Супрессивная терапия при дифференцированном раке щитовидной железы: теоретические основы, клиническое применение и осложнения | Грицкевич Е.Ю., Животов В.А., Грицкевич А.А., Новгородцева Л.Г., Широкова Н.В.

Введение

При лечении пациентов с гормонозависимыми опухолями в ближайшие десятилетия, вероятно, важная роль будет отводиться эндокринологам, поскольку именно данная специальность предполагает знание механизмов влияния гормонов на функции органов и систем. Наиболее известными гормонозависимыми опухолями являются рак предстательной железы у мужчин (андрогенозависимая опухоль), рак молочной железы, рак яичников и рак тела матки (эстрогенозависимые опухоли), в лечении которых может использоваться депривация данных гормонов стероидной структуры. Однако гормоны белкового строения также могут влиять на рост и пролиферацию опухолевых клеток. В частности, в лечении дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) используется подавление продукции тиреотропного гормона (ТТГ), секретируемого гипофизом.

Роль ТТГ в онкогенезе

В исследованиях in vitro и на животных, а также в клинических исследованиях показано, что ТТГ может играть роль в пролиферации клеток ДРЩЖ и в онкогенезе [1–4]. ТТГ представляет собой нековалентно связанный гетеродимерный гликопротеин, состоящий из α- и β-субъединиц. Субъединица α — общая для таких гликопротеиновых гормонов, как лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон, тогда как β-субъединица является уникальной. Полноразмерная нативная форма ТТГβ (ТТГβ1) в основном продуцируется клетками гипофиза, в то время как ТТГβ2, укороченная, но биологически активная, высвобождается костным мозгом и клетками периферической крови, особенно клетками миелоидной/моноцитарной линии [5]. ТТГ связывается с рецептором ТТГ (рТТГ) в щитовидной железе и стимулирует выработку и высвобождение гормонов щитовидной железы. Помимо щитовидной железы, экспрессия рТТГ была продемонстрирована в различных тканях, таких как передняя доля гипофиза, гипоталамус, яичник, яичко, кожа, почка, костная ткань, ткань иммунной системы, костный мозг [6]. Рецептор ТТГ относится к серпентинам, суперсемейству трансмембранных рецепторов, сопряженных с Gs-белком, которые при связывании с ТТГ активируют аденилатциклазный и фосфолипазный каскады для реализации эффектов ТТГ. Процесс передачи сигнала ТТГ может играть важную роль в неоангиогенезе, поскольку, помимо тироцитов, ТТГ связывается со стромальными клетками, составляющими микроокружение опухоли, и стимулирует секрецию сосудистого эндотелиального фактора роста [7]. В доклинических исследованиях показано, что ТТГ может придавать более агрессивные свойства опухоли щитовидной железы, индуцированной BRAF-мутацией (V600E) вследствие увеличения геномной нестабильности [8, 9].

Основания применения супрессии ТТГ

В основе супрессивной терапии ТТГ лежит теория о том, что субнормальный уровень ТТГ может привести к замедлению роста и распространения существующего ДРЩЖ. Метаанализ 28 исследований, обобщивший данные о 42 032 пациентах и 5786 случаях ДРЩЖ, выявил корреляцию уровня ТТГ и заболеваемости ДРЩЖ [10]. Полученная в метаанализе модель показала, что вероятность наличия РЩЖ в 3 раза выше у пациента с уровнем ТТГ 4 мМЕ/л по сравнению с пациентом с уровнем ТТГ 0 мМЕ/л, удвоение отмечается между уровнем ТТГ 0,65 и 4 мМЕ/л, а также между 2,2 и 7 мМЕ/л. Авторы сделали вывод, что более высокая концентрация ТТГ в сыворотке крови ассоциирована с повышением риска развития ДРЩЖ.

Баланс риска и пользы супрессивной терапии продолжает изучаться и обсуждаться. Так, например, немецкое ретроспективное исследование, которое охватывало данные о больных ДРЩЖ с отдаленными метастазами на протяжении 25 лет, показало улучшение канцероспе-цифической выживаемости у пациентов с медианой уровня ТТГ ≤0,1 мМЕ/л (медиана выживаемости 15,8 года) по сравнению с пациентами без супрессии (медиана выживаемости 7,1 года; p<0,001) [11]. Однако дальнейшего улучшения выживаемости, вызванного подавлением ТТГ до уровня ≤0,03 мМЕ/л, не наблюдалось (p=0,24). В свою очередь, уровни свободного T3 (св. Т3) и св. T4 также были значимо связаны с более низкой выживаемостью. В заключение авторы образно сравнили ведение пациентов с ДРЩЖ с хождением по натянутому канату: с одной стороны, уровень ТТГ >0,1 мМЕ/л связан с ухудшением прогноза, с другой — в прогностическом плане нет никакой пользы от подавления ТТГ до уровня <0,1 мМЕ/л. При этом улучшить прогноз можно посредством поддержания уровня св. T3 на как можно более низких значениях. В проспективном исследовании крупной когорты, включавшей почти 5000 пациентов, с медианой наблюдения 6 лет, умеренное подавление ТТГ (поддержание уровня ТТГ в диапазоне от субнормального (0,1–0,4 мМЕ/л) до нормального (0,4–4 мМЕ/л)) приводило к лучшим исходам (увеличение общей и безрецидивной выживаемости) у пациентов на всех стадиях заболевания по сравнению с пациентами, у которых уровень ТТГ в сыворотке был в диапазоне от нормального до повышенного [12]. Однако преимущества подавления ТТГ не сохранялись после 5 лет наблюдения. Большинство проведенных исследований, касающихся эффективности длительной супрессивной терапии, были когортными. С целью улучшения качества информации японские исследователи провели рандомизированное проспективное исследование с участием 400 пациентов, которые были случайным образом распределены в группы: получавших послеоперационную супрессивную терапию (ТТГ <0,01 мМЕ/л) — группа А или не получавших супрессии — группа В. Также была проведена стратификация по риску заболевания. Безрецидивная выживаемость больных без супрессии ТТГ не уступала более чем на 10% выживаемости больных из группы А. Через 7 лет различий в безрецидивной выживаемости между двумя группами не было, даже при субанализе в группе пациентов с высоким риском [13].

Существует еще одна спорная, в том числе и в отношении возможности супрессивной терапии, и широко обсуждаемая тема исследований в области ДРЩЖ — использование гемитиреоидэктомии. Для поддержания уровня ТТГ в пределах референсных значений большинству пациентов после гемитиреоидэктомии не требуется проведение заместительной гормональной терапии левотироксином (L-тироксин). Согласно действующим российским клиническим рекомендациям (2020) она выполняется пациентам с папиллярным РЩЖ группы низкого риска (без семейного анамнеза РЩЖ и облучения головы и шеи) с целью снижения хирургической травмы и повышения качества жизни [14]. Применение супрессивной терапии в этой когорте пациентов изучалось в ретроспективном сравнительном исследовании [15]. Исследователи оценивали безрецидивную выживаемость и динамическую стратификацию риска в группах супрессивной терапии и без нее в течение 8,6 года и не выявили достоверных различий в показателях безрецидивной выживаемости между группами (р=0,63). Доля пациентов с отличным ответом на лечение была одинаковой в обеих группах (65,2% против 64,4%). Таким образом, показано, что супрессия ТТГ не улучшала клинические исходы, а уровни ТТГ не ассоциировались с рецидивами у пациентов с ДРЩЖ низкого риска после гемитиреоидэктомии. Более того, даже у тех пациентов, которые не получали терапию препаратами L-тироксина, не отмечено разницы в безрецидивной выживаемости при уровне ТТГ <2 мМЕ/л по сравнению с пациентами, у которых уровень ТТГ в сыворотке находился в пределах от 2,0 до 4,5 мМЕ/л. Однако отмечены различия при динамической стратификации риска: повышение риска биохимического неопределенного ответа (повышение тиреоглобулина, АТ-ТГ) у пациентов, не получающих препараты гормонов щитовидной железы, по сравнению с пациентами, которые получали терапию гормонами щитовидной железы для поддержания уровня ТТГ <2 мМЕ/л (17,2% против 9,4%).

Побочные эффекты супрессивной терапии

Супрессивная терапия предполагает ятрогенное развитие субклинического тиреотоксикоза. Субклинический тиреотоксикоз — это лабораторный диагноз, определяемый по концентрации ТТГ в крови ниже референсного уровня (<0,4 мМЕ/л), а также по уровню св. Т4 в референсном диапазоне. Согласно как российским, так и американским клиническим рекомендациям по ДРЩЖ супрессивная терапия — это поддержание уровня ТТГ в пределах значений <0,1 мЕд/л, при уровне св. Т4, не превышающем верхнюю границу нормы; мягкая супрессия: уровень ТТГ 0,1–0,5 мМЕ/л; заместительная терапия: уровень ТТГ 0,5–2,0 мМЕ/л [14, 16]. Для компенсации послеоперационного гипотиреоза вследствие тиреоидэктомии необходимо применение препаратов L-тироксина в суточной дозе от 1,6 до 1,8 мкг/кг; для супрессии ТТГ суточные дозы, как правило, составляют 2,0–2,2 мкг/кг. Однако доза может существенно изменяться под влиянием множества факторов, включающих изменение/отклонение индекса массы тела (ИМТ), наличие синдрома мальабсорбции, одновременного приема других лекарственных препаратов, биодоступности лекарственной формы. Персистирующий субклинический тиреотоксикоз был ассоциирован с повышением риска сердечно-сосудистых событий (таких как фибрилляция предсердий (ФП) и сердечная недостаточность), потерей костной массы и переломами, а в некоторых исследованиях и со снижением когнитивных функций, т. е. ухудшением психологических, социальных и физических аспектов качества жизни [17–19].

Влияние супрессивной терапии на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность

На протяжении многих лет большинство пациентов с ДРЩЖ после хирургического лечения и радиойодтерапии получали супрессивную терапию с подавлением ТТГ до неопределяемого уровня (ТТГ<0,01 мМЕ/л) с целью профилактики рецидивов и прогрессирования. Это стало поводом для изучения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в группе таких пациентов [20, 21]. Большое количество исследований, проводимых с 90-х годов прошлого века, подтвердило увеличение сердечно-сосудистых рисков при супрессивной терапии. Наиболее крупные исследования за последние 10 лет объединены в таблице 1. С проведением супрессивной терапии были ассоциированы повышение частоты сердечных сокращений, увеличение массы миокарда левого желудочка, нарушение диастолической и систолической функции левого желудочка, нарушение перфузии миокарда. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что персистирующее состояние гиперкинеза и хроническая гемодинамическая перегрузка сердечно-сосудистой системы вследствие избытка гормонов щитовидной железы были основной детерминантой концентрического ремоделирования сердца [22–29]. Показано также, что некоторые изменения частично обратимы на фоне использования β-адреноблокаторов или при восстановлении эутиреоза [30, 31]. Наиболее значимыми побочными эффектами супрессивной терапии у пациентов с ДРЩЖ, которые приводили к увеличению риска госпитализации по поводу ССЗ, были ФП и протромботические изменения [29]. Отмечалась связь риска ССЗ с возрастом, полом, ИМТ, стадией опухоли [28]. На риск развития ФП не влияли традиционные факторы риска, но была выявлена корреляция с кумулятивной дозой радиойода [24]. В крупном европейском ретроспективном исследовании выявлено увеличение риска сердечно-сосудистой смертности в 3,3 раза, а риска общей смертности — в 4,4 раза у пациентов с ДРЩЖ по сравнению с контрольной группой. Эти риски не зависели от возраста, пола и сердечно-сосудистых факторов риска. Десятикратное снижение уровня ТТГ было независимо связано с 3,1-кратным увеличением риска смертности от ССЗ [23].

Влияние супрессивной терапии на минеральную плотность костной ткани и риск переломов

Еще одной важной проблемой применения супрессивной терапии является влияние ее на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и риск переломов. Показано, что избыток тиреоидных гормонов укорачивает цикл ремоделирования костей и ускоряет обновление костной ткани [32]. Предполагают, что участие ТТГ в ремоделировании костной ткани опосредовано рТТГ, обнаруженными на остеобластах и предшественниках остеокластов. Снижение экспрессии рТТГ приводит к остеопорозу и очаговому остеосклерозу. ТТГ ингибирует образование остеокластов, дифференцировку остеобластов и экспрессию коллагена I типа, воздействуя на различные сигнальные пути [33]. Показано, что супрессивная терапия влияет на микроструктуру трабекулярной кости, что выявлено путем определения трабекулярного костного индекса [34], при использовании количественной компьютерной томографии с высоким разрешением [35]. В опубликованном в 2022 г. систематическом обзоре китайских исследователей проведена оценка влияния супрессивной терапии на МПКТ у пациентов с ДРЩЖ (n=1651). Продемонстрировано наличие значимой связи супрессии ТТГ и МПКТ шейки бедренной кости (но не Total Hip) (p=0,02) и поясничного отдела позвоночника (p=0,04) в общей группе пациентов. При анализе в подгруппах выявлена связь супрессии ТТГ с МПКТ Total Hip и поясничного отдела позвоночника у женщин в пременопаузе, МПКТ Total Hip у женщин в постменопаузе. У мужчин не установлено связи между МПКТ шейки бедренной кости (p=0,94) и поясничного отдела позвоночника (p=0,29) [36]. В японском рандомизированном контролируемом исследовании супрессивная терапия привела к более выраженному снижению МПКТ уже через 1 год после оперативного лечения по сравнению с группой контроля. Значимое снижение МПКТ наблюдалось только в подгруппе женщин в возрасте 50 лет и старше. Длительная (5 лет) супрессия ТТГ привела к выраженному снижению Т-критерия в поясничном отделе позвоночника, особенно у лиц пожилого возраста и при наличии более низкой пред-операционной МПКТ [37]. Длительный субклинический ятрогенный тиреотоксикоз увеличивал риск переломов на фоне остеопороза, особенно у женщин в постменопаузе, что подтверждено в метаанализах проспективных и когортных исследований [38, 39]. Повышенному риску падений и переломов при супрессивной терапии могут способствовать саркопения, снижение мышечной силы, а также, возможно, снижение когнитивных функций у пожилых пациентов [20].

Рекомендации по терапии тиреоидными гормонами

Учитывая необходимость соблюдения сложного баланса пользы и риска супрессивной терапии при ДРЩЖ, согласно современным клиническим рекомендациям алгоритм принятия решения состоит в использовании концепции постоянной стратификации риска. Для определения тактики послеоперационного ведения выделяют 3 группы пациентов: высокого, промежуточного и низкого риска. Далее, в зависимости от ответа на лечение, выделяют 4 группы риска: биохимическая ремиссия, биохимический рецидив, неопределенный опухолевый статус, структурный рецидив. С целью снижения риска осложнений супрессивной терапии разработан алгоритм (табл. 2) [16]. Рекомендуется поддерживать уровень ТТГ в сыворотке между 0,5 и 2,0 мМЕ/л у пациентов с низким и промежуточным риском с отличным ответом на лечение (биохимическая и структурная ремиссия). Применение умеренной супрессии (ТТГ 0,1–0,5 мМЕ/л) рекомендовано пациентам высокого риска при отличном ответе на терапию. Мягкое подавление ТТГ также рекомендовано пациентам с биохимически неполным ответом. Более значительное подавление ТТГ (т. е. ТТГ<0,1 мМЕ/л, но не обязательно неопределяемый уровень) рекомендуется молодым пациентам с резидуальной опухолевой тканью или биохимически неполным ответом либо при низком риске осложнений ятрогенного субклинического тиреотоксикоза. Постоянная оценка состояния пациента, клинического статуса заболевания, а также своевременная оценка факторов риска, таких как пожилой возраст, постменопауза, развитие остеопороза и/или ССЗ, необходимы для предотвращения ухудшения состояния пациента.

Профилактика осложнений супрессивной терапии

При необходимости подавления ТТГ остается открытым вопрос о том, как выявлять пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. Возможно, более строгий контроль сердечно-сосудистых факторов риска помогут предотвратить сердечно-сосудистые события и улучшить выживаемость и качество жизни пациентов с ДРЩЖ. В настоящее время различные исследовательские группы изучают предикторы, возможности применения лекарственных препаратов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых последствий супрессии ТТГ. В качестве потенциального биомаркера изучался NT-proBNP. Повышение уровня NT-proBNP у пациентов с ДРЩЖ увеличивало риск сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [25]. Авторами из Нидерландов был разработан простой опросник, позволяющий оценить сердечно-сосудистый риск у пациентов с ДРЩЖ (табл. 3) [21].

Пока недостаточно ясно, какие критерии должны использоваться при назначении препаратов для профилактики развития и лечения остеопороза у больных ДРЩЖ, получающих супрессивную терапию. В исследованиях изучалось лечение бисфосфонатами по аналогии с пациентами, которым проводится андрогенная или эстрогенная депривация. Показано, что лечение алендронатом может предотвратить потерю трабекулярной кости у пациентов, получающих супрессивную терапию L-тироксином при ДРЩЖ [40]. Однако следует учитывать потенциальный риск развития ФП при терапии бисфосфонатами и проводить оценку риска и пользы такого лечения [41].

Заключение

Необходимо дальнейшее изучение причинно-следственной связи ятрогенного субклинического тиреотоксикоза и ССЗ, снижения МПКТ, влияния супрессии ТТГ на другие важные параметры. Проведение крупных рандомизированных контролируемых исследований позволит оценить эффективность применения β-адреноблокаторов, лечения бисфосфонатами или другими препаратами для патогенетической терапии остеопороза, отмены супрессивной терапии и нормализации уровня ТТГ в отношении сердечно-сосудистого риска, остеопороза, переломов и других потенциальных негативных эффектов супрессивной терапии.