Роль генетических факторов в развитии аллергического
эзофагита

И.В.Василевский
Белорусский государственный медицинский университет, г.Минск, Беларусь

До настоящего времени этиопатогенез эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) до конца
не выяснен, но большинство исследователей считают данное заболевание
мультифакто-риальным воспалением пищевода на фоне генетической
предрасположенности, которое сочетает в себе недостаточный барьер слизистой
оболочки пищевода, аномальную иммунную реакцию на аллергены окружающей среды,
опосредованные интерлейкинами Th2, поражение пищевода и нарушение моторики с
вторичным ремоделированием и фиброзом [Gómez-Aldana A. et al., 2019]. Как
указывают В.Т.Ивашкин с соавт. [2019] и другие исследователи, пищевые и
воздушные антигены являются пусковым фактором заболевания, в основе же
патогенеза ЭоЭ лежит генетически детерминированная патология иммунного ответа.

Alexanderetal E. et al. [2014] показали, что частота ЭоЭ увеличивается среди
родствен-ников первой степени родства, иллюстрируя роль генетической
составляющей. Указанные авторы, изучая семейный анамнез, включавший госпитальную
когорту из 914 пробандов с ЭоЭ (всего родственников первой степени родства было
2192 человек) и 63 пробандов международного реестра близнецов выявили факт
значительного возрастания риска развития заболевания в зависимости от семейных
отношений. Так, риск возникновения ЭоЭ колебался от 10 до 64 и был выше у
братьев (64,0; р=0,4), отцов (42,9; р=0,004) и мужчин в целом (50,7; р<0,001) по сравнению с сестрами, матерями и женщинами соответственно. В ядерных семьях пробандов (родственники первой степени родства) коэффициент наследуемости комбинированного гена и общей среды составил 72,0±2,7% (р<0,001).

Конкордантность частоты заболевания у монозиготных близнецов составила
57,9±,5% по сравнению с 36,4±9,3% у дизиготных близнецов (р=0,11). В то же
время, проведенный когортный анализ близнецов показал, что генетическая
составляющая оказалась равной 14,5±4,0% (р<0,001), а общая семейная среда вносила 81,0±4% (р<0,001) в фенотипическую дисперсию.

Доказано, что возникновение эозинофильного эзофагита обусловлено мутацией в
гене TSLP (расположен в хромосоме 5q22), кодирующем синтез тимического
стромального лимфопоэтина, а также мутацией в гене, кодирующем синтез рецептора
к тимическому стромальному лимфопоэтину (TSLPR), расположенному в половых
хромосомах Xp22.3 и Yp11, с чем связано преобладание лиц мужского пола среди
больных ЭоЭ. Данная мутация приводит к гиперэкспрессии генаTSLP в слизистой
оболочке пищевода.

Рецептор к тимическому стромальному лимфопоэтину (TSLP) является цитокином,
экспрессируемым клетками тимуса, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта,
легких, кожи. TSLP активирует иммунокомпетентные клетки, в частности, дендритные
и тучные клетки, способствуя детерминации иммунного ответа по Тh2-зависимому
пути. Характерно, что гиперэкспрессия TSLP имеет место не только при ЭоЭ, но и
при бронхиальной астме, атопическом дерматите. В коже при атопическом дерматите
и в слизистой пищевода при ЭоЭ имеются схожие морфологические особенности:
эозинофильная инфильтрация и гиперплазия базального слоя многослойного эпителия,
дегрануляция эозинофилов, что говорит об общности патогенеза ЭоЭ и атопических
заболеваний.

Кроме того, у больных ЭоЭ в гене, кодирующем эотаксин-3 (аллель GSNP (T/G
+2496), 3’ UTR гена эотаксина-3) имеется замена тимина на гуанин в положении
2496, что приводит к гиперэкспрессии цитокина эотаксина–3. Эотаксин-3 является
хемокином эозинофилов, стимулирующим пролиферацию эозинофилов в костном мозге,
выход их в периферическое кровеносное русло. Эотаксин-3 удлиняет время жизни
эозинофилов и вызывает их хемоаттракцию в слизистую пищевода. Экспрессия
эотаксина-3 в слизистой оболочке пищевода больных ЭоЭ в 50 раз превышает таковую
у здоровых добровольцев. Причем, чем выше уровень экспрессии эотаксина-3, тем
выраженнее степень воспали-тельной инфильтрации пищевода [Davis B.P., 2018].

Lyles J., Rothenberg M. [2019]. анализируя имеющиеся современные научные
данные о роли генетических факторов, влиянии окружающей среды и их
взаимодействия в патогенезе ЭоЭ, подчеркивают важный установленный факт о том,
что идентифицированные варианты (генетический полиморфизм) генов, контролирующих
метаболизм FLG (филлагрина), DSG1 (десмоглеина 1), CAPN14 (кальпаина 14), SPINK5
(ингибитора сериновой протеазы Kazal Type 5) и SPINK7 (ингибитора сериновой
протеазы KazalType 7) ассоциированы с дисфункцией эпителиального барьера
слизистой пищевода при ЭоЭ. При этом Т-хелперы 2 типа совместно с мастоцитами
начинают продуцировать интерлейкины. В частности, IL-13, который подавляет
активность DSG1 и FLG, одновременно регулируя образование CAPN14, а также
инактивирует образование DSG1 (десмоглеина 1). Белок DSG1 является ключевым
трансмембранным белком десмосом — межклеточных контактов, обеспечивающих
структурную целостность слоёв клеток за счёт связывания воедино их сетью
промежуточных филаментов. IL-13 также индуцирует CCL26 (эотаксин-3)
(осуществляет хемотаксис эозинофилов), POSTN (периостин) (способствует адгезии
эозинофилов) и TSLP (осуществляет хемотаксис дендритных клеток).

Генетические компоненты ЭоЭ, идентифицированные в последнее время с помощью
исследований генов-кандидатов, полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) и
анализа менделевских нарушений, связанных с ЭоЭ, выявили значимый факт высокой
степени связи ЭоЭ и гена CAPN14, который кодирует образование кальпаина 14.
Последний представляет собой протеолитический фермент, специфичный для пищевода.
Кальпаины это семейство внутриклеточных кальций-зависимых цистеиновых протеаз,
участвующих в множестве регуляторных процессов, включая динамику цитоскелета,
прогрессию клеточного цикла, передачу сигнала, экспрессию генов и апоптоз. По
сравнению с другими вариантами кальпаинов человека, CAPN14 имеет уникальную
особенность экспрессии с самыми высокими уровнями в верхних отделах
желудочно-кишечного тракта особенно в плоском эпителии пищевода. Экспрессия
CAPN13, молекулы, наиболее близкой к CAPN14, максимально выражена в желудке и
тонком кишечнике, а в пищеводе он едва заметен. Повышение уровня CAPN14,
наблюдаемое при эозинофильном эзофагите, приводит к потере экспрессии DSG1 и
нарушению функции эпителиального барьера и играет регулирующую роль в
восстановлении эпителиальных изменений слизистой пищевода, вызванных IL-13. По
мнению Litosh V.A. et al. [2017] CAPN14 является уникальной протеазой с
отчетливой тканеспецифической экспрессией и функцией у пациентов с ЭоЭ и, с
позиции клинической фармакологии, является потенциальной терапевтической мишенью
для данного заболевания. Указанные авторы полагают, что эозинофильный эзофагит
представляет собой кальпаинопатию.

Jensen E.T. et al. [2018] в рамках изучения взаимодействия генов-кандидатов и
факторов окружающей среды при ЭоЭ проанализировали взаимодействие между 5
вариантами генов-кандидатов (rs6736278 в CAPN14, rs230009 в CCL26, rs3806932 в
TSLP, rs17815905 в LOC283710 и KLF13 областях и rs1800469 в пределах TGFB) и 6
факторами первого года жизни пациентов с ЭоЭ (роды с помощью кесарева сечения,
преждевременные роды, лечение в отделении интенсивной терапии новорожденных,
грудное вскармливание, применение на первом году антибиотиков, отсутствие в
раннем детстве контакта с домашними животными). Выявлены статистически значимые
взаимодействия между rs6736278 в CAPN14 и грудным вскармливанием и rs17815905 в
LOC283710 иKLF13 областях и поступлением в отделение интенсивной терапии (Р=0,02).
Цитируемые авторы указывают на защитный эффект грудного вскармливания у лиц,
имеющих генетический вариант rs6736278 кальпаина14. Кроме того, обнаружена
статистическая тенденция достоверности превентивного эффекта между отсутствием
контактов с домашними животными в раннем детстве и поступленим в отделение
интенсивной терапии в младенчестве и наличием у обследуемых генетического
варианта rs3806932 в TSLP.

Опубликовано: Материалы Юбилейного ХХХ Конгресса детских гастроэнтерологов
России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». М.: ИД
«Медпрактика-М», 2023.- С. 116-119