Функция почек при сердечной недостаточности — предиктор выбора блокаторов РААС | Хадзегова А.Б.

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является распространенным синдромом с плохим прогнозом. За 20‑летний период наблюдения за репрезентативной выборкой пациентов, проживающих на европейской части Российской Федерации, было установлено, что распространенность ХСН I–IV функционального класса (ФК) выросла с 6,1 до 8,2% [1]. За 16 лет наблюдения в 3,4 раза увеличилось число тяжелых пациентов с ХСН III–IV ФК — с 1760 тыс. до 5997 тыс. Такая динамика была обусловлена достоверным увеличением возраста больных и частоты перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) как причины ХСН [2].

С увеличением возраста пациентов и частоты коморбидности экспоненциально увеличивается частота встречаемости ХСН. По данным популяционного исследования ЭПОХА-ХСН, из 19 276 больных с ХСН артериальная гипертензия (АГ) имеется у 98,7%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) — у 63,3%, ИМ в анамнезе — у 15,8%, сахарный диабет (СД) — у 16,6%, фибрилляция предсердий (ФП) — у 12,3%, ожирение — у 46,9% [1, 2]. Средний возраст этих больных на 2014 г. составил 69,9±12,2 года [2]. Ограничением этого популяционного исследования является то, что в нем отсутствуют данные о распространенности хронической болезни почек (ХБП). Ожидается, что распространенность ХБП при ХСН выше, чем в общей популяции, так как у них общие факторы риска, такие как пожилой возраст, АГ, СД, дислипидемия, ожирение. Результаты эпидемиологических исследований в РФ показали, что у лиц трудоспособного возраста ХБП отмечается в 16% случаев, при наличии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ее частота возрастает до 26%, при наличии ХСН признаки ХБП выявляются более чем у трети пациентов. Схожая тенденция отмечается во всем мире.

Хроническая болезнь почек и ХСН

За период с 2001 по 2016 г. отмечена тенденция к увеличению распространенности ХБП у больных с ХСН. Об этом свидетельствует анализ 118 клинических исследований, в которых приняли участие 215 508 пациентов с ХСН (у 51% больных была ХСН с низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), у 27% — с сохраненной) [3]. Сопутствующие заболевания были самыми частыми в европейских исследованиях (37%), за которыми следуют исследования, проведенные в Северной Америке (26%). Предполагаемая распространенность курения, АГ, СД, ИБС и ХБП была выше в исследованиях, проведенных исключительно в Северной Америке (рис. 1).

В представленных исследованиях по ХСН сопутствующие заболевания выявлены в целом у 48% больных, однако при ХСН с низкой ФВЛЖ (ХСНнФВЛЖ) коморбидность выявлена у 51% против 27% при ХСН с сохраненной ФВЛЖ (ХСНсФВЛЖ), т. е. четко прослеживается зависимость между величиной ФВЛЖ и коморбидностью. Распространенность АГ и ФП была самой высокой в исследованиях с ХСНнФВЛЖ (89 и 30% соответственно), тогда как гиперлипидемия, ИБС и ХБП чаще встречались в исследованиях по ХСНсФВЛЖ (72, 50,6 и 41,6% соответственно) (рис. 2) [3].

В 94 исследованиях, посвященных лечению ХСНнФВЛЖ, распространенность сопутствующих заболеваний, включая АГ, ФП, ХБП, увеличивалась с течением времени. Тенденции повышения распространенности сопутствующих заболеваний при ХСНсФВЛЖ трудно проанализировать из-за небольшого количества исследований. Интересно отметить, что в исследованиях по ХСН, проведенных за период с 2001 по 2016 г., независимо от величины ФВЛЖ отмечается рост распространенности ХБП с 3,8 до 33,3% (рис. 3) [3].

Следовательно, в исследованиях по ХСН основными сопутствующими заболеваниями являются АГ (63%), ИБС (44%), гиперлипидемия (48%) и СД (33%). Предполагаемая распространенность ФП и ХБП составляет 25%.

Заболевания почек и сердца имеют общие механизмы прогрессирования, вследствие чего нарушение функции одного органа приводит к вовлечению другого. Такое взаимообусловленное патологическое состояние в зависимости от последовательности вовлечения органов получило название кардиоренального или ренокардиального синдрома. ХБП — известное сопутствующее заболевание при ХСН, которое ассоциируется со снижением выживаемости, тогда как сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смерти при ХБП [4–7]. Следовательно, наличие одного состояния ускоряет начало или прогрессирование другого, а наличие обоих состояний значительно ухудшает прогноз.

При ХСН необходимо своевременное выявление ХБП для оценки прогноза, выработки стратегии и тактики лечения и, тем самым, предупреждения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек [8, 9]. Более того, наличие ХБП может быть использовано для стратификации риска пациентов c ХСН. При анализе влияния степени почечной недостаточности на годичную смертность у больных с ХСН установлено, что по мере снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) наблюдается увеличение смертности независимо от возраста, ФК и продолжительности ХСН, уровня гемоглобина и наличия или отсутствия СД [9]. Эта связь сохраняется после поправки на различия в исходных клинических характеристиках, тяжести заболевания сердца и медикаментозном лечении. По сравнению с рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м² при ее снижении до 60–89 мл/мин/1,73 м² относительный риск (ОР) смертности составляет 0,86 (95% ДИ от 0,79 до 0,95); при рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м² — 1,13 (95% ДИ от 1,03 до 1,24), при рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м² — 1,85 (95% ДИ от 1,67 до 2,07), при рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² — 2,96 (95% ДИ от 2,53 до 3,47).

В исследование CHARM (Candesartan in Heart failure — Assessment of Reduction in Mortality and morbidity programme), состоявшее из трех независимых исследований: CHARM Alternative, CHARM Added и CHARM Preserved [10], были включены пациенты с симптомами ХСН и уровнем креатинина <3,0 мг/дл. Доля пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² составила 36%. Из них в исследование CHARM-Alternative были включены 42,6% пациентов, в CHARM Added — 33%, в CHARM Preserved — 34,7%. В CHARM-Alternative включались больные с ФВЛЖ <40% и непереносимостью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), в CHARM-Added — с ФВЛЖ <40%, получающие иАПФ, в CHARM-Preserved — с ФВЛЖ >40%, не получающие иАПФ. Все пациенты в дополнение к обычной терапии получали кандесартан или плацебо. При средней продолжительности наблюдения 34,4 мес. (всего 6493 человеко-года) первичный исход (сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу декомпенсации ХСН) отмечался у 950 из 2680 пациентов. Было обнаружено, что более низкие показатели рСКФ и ФВЛЖ являются значимыми независимыми предикторами неблагоприятного исхода после поправки на значимые исходные клинические характеристики. Риск смерти от ССЗ или госпитализации по поводу ухудшения ХСН, а также риск общей смертности значительно возрастали при рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² (для первичной конечной точки скорректированный ОР составил 1,54 для рСКФ 45–60 мл/мин/1,73 м² и 1,86 для рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², р<0,001 для обеих групп; скорректированный ОР для общей смертности составил 1,50 для СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м² (р=0,006), для рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² — 1,91 (р=0,001)). Прогностическое значение рСКФ существенно не различалось между тремя независимыми исследованиями. Достоверная взаимо-связь также отсутствовала между функцией почек, эффектом кандесартана и клиническим исходом. Таким образом, при ХСН нарушение функции почек связано с повышенным риском общей и сердечно-сосудистой смертности, госпитализации больных по поводу декомпенсации ХСН независимо от величины ФВЛЖ. Однако риск неблагоприятных событий прогрессивно увеличивается с уменьшением рСКФ. В более поздних работах также подтверждалась роль ХБП как важного и независимого предиктора смерти и госпитализации больных с ХСН [11]. Эти данные подчеркивают необходимость оценки функции почек при ХСН, разработки новых, эффективных вмешательств для неуклонно растущего числа пациентов с ХСН, осложненной ХБП.

Диагностика ХБП

Согласно клиническим рекомендациям Ассоциации нефрологов по ХБП (2021) критериями диагноза ХБП являются:

наличие любых клинических признаков, указывающих на повреждение почек, персистирующих не менее 3 мес., и/или

снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м², сохраняющееся в течение 3 мес. и более, вне зависимости от наличия других признаков повреждения почек, и/или

наличие признаков необратимых структурных изменений органа, выявленных однократно при прижизненном морфологическом исследовании органа или при его визуализации.

В клинических рекомендациях указано, что под маркерами повреждения почек следует понимать любые изменения, выявляющиеся при клиническом обследовании, которые отражают наличие патологического процесса в почечной ткани или их сочетания, но, главным образом, альбуминурию и протеинурию. Альбуминурию следует определять количественно. На альбуминурию указывает отношение альбумина к креатинину в моче ≥30 мг/г, соотношение 30–299 мг/г указывает на микроальбуминурию и ≥300 мг/г — на макроальбуминурию [12]. Увеличение экскреции альбумина с мочой более характерно для патологии клубочков, чем канальцев почек. Снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м² указывает на потерю 50% массы действующих нефронов, что клинически значимо и рекомендовано к использованию для диагностики ХБП.

Таким образом, диагностика ХБП включает расчет СКФ, анализ мочи и количественную оценку альбуминурии. Нельзя использовать только креатинин сыворотки, так как он не позволяет эффективно стратифицировать риски при ХБП. При рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² можно говорить о наличии ХБП, но при рСКФ >60 мл/мин/1,73 м² исключить ХБП можно только при нормальном анализе мочи и отсутствии альбуминурии. Сниженная рСКФ или альбуминурия должна присутствовать в течение >3 мес. В клинических рекомендациях³ указано, что 3-месячное ограничение (критерий «хронификации») в качестве временного параметра определения ХБП было выбрано потому, что в данные сроки острые варианты развития дисфункции почек, как правило, завершаются выздоровлением или приводят к очевидным клинико-морфологическим признакам хронизации процесса. Для первичной диагностики ХБП может быть достаточным однократное исследование, если оно недвусмысленно указывает на необратимые структурные (фибропластические) изменения органа. Такие данные могут быть получены при применении визуализирующих инструментальных методов или прижизненного морфологического (микроскопического) исследования. К сожалению, на практике врачи часто судят о наличии или отсутствии ХБП только по однократному определению рСКФ, что значительно искажает наше представление о ее распространенности в общей популяции и при ХСН.

В большинстве ситуаций использование уравнений для оценки СКФ предпочтительнее, чем 24-часовые исследования клиренса креатинина в моче, поскольку они менее громоздки и более точны. Для ранней диагностики и мониторинга прогрессирования ХБП рекомендована оценка рСКФ по формуле CKD-EPI (онлайн-калькулятор National Kidney Foundation) как наиболее адекватной для клинической практики и клинических исследований, поскольку результаты соответствуют данным референсных методов [13–16].

Подходы к лечению ХСН и ХБП

Методов лечения, способных доказанно уменьшить неблагоприятные исходы, связанные с ХСНcФВЛЖ, не существует. Что касается ХСН с умеренно сниженной ФВЛЖ, то в настоящее время проблема также остается недостаточно изученной. Медикаментозная терапия ХСНнФВЛЖ включает препараты с доказанной эффективностью, способные уменьшать симптомы и снижать риск смерти, госпитализации по поводу декомпенсации СН. Это иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) при непереносимости иАПФ, ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор, β-адреноблокаторы и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР).

Рандомизированные клинические исследования (РКИ) при ХСН с метопрололом (MERIT-HF) и бисопрололом (CIBIS-II), в которые были включены пациенты с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м², продемонстрировали явное преимущество β-адреноблокаторов при ХБП и отсутствие негативного влияния на функцию почек [17, 18]. АМКР также продемонстрировали у пациентов с ХСН и рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² свою эффективность в снижении частоты смерности и госпитализации по поводу СН, но терапия сопровождалась гиперкалиемией, снижением рСКФ более чем на 30%, снижением дозы или прекращением лечения [19, 20]. Блокаторы РААС также, улучшая прогноз ХСН, могут приводить к снижению СКФ и гиперкалиемии [20, 21]. Таким образом, по данным РКИ доказана реальная клиническая польза от блокаторов РААС, АМКР и β-адреноблокаторов у больных с ХСН и ХБП, с одним лишь ограничением — пациенты с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² в исследования не включались, поэтому в этой когорте больных недостаточно данных. Тем не менее стратегии лечения ХСН одинаковы у пациентов с ХБП или без ХБП. Терапия блокаторами РААС является стандартной при ХСН, но в реальной клинической практике беспокойство по поводу гиперкалиемии или ухудшения функции почек приводит к недостаточному их использованию или назначению неоптимальных доз.

С учетом распространенности ХБП при ХСН актуальна разработка стратегий назначения блокаторов РААС из-за их нефропротективного действия с антипротеинурическим и антипролиферативным эффектами, которые дополнительно могут повышать выживаемость. Об этом свидетельствуют данные исследования больных с ХБП, в котором назначение иАПФ/БРА ассоциировалось с более низким риском смертности (ОР 0,81, 95% ДИ 0,78–0,84, р<0,001) [22]. Примечательно то, что в этом исследовании с участием 141 413 пациентов блокаторы РААС в основном получали пациенты с ХБП 3-й стадии. Так, иАПФ/БРА получали при ХБП 1-й стадии 4% пациентов, при 2-й стадии — 6%, при 3А стадии — 62%, при 3B стадии — 22%, при 4-й стадии — 5% и только 1% при 5-й стадии. Все это свидетельствует о необходимости междисциплинарного подхода к лечению для предоставления интегрированной помощи растущему числу пациентов с ХСН и ХБП.

По результатам исследования ЭПОХА-ХСН, в РФ с 1998 по 2007 г. частота назначения иАПФ выросла с 24,3 до 78,6% с последующим снижением до 68,2% к 2017 г. вследствие «искусственной» замены на БРА [1]. Одной из возможных причин необоснованной замены иАПФ на БРА является ложное представление у врачей о большей безопасности БРА при ХБП. По данным регистра CLARIFY (Проспективный наблюдательный продольный регистр пациентов со стабильной ИБС), иАПФ использовали только у 52% пациентов. Частота использования иАПФ была обратно пропорциональна снижению рСКФ, тогда как БРА чаще назначались пациентам со сниженной рСКФ [23]. Для полного понимания этих ассоциаций требуется дальнейшая оценка, однако для лечения ХСН на любой стадии ХБП возможно применение иАПФ (см. таблицу) [24].

При выборе иАПФ следует обратить внимание на фармакокинетику препарата. В этом отношении интересен фозиноприл (Моноприл), который подвергается ферментативному гидролизу преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта с образованием фозиноприлата. Фозиноприлат выводится в равной степени почками и печенью. При нарушении функции почек сниженное выведение фозиноприлата с мочой компенсируется усилением выведения печенью. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин прием фозиноприла в течение 10 дней в дозе 10 мг/сут 1 р/сут сопровождался значительно меньшей кумуляцией по сравнению с эналаприлом 2,5 мг/сут и лизиноприлом 5 мг/сут (индекс кумуляции составил 1,27, 1,77 и 2,62 соответственно, р<0,05 и р<0,001 соответственно) [25]. У больных с ХСН и клиренсом креатинина <40 мл/мин после приема фозиноприла 10 мг, эналаприла 2,5 мг или лизиноприла 5 мг 1 р/сут в течение 10 дней индекс кумуляции составил для фозиноприлата 1,41 против 1,96 для эналоприлата (р=0,024), для лизиноприла — 2,53 против фозиноприлата — 1,3 (р<0,001). Эта особенность делает фозиноприл препаратом выбора при ХСН и ХБП, так как можно рекомендовать более высокие дозы, не требуется коррекция дозы при снижении функции почек. При ХСНнФВЛЖ выбор фозиноприла определяется хорошей переносимостью, незначительным влиянием на уровни гемоглобина, креатинина и калия, снижением соотношения Na/K у пожилых с АГ [26–29].

Заключение

Таким образом, иАПФ у пациентов с ХСНнФВЛЖ снижают смертность, оказывают нефропротекторное действие, что особенно важно, учитывая повышенный риск смерти, связанный с ХБП. Однако иАПФ часто используются недостаточно, и одной из причин этого является мнение, что повышение уровня креатинина после их назначения — следствие ухудшения функции почек. И это несмотря на тот факт, что повышение уровня креатинина в сыворотке, связанное с применением иАПФ, бывает легким и обратимым и часто считается маркером их эффективности, как и снижение частоты сердечных сокращений у пациентов, получающих β-адреноблокаторы. Несмотря на опасения по поводу повышения уровня креатинина в сыворотке, использование этих препаратов связано с улучшением исходов. Клиницисты должны рутинно стратифицировать пациентов с СН по наличию ХБП на основе рСКФ и проводить лечение и профилактику на основе текущих руководств и соответствующих консультаций нефролога. Ингибитор АПФ, такой как фозиноприл, может быть особенно полезен при лечении пациентов с ХСН, поскольку выводится в равной степени почками и печенью. Он в меньшей степени, чем эналаприл и лизиноприл, накапливается у пациентов с ХБП с ХСН или без ХСН. Возможно назначение рекомендуемых доз практически без их коррекции при снижении функции почек.

Сведения об авторе:

Хадзегова Алла Блаловна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической ультразвуковой и функциональной диагностики факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0001-5281-6982.

Контактная информация: Хадзегова Алла Блаловна, e-mail: alla.h@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 11.01.2023.

Поступила после рецензирования 03.02.2023.

Принята в печать 27.02.2023.

About the author:

Alla B. Khadzegova — Dr. Sc. (Med.), Professort, Head of the Department of Clinical Ultrasound and Functional Diagnostics of theFaculty of Continuing Medical Education, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5281-6982.

Contact information: Alla B. Khadzegova, e-mail: alla.h@mail.ru.

Financial Disclosure: the author has no financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 11.01.2023.

Revised 03.02.2023.

Accepted 27.02.2023.