Нейрогуморальные нарушения при атопическом дерматите: роль нейромедиаторов в патогенезе заболевания | Мухачева Д.А., Разнатовский К.И., Соболев А.В., Гулордава М.Д.

Введение

Атопический дерматит (АтД) — хроническое воспалительное рецидивирующее мультифакторное заболевание кожи, сопровождающееся выраженным зудом. Обострение заболевания связано с влиянием различных триггерных факторов, таких как аллергены, инфекции, сезонные и климатические изменения или психологический стресс. АтД значительно ухудшает качество жизни пациентов. Учитывая полиэтиологичность заболевания, научные исследования в настоящее время направлены на изучение разнообразных клеточных и молекулярных механизмов его развития и разработку терапевтических подходов к лечению.

В настоящее время АтД — одно из самых распространенных заболеваний кожи во всем мире с частотой встречаемости до 20% среди детей и до 5% среди взрослых. Почти половину случаев АтД диа­гностируют у детей в возрасте до 1 года, и более чем у трети пациентов заболевание сохраняется на протяжении всей жизни [1, 2].

Этиология АтД до настоящего времени остается предметом изучения. Первоначально его рассматривали как аллергическое заболевание кожи. В настоящее время считают, что сложное взаимодействие между генетической предрасположенностью к изменению эпидермального барьера и/или состава липидов и воздействием триггерных факторов окружающей среды лежит в основе развития АтД [3].

Более 40 генов с локализацией на 1, 3, 4, 5, 6, 10 и 14-й хромосомах участвуют в развитии АтД: гены интерлейкина (ИЛ) 4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-18, ИЛ-25, ИЛ-33, тимусного стромального лимфопоэза (TSLP), филаггрина (FLG), ингибитора сериновых протеаз (SPINK5), образраспознающих рецепторов (TLR1, TLR2, TLR6, TLR10, NOD1 и NOD2) и др. [4]. Нулевые мутации гена, кодирующего филаггрин, который после гидролиза отвечает за поддержание pH, увлажнение и защиту кожи от микробных агентов, в значительной степени способствуют развитию дефицита эпидермального барьера и являются наиболее известными генетическими факторами риска АтД [4]. С дефицитом филаггрина связаны повышение pH поверхности кожи, снижение ее гидратации, упрощение проникновения аллергена.

Наибольшие изменения, связанные с АтД, возникают в роговом слое кожи. Поверхностные липиды, с одной стороны, обеспечивают пленкообразующую функцию, с другой — контролируют избирательную проницаемость эпидермиса. Ведущая роль в патогенезе АтД принадлежит разрушению защитного липидного барьера кожи. Воздействие агрессивных факторов окружающей среды, инфекции, раздражающие кожу синтетические моющие средства, а также непродолжительное грудное вскармливание и замена его искусственным — все это может способствовать развитию АтД. Кроме того, развитию заболевания способствуют нарушения иммунологической реактивности организма со сдвигом баланса между T-хелперами 1-го типа (Тh1) и Th2 в сторону увеличения количества последних и повышением продукции соответствующих цитокинов Th2. Несбалансированное соотношение Тh приводит к увеличению продукции IgE. Именно поэтому патогенетическая терапия при АтД направлена на коррекцию защитного барьера кожи и подавление патологических Th2-клеточных реакций [6]. В то же время развитие и течение иммунных реакций в коже зависят от функционального состояния периферической нервной системы. В патогенезе хронических воспалительных дерматозов важную роль играют чувствительные нервные С-волокна, окончания которых воспринимают действие пруритогенных стимулов и, следовательно, участвуют в формировании чувства зуда. В последние годы у пациентов с хроническим зудом его наличие оценивают в качестве ключевой конечной точки. Установлено, что эффекторные цитокины, такие как ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-31, могут напрямую стимулировать сенсорные нейроны у больных АтД, вызывая сильное ощущение зуда [7]. Длительное раздражение кожи обусловливает инфильтрацию эозинофилами, воспалительными дендритными клетками и макрофагами, которые вызывают сдвиг в сторону Th1-зависимого иммунного ответа и продукции интерферона γ на хронической стадии АтД.

Микроорганизмы, которые колонизируют кожу, влияют на состояние врожденного иммунного ответа. Преобладание Staphylococcus aureus при обострении АтД может усугубить кожное воспаление или способствовать его персистенции за счет секреции токсинов с антигенными свойствами. При этом активируются Т-лимфоциты и другие иммунные клетки. В коже пациентов с АтД были обнаружены спе­ци­фические IgE, направленные против токсинов. Кроме того, базофилы при воздействии токсина высвобождают гистамин, а стафилококковые суперантигены после проникновения через эпидермальный барьер могут вызывать дегрануляцию тучных клеток, что приводит к усилению зуда и развитию острого воспаления кожи [8]. Таким образом, основные механизмы патогенеза АтД связаны с нарушением микробиома кожи, измененным иммунным ответом, влиянием окружающей среды и генетическими факторами, а также нарушением целостности эпидермального барьера. Существует множество нейрофармакологических медиаторов — нейропептиды (адренокортикотропный гормон (АКТГ), нейропептид Y (NPY), вазоактивный интестинальный пептид (VIP), субстанция P (SP), кальцитонин-ген-родственный пептид (CGRP)), нейротрансмиттеры (ацетилхолин, норадреналин, серотонин, гистамин, γ-аминомасляная кислота (ГАМК), глутаминовая кислота), гормоны (адреналин) и глюкокортикостероиды (ГКС), — участвующих в модуляции нейрональных рецепторов, что приводит к развитию воспаления при АтД [9].

Биохимические маркеры АтД

С помощью иммуноцитохимических и других методов современного анализа в коже человека обнаружены нейромедиаторы и гормоны (АКТГ, CGRP, гастрин-рилизинг-гормон, меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), эндорфины, энкефалины, галанин, нейрокинин А (NKA), нейрокинин В (NKB), NPY, нейротензин (NT), пролактин, паратгормон (PTH), соматостатин (HGH), SP, VIP), а также другие биологически активные вещества (ацетилхолин, ангиотензин, дигидроксифенилаланин, дофамин (DA), гистамин, нор­адреналин (NE), оксид азота (NO), серотонин (5-HT)). Большинство этих веществ, в том числе нейропептиды и гормоны (пролактин, МСГ, АКТГ), выступают одновременно в роли как нейромедиаторов, так и гуморальных факторов и служат основным химическим субстратом, обеспечивающим взаимодействие кожи, нейроэндокринной и иммунной систем [10].

Состав и соотношение 77 метаболитов (аминокислоты, биогенные амины, ацилкарнитины, сфингомиелины или фосфатидилхолины) были проанализированы в поврежденной и неповрежденной коже при АтД, а также в коже пациентов контрольной группы. Наиболее существенно в сравниваемых группах отличались концентрации путресцина, сфингомиелина C26.0 (SM.C26.0) и сфингомиелина C26.1 (SM.C26.1) [10].

Идентификация биохимических биомаркеров позволила определять риск развития АтД, а также прогнозировать его прогрессирование, отслеживать активность заболевания и клинический ответ на терапию. Так, триптофан (Trp), одна из незаменимых аминокислот, участвует в регуляции иммунных реакций в желудочно-кишечном тракте. Конечные продукты переработки Trp кишечной микробиотой включают индол и его производные, такие как индол-3-­акриловая кислота (IA), 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-IHAA/5-ГИУК), индол-3-молочная кислота (ILA), индол-3-пропионовая кислота (IPA) и индол-3-карбальдегид (I3C). Все они служат лигандами для рецептора ароматических углеводородов (AhR). Среди групп природных и синтетических лигандов AhR выделяют метаболиты Trp, к которым относятся кинуренин, кинурениновая кислота и 6-формилиндоло[3,2-b]карбазол (FICZ). Кроме того, производные Trp могут также влиять на регуляцию различных сигнальных путей. AhR и его лиганды играют важную роль в профилактике, патогенезе и прогрессировании кожных заболеваний за счет их широкого присутствия и постоянного воздействия на кожу их биологических эффектов. Таким образом, оценка влияния этих веществ на физиологические и патологические процессы в коже является очень перспективным направлением исследований [11].

В своем исследовании J. Yu et al. [12] выявили значительные изменения как разнообразия и состава, так и выполняемых функций микробиоты кожи пациентов с АтД. При этом метаболический путь Trp особенно изменен в микробиоте кожи пациентов с АтД. Основные микробные метаболиты Trp были обнаружены на поверхности кожи здоровых людей, тогда как в поврежденной и неповрежденной коже пациентов с АтД уровень индол-3-альдегида (IAId), индольного производного катаболизма Trp, был значительно ниже, чем у здоровых лиц. Показано, что IAId значительно ослабляет развитие воспаления кожи. Кроме того, обнаружено, что IAId in vivo и in vitro ингибирует MC903-индуцированную экспрессию стромального лимфопоэтина тимуса (TSLP) в кератиноцитах, опосредованную связыванием AhR с промотором TSLP [12]. Данные других исследований подтвердили, что у пациентов с АтД метаболизм Trp снижен и пер­оральное введение агониста AhR I3C, продуцируемого Bifidobacterium longum CCFM1029, активирует связывание TSLP с AhR E2 и AhR E4 в промоторной области для подавления аберрантных иммунных реакций Th2-типа. Можно предположить, что метаболиты Trp микробного происхождения обладают потенциалом для облегчения клинических симптомов АтД и могут применяться для лечения аллергических заболеваний. Было продемонстрировано действие штаммов B. longum на симптомы АтД [13, 14]. Однако механизм этого действия, приводящего к ослаблению выраженности симптомов АтД, еще предстоит выяснить. В работе F. Zhifeng et al. [14], представляющей комбинированный анализ метагеномного секвенирования и целевого метаболизма Trp, в экспериментах на животных и клинических вмешательствах были показаны взаимодействия между B. longum CCFM1029 и кишечной микробиотой. В исследовании приняли участие 102 пациента, которые ежедневно в течение 8 нед. принимали лиофилизированный порошок B. longum CCFM1029 (109 КОЕ/2 г). Установлено, что лечение с использованием штамма B. longum CCFM1029 повышало уровень Trp, который воздействует на сигнальный путь AhR для улучшения клинических симптомов при АтД. В исследовании A. Zinkevičienė et al. [15] было выявлено положительное изменение системных биохимических сдвигов, связанных с АтД, в двух метаболических путях: Trp — кинуренин и фенилаланин — тирозин. И хотя ведущие механизмы остаются невыясненными, эти результаты позволяют предположить, что фаза ремиссии АтД связана с метаболизмом Trp через кинурениновый и фенилаланин-тирозиновый пути.

В развитии АтД важную роль играют рецепторные тирозинкиназы (TK), представляющие собой большое семейство рецепторов, распознающих различные гормоны, цитокины и факторы роста. Они образуют димерные комбинации при связывании лиганда, что приводит к ауто- и трансфосфорилированию, а также рекрутированию и активации эффекторов, содержащих SH2- и фосфотирозинсвязывающие домены, обусловливая множественную передачу сигналов. Нерецепторные ТК представляют собой внутриклеточные ТК, не играющие непосредственной роли в восприятии внеклеточных сигналов. Тем не менее эти ТК часто связаны с различными рецепторами клеточной поверхности и тесно вовлечены в передачу внеклеточных сигналов нижестоящим внутриклеточным сигнальным путям и клеточным эффекторным функциям. ТК передают сигналы от различных антигенных рецепторов лейкоцитов, Toll-подобных рецепторов (TLR) и рецепторов цитокинов и, следовательно, могут опосредовать рекрутирование и активацию различных популяций лейкоцитов. Нерецепторные ТК семейств Jak, Src, Syk и Btk играют важную роль в различных иммуноопосредованных расстройствах, а низкомолекулярные ингибиторы ТК рассматриваются в качестве новых терапевтических средств при дерматологических заболеваниях [16].

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) — один из ведущих медиаторов двунаправленных взаимодействий между нейроэндокринной системой и кожей. Основной источник 5-НТ в коже — тромбоциты, которые при агрегации выделяют этот биогенный амин. Более того, эпидермис и дерма экспрессируют ферменты, необходимые для превращения Trp в 5-НТ, а некоторые клетки кожи, в особенности меланоциты, продуцируют 5-НТ. Клетки кожи экспрессируют функционально активные мембраносвязанные рецепторы 5-НТ, а также белки, транспортирующие его. Взаимодействия 5-НТ с этими белками определяют характер, величину и продолжительность серотонинергических реакций. Иммунная и сосудистая системы кожи представляют собой традиционные мишени для биорегуляции с помощью 5-НТ [17]. Поскольку 5-НТ синтезируется в коже, его роли в регуляции воспалительных процессов при АтД уделяется все больше внимания. Содержание 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA), используемой в качестве косвенного показателя для измерения уровня 5-НТ, важно учитывать из-за возможных системных эффектов серотонина и их прогностической значимости.

Cинтез Trp представляет собой лимитирующую стадию биосинтеза серотонина (5-HT) и мелатонина [18]. C помощью фермента триптофангидроксилазы (TPH), имеющей две изоформы — TPH1 и TPH2, — из Trp производится L-5-гидрокситриптофан (5-HTP). Последний представляет собой как естественный компонент некоторых пищевых добавок, так и форму лекарственного средства. При декарбоксилировании 5-HTP синтезируется 5-HT, который далее трансформируется в мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин). 5-HTP играет важную роль в развитии неврологических и метаболических заболеваний, оказывая свое действие через 21 рецептор, среди которых хорошо изучены рецепторы 5-НТ1А и 5-НТ2А. При этом было показано, что иммунореактивность рецептора 5-HT1AR у пациентов с АтД значительно выше в апикальном эпидермисе и тучных клетках дермы, а рецептора 5-HT2A — в апикальном эпидермисе и кровеносных сосудах. Установлено, что стресс и тревога могут значительно ухудшить течение АтД через воздействие на серотониновую систему [19]. При АтД существует двусторонний контакт между нейроэндокринной и иммунной системами. В то время как при остром стрессе включается активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси, вегетативной нервной системы и нейропептидов, при хроническом стрессе происходят еще более сложные реакции. Было показано, что стресс через механизм, опосредованный центральной нервной системой (ЦНС), усугубляет периферические кожные проявления АтД. Различные медиаторы ответственны за это взаимодействие между нейроэндокринной системой и кожей. Наиболее важным медиатором служит 5-НТ [20]. Добавление 5-HTP ингибирует серотонилирование эндотелия, рекрутирование лейкоцитов и аллергическое воспаление [21]. Эти данные определяют потенциальные мишени для разработки методов лечения АтД в будущем.

В наибольшей степени на психологический стресс реагирует ГГН-ось. В ответ на постоянное воздействие стрессоров окружающей среды в коже формируется периферическая ГГН-ось, аналогичная центральной оси. Сообщалось, что все регуляторные элементы центральной ГГН-оси были экспрессированы в коже, включая кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), пептиды, полученные из проопиомеланокортина, ГКС, и родственные пептиды, а также их соответствующие функциональные рецепторы, рецепторы КРГ, рецептор меланокортина 2-го типа (MCR2), классический адренокортикальный рецептор и GC-рецептор NR3C1 [22]. Периферическая ГГН-ось действует с помощью аутокринных или паракринных механизмов, модифицируя реакцию кожи на стресс. Кератиноциты способны продуцировать не только гормоны, такие как КРГ, АКТГ и кортизол, но и нейротрансмиттеры (адреналин, норадреналин, дофамин, гистамин, ацетилхолин), а также нейропептиды (например, SР), которые также реагируют на стресс. Дофамин — нейротрансмиттер, представляющий собой катехоламин, который вместе с норэпинефрином и адреналином регулирует функции нервной, нейроэндокринной и иммунной систем. Дофамин может повышать активность кератиноцитов, которые играют роль в высвобождении цитокинов и хемокинов. По данным некоторых исследований можно сделать вывод, что клетки иммунной системы могут быть активированы дофамином. Агонисты дофамина стимулируют продукцию ИЛ-6 и ИЛ-8, играющих роль в пролиферации и дифференцировке клеток эпидермиса. Кроме того, ИЛ-8 также стимулирует хемотаксис нейтрофилов и способствует развитию острого воспаления. У пациентов с АтД высокий уровень экспрессии ИЛ-8 в кератиноцитах, а также дофаминовых рецепторов сыворотки, что может привести к аутоиммунным реакциям [22]. Из всего многообразия метаболитов дофамина особого внимания заслуживает дезаминированный и о-метилированный метаболит — гомованилиновая кислота (ГВК), периферическое содержание которой часто используют в качестве индикатора дофаминергической активности ЦНС, которая связана с нарушением обмена биогенных аминов.

Влияние микроорганизмов на течение АтД

Известно, что микроорганизмы являются триггерами в патогенезе АтД. Зуд, характерный для АтД, приводит к расчесыванию кожи, что способствует нарушению целостности эпидермиса и развитию вторичной бактериальной инфекции. При микробиологическом анализе поражений кожи при АтД выявляется повышенная по сравнению с непораженными областями колонизация S. aureus. При этом преобладают штаммы S. aureus, продуцирующие токсины, что влияет на тяжесть заболевания [23]. Предполагается, что нарушение целостности кожи, изменение метаболизма сфинголипидов и экспрессия противомикробных пептидов способствуют колонизации S. aureus и микромицетами. Массивные платформы для секвенирования позволили проанализировать роль микробиоты в патогенезе АтД. Основываясь на подходах секвенирования следующего поколения, было показано низкое разнообразие микробиоты у пациентов с АтД с увеличением количества S. aureus и сокращением родов Acinetobacter, Corynebacterium, Prevotella, Propionibacterium и Streptococcus [24]. Установлено, что психологический стресс ингибирует выработку антимикробного пептида, повышая риск развития тяжелой кожной инфекции [25].

Изменение уровней нейромедиаторов в сыворотке крови пациентов с АтД на фоне лечения

Многочисленные усилия исследователей были направлены на разработку наиболее простой и эффективной стратегии лечения АтД, характеризующегося разнообразными и повторяющимися симптомами. Целью лечения АтД в настоящее время является контроль течения заболевания, в том числе предотвращение влияния возможных триггеров, повышение гидратации и уменьшение воспаления кожи.

Местное лечение АтД включает применение препаратов в зависимости от выраженности обострения, в том числе кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина.

Пациенты с тяжелым течением заболевания, рефрактерным к традиционной терапии, требуют особого внимания. Для определения параметров содержания нейромедиаторов и метаболитов в сыворотке крови (5-НТ, 5-HIAA, Trp) было обследовано 37 пациентов с тяжелым течением АтД. Выявлено, что у больных АтД в острый период заболевания уровень серотонина в сыворотке крови значительно выше (104,7±36,8 нг/мл против 94,0 нг/мл), чем в фазе ремиссии. Показатели уровней тирозина, 5-гидроксииндол­уксусной кислоты и Trp в сыворотке крови у пациентов в зависимости от стадии обострения находились в пределах референтных интервалов [26].

Пациентам с тяжелым течением АтД назначают системные препараты с разным уровнем доказательности, включая циклоспорин, азатиоприн, микофенолата мофетил и метотрексат (MTX) [27]. MTX, антагонист фолиевой кислоты, который, возможно, подавляет активность некоторых Т-клеток, используется длительно в качестве иммунодепрессанта при различных дерматологических заболеваниях [27]. Все приведенные группы препаратов обладают доказанным эффектом при лечении воспалительных заболеваний кожи, в том числе АтД. В случае тяжелого течения АтД для быстрого и эффективного облегчения симптомов прибегают к использованию короткого курса инъекций или перорального приема ГКС. Важно учитывать, что длительное использование ГКС может привести к кожным и системным побочным эффектам.

При лечении тревоги или депрессии, которые утяжеляют течение АтД, назначают антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), атипичные нейролептики и ингибиторы моноаминоксидазы. Показано, что некоторые антидепрессанты обладают антимикробным и иммуномодулирующим действием, что может влиять на ось микробиота — кишечник — мозг. Исследования продемонстрировали, что СИОЗС обладают антимикробной активностью как in vivo, так и in vitro, воздействуя на бактерии и ингибируя биопленку. Было показано, что эти препараты блокируют обратный захват 5-НТ в синаптической щели. Таким образом СИОЗС могут влиять на микробиоту. С другой стороны, микробиота может быть связана с функциональным состоянием ЦНС главным образом через нейроиммунную и нейроэндокринную системы. Было показано также, что при применении СИОЗС, включая пароксетин и флувоксамин, значительно уменьшается зуд у пациентов с АтД. Как противозудные, так и побочные эффекты СИОЗС коррелируют с усилением серотонинергической нейротрансмиссии, воздействующей на постсинаптические рецепторы. Известны случаи, когда повышенный уровень 5-HT усугублял зуд, но реакция у этих пациентов может быть связана с высокой активностью серотонинергической системы в дерме и эпидермо-дермальном соединении. Кроме того, было показано, что лечение флуоксетином изменяет секрецию цитокинов, включая ингибирование аллерген-индуцированной продукции ИЛ-4 и ИЛ-13 [28]. В придачу ко всему флуоксетин значительно снижает пролиферацию лимфоцитов в результате усиления центральной нейротрансмиссии 5-НТ и активации центральных 5-НТ2-рецепторов. Таким образом, хотя механизм облегчения течения АтД с помощью флуоксетина остается неясным, основной механизм его действия может быть связан со снижением уровня сывороточного IgE и цитокинов Th2. Также возможно, что противовоспалительные и прямые иммунодепрессивные эффекты флуоксетина, такие как ингибирование активации и пролиферации Т-клеток, секреции цитокинов и индукции апоптоза, наблюдаемые in vitro и in vivo, могут быть связаны с уменьшением выраженности симптомов АтД [29]. K.M. Aberg et al. [25] сообщили, что психологический стресс увеличивает тяжесть течения кожной инфекции за счет снижения уровней двух важных антимикробных пептидов (AMП) (cathelin-related anti-microbal peptide и beta-defensin 3) в эпидермисе, тем самым уменьшая их доставку в ламеллярные тельца. Это может быть связано с повышенной продукцией эндогенных ГКС в ответ на стресс. Более того, было показано, что ингибирование кортикотропин-рилизинг-гормона и глюкокортикоида снижает тяжесть инфекции при повышении AMП до исходных уровней. Системные ГКС оказывают свое действие через активацию цитоплазматических рецепторов ГКС (ГКР), тем самым создавая комплекс ГКС/ГКР, который действует как фактор транскрипции. Они модулируют цитокины, хемокины и липидные медиаторы (PLA2, простаноиды и лейкотриены), а также оксид азота и пути передачи сигнала, такие как ядерный фактор каппа В (NF-κB). Применение системных ГКС приводит к уменьшению отека, миграции лейкоцитов и фагоцитоза [30].

Другой перспективный и эффективный подход к лечению АтД заключается в направленном ингибировании фермента фосфодиэстеразы 4, вызывающем увеличение внутриклеточного цАМФ, что приводит снижению продукции нескольких провоспалительных медиаторов и улучшению состояния пациента с АтД. Поскольку повышение внутриклеточного уровня цАМФ оказывает более широкий спектр благоприятных эффектов по сравнению с селективным ингибированием интерлейкинов, таким как ингибирование высвобождения гистамина, то этот стратегический подход может быть эффективнее для облегчения зуда, связанного с АтД, по сравнению с терапией более спе­ци­фическими молекулярными препаратами [31].

За стимулирование дифференцировки Th2 и, следовательно, за вторичную продукцию ИЛ-4 и ИЛ-13, мощных стимуляторов продукции IgE В-лимфоцитами отвечает ИЛ-4. Хорошо известно наличие преимущественного фенотипического ответа Th2 в острой фазе АтД. Дупилумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, направленное против α-субъединицы рецептора ИЛ-4. Учитывая, что эта субъединица является общей с рецептором ИЛ-13, оба пути будут ингибироваться. В настоящее время этот препарат представляет собой одно из наиболее перспективных терапевтических средств для лечения АтД, особенно при его тяжелом течении. Эффективность дупилумаба подтвердила центральную роль Тh2 в патогенезе АтД [32]. Кроме того, ингибирование нейроиммунных взаимодействий — один из новых терапевтических подходов, которые одобрены или находятся в стадии разработки для лечения АтД [33].

Эффективность применения ультрафиолетового (УФ) облучения (УФ-терапия, длинноволновая УФ-терапия (УФА, УФА1), широкополосная и узкополосная средневолновая УФ-терапия (УФВ), узковолновая УФ-терапия (УФБ), с пер­оральным приемом фотосенсибилизаторов (ПУВА)) для лечения хронического зуда различного происхождения подтверждена в многочисленных исследованиях. Воздействие такой терапии обусловлено ингибированием провоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-1 и фактор некроза опухоли α, или высвобождением противовоспалительных нейропептидов [34]. УФ-терапию назначают с последующим применением иммунодепрессантов, таких как системные ГКС, циклоспорин и топические ингибиторы кальциневрина. Одна из распространенных форм фотохимиотерапии — ПУВА с псораленом, это процедура, во время которой УФ-облучение сочетается с введением псоралена в качестве фотосенсибилизатора. Механизмы действия различных фототерапевтических вариантов лечения различаются, но обладают противовоспалительными, антипролиферативными и иммунодепрессивными эффектами, которые оказывают лечебное действие при комплексной терапии различных заболеваний [35]. При лечении АтД важны противовоспалительные и иммунодепрессивные эффекты назначаемых препаратов. Возможно, перспективной может быть адъювантная терапия, которая и станет основным направлением дальнейших исследований. При этом необходимо динамическое наблюдение пациентов, включающее оценку изменений содержания нейромедиаторов в крови.

Заключение

Нейрогуморальные нарушения играют важную роль в течении АтД. В связи с этим целесообразно при планировании лечения АтД принимать во внимание особенности его патогенеза, степень тяжести заболевания, уровень маркеров его активности. Очень важно учитывать содержание нейромедиаторов, их метаболитов и предшественников как маркеров обострения АтД (серотонин, Trp, 5-гидрокситриптофан, 5-гидроксииндолуксусная кислота, предшественник дофамина (тирозин) и метаболита дофамина ГВК) в крови у пациентов с тяжелым течением АтД при применении различных иммунотропных препаратов (МТХ, азатиоприн, циклоспорин, дупилумаб и пр.). Такой подход представляет собой чрезвычайно актуальное направление в клинической аллергологии и иммунологии для определения не только прогноза заболеваний кожи, но и терапевтических мишеней в будущем.