion // Am J Rep
   Immunol. 1991, 26 (4): 143–146.
3. Freeman E. E., Weiss H. A., Glynn J. R., Cross P. L., Whitworth J. A.,
   Hayes R. J. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in
   men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies //
   AIDS. 2006; 20: 73–83.
4. Shuka A., Das K., Mathur A. Hepes simplex virus 2 in carcinoma
   cervix: a controlled serological study // J Obstet and Ginecolog. 1984, vol.
   34, № 2, p. 315–318.
5. Koffa M., Koumantakis E., Ergazaki M. Association of herpesvirus
   infection with the development of genital cancer // Int J Cancer. 1995: 63
   (1): 58–62.
6. Marchant J., Roe A. Herpes. 1997, vol. 4, p. 36–41.
7. CDC. Sexually transmitted disease treatment guidelines // MMWR. 2006; 55
   (№ RR-11).
8. Corey L., Wald A., Patel R. et al. Valacyclovir HSV Transmission
   Study Group. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of
   genital herpes // N Engl J Med. 2004; 350: 11–20.
9. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул
   до лекарств). М.: ГЭОТАР-медиа, 2005. 368 с.
10. Потекаев Н. С., Константинов А. В., Вильнер Л. М. Актуальные
    вопросы вирусных инфекций. Материалы ХII научной сессии Института полиомиелита
    и вирусных энцефалитов РАМН. М., 1965. С. 390–391.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач