Гиперпластические процессы эндометрия у пациенток с хронической болезнью почек: выбор тактики ведения | Доброхотова Ю.Э., Лысенко М.А., Грабовский В.М., Шевченко Н.А., Запольская Н.П.

Введение

Ежегодно в мире растет число людей с хроническими болезнями почек (ХБП) с исходом в хроническую почечную недостаточность (ХПН). По данным многочисленных эпидемиологических исследований, проводимых как в нашей стране, так и за рубежом, частота вновь выявленных случаев ХПН составляет 80–100 на 1 млн населения в год. То есть ежегодно на земном шаре у 500 000 людей формируется ХПН [1], а соответственно увеличивается число женщин репродуктивного возраста, страдающих этим хроническим заболеванием [2, 3]. ХПН часто сопровождается эндокринными дисфункциями, которые могут влиять на функцию яичников. Это может привести к нарушениям менструального цикла, что проявляется длительными и обильными менструациями, межменструальными кровотечениями, нерегулярными маточными кровотечениями после аменореи и обильными маточными кровотечениями в менопаузе. Частично это может быть результатом нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, а также коагулопатии на фоне почечной недостаточности и приема антикоагулянтов. В нескольких исследованиях описаны аномальные маточные кровотечения (АМК) у женщин с ХБП, частой причиной которых выступают гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) [4, 5].

Влияние ХБП на развитие ГПЭ

Нарушения менструального цикла часто встречаются у женщин с ХБП, однако мы смогли найти ограниченное количество литературы, посвященной ГПЭ и АМК в популяции больных с почечной недостаточностью [6–8]. Первое исследование, посвященное оценке этих нарушений при почечной недостаточности, было завершено в 1980 г., в нем говорилось о наличии нарушений менструального цикла у данной категории пациенток. Затем другие исследователи подтвердили факт нарушения менструального цикла у женщин в популяции больных ХБП, но описали новые формы и проявления заболевания. В 1997 г. проводилось обследование [6] женщин с терминальной стадией ХПН, получающих различные виды заместительной почечной терапии, которое показало, что большинство больных имели нарушения менструального цикла [8]. Кроме того, частота и тяжесть нарушений менструального цикла были связаны с тяжестью дисфункции почек [9]. Кокрейновское сообщество в своих исследованиях установило, что менопауза в популяции больных с ХБП наступает примерно на 5 лет раньше, чем в общей популяции [5, 6]. Хотя менопауза является ретроспективным клиническим диагнозом и устанавливается после года аменореи, у женщин с ХБП часто наблюдается функциональное состояние менопаузы. Восстановление менструаций может произойти после трансплантации почки или увеличения частоты гемодиализа [10].

По данным исследований, проведенных в Варшавском университете [11], частота возникновения ГПЭ у пациенток, перенесших трансплантацию почки, увеличивается в несколько раз по сравнению с общей популяцией. Сообщается о повышенном уровне эстрадиола у женщин, перенесших трансплантацию почки [12], что может быть связано с нарушением метаболизма половых гормонов. Более того, иммуносупрессивные препараты играют определенную роль в наблюдаемой стимуляции эстрогена у женщин с пересаженной почкой. Циклоспорин и такролимус — два основных иммуносупрессивных препарата, которые назначаются пациентам с трансплантатом почки. Они препятствуют связыванию эстрадиола с рецептором эстрогена при высоких концентрациях [13, 14]. Исследование польского диализного центра показало, что у многих пациенток с ХБП концентрация эстрогена в сыворотке была повышена или находилась в верхнем диапазоне. Сочетание относительно низкого уровня прогестерона с высоким уровнем эстрогена в сыворотке крови может привести к неполному созреванию эндометрия с последующей гиперменореей и АМК. Кроме того, высокие концентрации эстрогенов в сыворотке, не противодействующие прогестерону, создают ситуацию относительного дефицита прогестерона. Это может стимулировать ГПЭ с риском развития рака эндометрия (РЭ). Есть предположение, что РЭ развивается чаще у пациенток с уремией, однако результаты исследований [15–17] свидетельствуют о сохранении нормальной реактивности эндометрия на циркулирующие эстрогены у пациенток с уремической интоксикацией.

Другой механизм развития ГПЭ у данной группы пациенток — нарушение работы гипоталамо-гипофизарной системы. Почка играет важную роль в регуляции женских половых гормонов, и степень почечной дисфункции, по-видимому, напрямую влияет на тяжесть нарушения гормональной оси гипоталамус — гипофиз — яичники [8, 18–20]. Большинство исследований, посвященных женским половым гормонам при ХБП, проводились у пациенток с терминальной стадией ХПН, у которых наблюдаются серьезные изменения данной оси и заметное повышение уровня половых гормонов [7]. При почечной недостаточности происходит потеря пульсирующего выброса гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) из гипоталамуса, что приводит к нарушению цикличности выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [7, 21]. Более того, нарушение цикличности и пульсирующей секреции ЛГ и ФСГ приводит к тяжелой гипоэстрогенемии. Снижение уровня эстрогенов, в свою очередь, подавляет всплеск ЛГ и не может обеспечить эффект положительной обратной связи с гипоталамусом. Отсутствие цикличности выработки гонадотропинов и гормонов яичников, а также сохраняющиеся гипоэстрогенемия и повышенные уровни ЛГ и ФСГ приводят к ановуляции. Уровень пролактина (ПРЛ) повышен у женщин с ХБП, что также может способствовать ановуляции. Предполагается, что это связано с уменьшением почечного клиренса при дисфункции почек, а также со снижением чувствительности к дофаминергическому ингибированию выработки ПРЛ и, как следствие, с повышением его продукции [22]. Эти данные указывают на снижение эффективности дофамина для подавления выработки ПРЛ при ХПН, а также на повышенную секрецию ПРЛ. Все перечисленные возможные ассоциации повышают риск развития РЭ у женщин с ХБП.

Диагностика ГПЭ

Диагностический алгоритм при подозрении на ГПЭ у пациенток с ХБП такой же, как в общей популяции [23–25]. Диагностика ГПЭ основывается на проведении гистологического исследования ткани эндометрия, забор которой осуществляется либо методом пайпель-биопсии, либо в ходе раздельного лечебно-диагностического выскабливания полости матки под контролем гистероскопии. Трансвагинальное УЗИ играет важную роль в диагностике гиперпластического процесса эндометрия в пре- и постменопаузе [26–28] как у пациенток в общей популяции, так и у больных с ХБП. Использование компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии в качестве вспомогательных средств при диагностике и лечении ГПЭ у пациенток с ХБП в большинстве случаев не оправдано [29].

Лечение ГПЭ у пациенток с ХБП

Лечение ГПЭ в общей популяции включает консервативные (гормональные) и оперативные методы. Выбор тактики ведения пациенток с ГПЭ зависит от морфологического заключения, возраста, репродуктивных планов, наличия факторов риска ГПЭ и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии [25, 30, 31]. Цель терапии ГПЭ заключается в купировании АМК, профилактике рецидивов ГПЭ и развития РЭ. Выбор препаратов, разрешенных к применению у пациенток с ХБП, крайне ограничен в связи с противопоказаниями со стороны почек, неодинаковым их действием, к тому же они различаются по способу применения и химической структуре. Кроме того, эффективность данных лекарственных средств различна у пациенток с разными видами заместительной почечной терапии (ЗПТ).

По данным ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», у пациенток с ХБП, в зависимости от репродуктивных планов и видов ЗПТ, применяются:

• препараты прогестерона — в непрерывном режиме в течение не менее чем 5–6 мес.;

• левоноргестрелсодержащая внутриматочная система (ВМС);

• агонисты ГнРГ (АГнРГ) — при сочетанной патологии, например ГПЭ + миома матки.

Варшавский медицинский университет в своих исследованиях [11] упоминает о том, что женщины с ГПЭ и трансплантированной почкой могут успешно лечиться прогестагенами. О безопасности использования прогестагенов у пациенток с почечным трансплантатом также говорится в научных публикациях Американской медицинской ассоциации (JAMA) [32, 33]. Однако, по данным исследований, проводимых на базе гинекологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», использование прогестагенов в непрерывном режиме у пациенток на гемодиализе может вызвать у них «прорывные» маточные кровотечения [34].

При использовании левоноргестрелсодержащей ВМС возможно возникновение побочных эффектов, связанных с инфицированием органов малого таза на фоне иммуносупрессии и инородного тела в полости матки. Вместе с тем, по данным исследований гинекологической и нефрологической служб ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», лечение ГПЭ левоноргестрелсодержащей ВМС у пациенток с почечным трансплантатом не увеличивает частоту воспалительных заболеваний органов малого таза, несмотря на прием иммуносупрессивных препаратов [34], что говорит о безопасности применения левоноргестрелсодержащей ВМС у данной группы пациенток. Польские ученые [11] также подтверждают безопасность этого средства, по их данным, частота воспалительных осложнений на фоне ВМС такая же, как и в общей популяции.

Эстрогенсодержащие препараты противопоказаны (высокие риски отторжения и тромбоза сосудов трансплантата, тромбоза артерио-венозных фистул при проведении гемодиализа [34]), хотя в медицинских журналах национального общества нефрологов есть описания успешного использования комбинированных оральных контрацептивов у пациенток с трансплантатом почки [35].

Применение АГнРГ — успешный метод лечения ГПЭ при сочетанной гинекологической патологии (миома матки и аденомиоз) [34, 36].

У пациенток с ХБП на фоне вторичного гиперпаратиреоза развивается фиброзно-кистозная остеодистрофия, характеризующаяся снижением минерализации костей и остеомаляцией. Максимальной выраженности почечная остеопатия достигает у больных, находящихся на гемодиализе. Важным клиническим следствием остеодистрофии становится высокая частота патологических переломов. Препараты группы АГнРГ могут вызвать у больных с ХБП увеличение массы тела и еще бóльшую потерю минеральной плотности костной ткани, усугубляя остеопатию.

Сообщество гинекологов JAMA проводило исследования [37], которые говорят о том, что потеря минеральной плотности костной ткани обратима после прекращения приема АГнРГ. В связи с вышеизложенным очень важно учитывать показатели фосфорно-кальциевого обмена и вид ЗПТ у пациенток с ХБП при лечении ГПЭ препаратами АГнРГ.

В качестве оперативных методов лечения у пациенток данной группы в пре- и постменопаузе применяется резекция эндометрия и гистерэктомия (при атипических и рецидивирующих формах ГПЭ, неэффективности гормональной терапии) [34]. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов аблация эндометрия не рекомендована в качестве метода лечения ГПЭ в общей популяции. Однако специалисты корейского университета Yonsei в качестве хирургических методов лечения ГПЭ и АМК у пациенток с почечным трансплантатом успешно используют гистероскопическую аблацию эндометрия [38].

В клинике Mayo проводились исследования [39] влияния гистерэктомии как метода лечения ГПЭ и АМК на функцию почечного трансплантата. В медицинском университете в Осаке также применяли гистерэктомию как метод лечения РЭ у пациенток на перитонеальном диализе [40–42]. Однако четких алгоритмов ведения ГПЭ у пациенток с ХБП не описано.

Заключение

Вопросы диагностики и лечения ГПЭ у пациенток с ХБП приобретают все большее значение для мирового медицинского сообщества. Возрастающее число женщин репродуктивного возраста с ГПЭ и различными видами ЗПТ остро ставит перед нами вопрос о необходимости систематизированного подхода к диагностике, консервативному и оперативному лечению данной патологии. Это обусловит улучшение качества жизни пациенток с ХБП и прогнозы течения ГПЭ. Важно подобрать оптимальный метод терапии с максимально низкими рисками тромбоэмболических осложнений, разработать алгоритм предоперационной подготовки, выбора объема оперативного вмешательства и тактики послеоперационного ведения. Это позволит снизить число рецидивов заболевания, разработать профилактику маточных кровотечений, улучшить качество жизни и снизить материальные затраты на реабилитацию и лечение осложнений у пациенток с ХБП.

Сведения об авторах:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Лысенко Марьяна Анатольевна — д.м.н., главный врач ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0002-2636-2558.

Грабовский Василий Михайлович — заместитель главного врача по акушерству и гинекологии ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0002-7048-4827.

Шевченко Николай Алексеевич — к.м.н., доцент кафед-ры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; заведующий отделением гинекологии ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0001-5869-367X.

Запольская Надежда Петровна — врач акушер-гинеколог гинекологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3.

Контактная информация: Запольская Надежда Петровна, e-mail: zapolskaya_1989@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 28.08.2023.

Поступила после рецензирования 20.09.2023.

Принята в печать 13.10.2023.

About the authors:

Yulia E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Mariana A. Lysenko — Dr. Sc. (Med.), Chief Medical Officer of the City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2636-2558.

Vasily M. Grabovsky — Deputy Chief Medical Officer of Obstetric and Gynecological Care, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7048-4827.

Nikolay A. Shevchenko — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; Head of the Department of Gynecology, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5869-367X.

Nadezhda P. Zapolskaya — obstetrician-gynecologist of the Department of Gynecology, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation.

Contact information: Nadezhda P. Zapolskaya, e-mail: zapolskaya_1989@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 28.08.2023.

Revised 20.09.2023.

Accepted 13.10.2023.