Патогенетическое обоснование и дифференцированное назначение иммунодепрессивной терапии детей, страдающих атопическим дерматитом

Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук
Ю. В. Кениксфест, доктор медицинских наук
М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор
Н. К. Лечик, кандидат медицинских наук
Е. И. Стукова
ФГБУ УрНИИДВиИ МЗ РФ, Екатеринбург

Научно обоснованные подходы к коррекции иммунных нарушений у детей, больных атопическим дерматитом (АД) и имеющих другие атопические состояния, предусматривают активное воздействие на иммунную систему в зависимости от нарушений в том или ином ее звене, с использованием как иммунодепрессивных, так и иммуномодулирующих средств [1–4]. Иммунодепрессанты действуют преимущественно на активированные Т-клетки, подавляют высвобождение лимфокинов и тем самым сдерживают иммунозависимые патологические процессы [5, 6].

Комплексная терапия детей, больных тяжелыми формами АД, осуществляется с применением системных кортикостероидных гормонов, иммунодепрессанта — циклоспорина А и других иммуносупрессирующих препаратов, селективной ультрафиолетовой терапии [1, 7, 8]. В отечественных клинических рекомендациях по лечению больных АД также подчеркивается патогенетическая обоснованность применения иммунодепрессантов при среднетяжелых и тяжелых клинических формах АД [8].

Иммунодепрессанты действуют преимущественно на активированные Т-клетки, подавляют высвобождение лимфокинов и тем самым сдерживают иммунозависимые патологические процессы [9]. При их назначении необходим постоянный контроль врача, имеющего опыт применения подобной терапии, и лабораторный мониторинг. Недостатками применения иммунодепрессантов (циклоспорин А) являются: необходимость применения длительных курсов лечения, а иногда и поддерживающей терапии; значительные нежелательные лекарственные реакции, возникающие у части пациентов в первые 4–8 недель лечения; быстрые рецидивы после отмены препарата, а также высокая стоимость лечения [10, 11].

В РФ к группе иммунодепрессантов относится отечественный препарат Тимодепрессин®, имеющий показания для использования в терапии хронических дерматозов, в том числе АД.

Тимодепрессин® является синтетическим пептидным препаратом, состоящим из D-амминокислот (глутаминовой кислоты и триптофана). Обладает иммунодепрессивным действием, ингибирует реакции гуморального и клеточного иммунитета. На клеточном уровне Тимодепрессин® оказывает подавляющее действие на абсолютное содержание лимфоцитов периферической крови, вызывая при этом пропорциональное снижение как Т-хелперов, так и Т-супрессоров. Проведенные исследования по изучению механизмов лечебного действия препарата Тимодепрессин® показали, что под его воздействием происходит быстрая стабилизация клеточной рецепции Т-лимфоцитов периферической крови к интерлейкину (ИЛ) 2 и HLA-DR, нормализация дисфункционального состояния гуморального звена иммунитета, характеризующаяся снижением концентрации В-лимфоцитов, уменьшением продукции сывороточных иммуноглобулинов. В процессе применения препарата Тимодепрессин® наблюдалась также стабилизация цитокинопосредованных межклеточных взаимодействий, выражавшаяся в нормализации спонтанной и индуцированной продукции ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 [11, 12]. В соответствии с инструкцией к применению при АД препарат Тимодепрессин® вводят внутримышечно по 1–2 мл раствора ежедневно в течение 7–14 дней, курс лечения может быть продлен после 2-дневного перерыва. Длительность курса и их количество определяются клинико-морфологическими особенностями заболевания. Учитывая приведенные данные о многообразии клинико-морфологических форм АД и о разнонаправленных иммунологических девиациях, выявленных у детей, больных АД, представляется актуальной и значимой разработка дифференцированных схем для назначения иммунодепрессивной терапии в различных клинических ситуациях.

Материалы и методы

Отечественный селективный иммуно­депрессант — препарат Тимо­депрессин® — назначался группе детей с АД (n = 40) в возрасте 11–17 лет с диссеминированным кожным процессом средней и тяжелой степени. Среди пациентов выделены группа детей с гиперергическими проявлениями процесса (с явлениями отека, экссудации, мокнутия, частыми рецидивами заболевания, быстрой динамикой развития обострения) и пациенты с пролиферативными проявлениями заболевания, в клинических манифестациях которых преобладали высыпания в виде группирующихся папул, бляшек, выраженной лихенификации, инфильтрации, сухости кожи, гиперкератоза, фиксировались осложнения в виде эпизодов транзиторной эритродермии, лимфаденопатии. У всех детей отсутствовали пиогенные осложнения, а кожный процесс был резистентным к базовым методам лечения. Группу сравнения составили 40 детей соответствующего возраста, больных АД, получавших стандартную терапию — дезинтоксикационную, антигистаминную, топические глюкокортикостероиды (ГКС). Оценка клинических и лабораторных данных проводилась перед назначением препарата Тимодепрессин® и после окончания терапии.

Для комплексной оценки тяжести клинических проявлений рассчитывался стандартизированный индекс SCORAD (SCORing of Atopic Dermatitis), среднее значение которого в данной группе больных до начала терапии составило 55,8 ± 22,4, и индекс EASI (Eczema Area and Severity Index), среднее значение которого до начала лечения — 36,1 ± 4,8 (табл.). В группе сравнения среднее значение индекса SCORAD было сопоставимо с основной группой и составило 56,2 ± 23,49 балла.

С целью дифференцированного назначения препарата Тимодепрессин®, 40 детей с АД были разделены на подгруппы:

• подгруппа 1 — 10 пациентов с уровнем индекса SCORAD до 30 баллов (среднее значение SCORAD 27,7 ± 1,42);
• подгруппа 2 — 15 пациентов с уровнем индекса SCORAD более 30 баллов (67,47 ± 10,39);
• подгруппа 3 — 10 пациентов с уровнем индекса SCORAD 48,8 ± 11,61, у которых выявлена сопутствующая патология респираторной сферы (атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит);
• подгруппа 4 — 5 пациентов с пролиферативным вариантом течения АД, показатель индекса SCORAD у которых составлял 91,4 ± 4,16.

Всем пациентам до начала и после окончания терапии проводились следующие лабораторные исследования: гемограмма с определением уровня лейкоцитов, абсолютного и относительного числа лимфоцитов, эозинофилов периферической крови; иммунологическое исследование с фенотипированием циркулирующих лимфоцитов периферической крови (CD3, CD4, CD8, CD19), определением содержания иммуноглобулинов классов А, М, G, E и цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферон альфа (ИНФ-α) и ИНФ-γ в сыворотке крови).

Результаты и обсуждение

У 10 детей с гиперергическими проявлениями АД и уровнем индекса SCORAD до 30 баллов, при проведении иммунологического обследования до начала терапии, были выявлены следующие отклонения показателей иммунной системы: повышение CD3⁺ лимфоцитов и индекса CD4⁺/CD8⁺, снижение CD8⁺, CD16⁺ и CD19⁺ лимфоцитов, повышение иммуноглобулина (Ig) G, ИЛ-6, ИЛ-8 при снижении уровня ИНФ-α, ИЛ-4 и ИЛ-1α. Данной группе пациентов Тимодепрессин® 1 мг/мл назначался внутримышечно по 1,0 мл раствора ежедневно в течение 7 дней. Перерыв между курсами составлял 2 дня, затем проводился второй курс терапии в той же дозе в течение 7 дней.

У 15 детей с гиперергическими проявлениями АД и индексом SCORAD более 30 баллов были установлены следующие отклонения иммунологических параметров: лейкоцитоз, повышение CD3⁺, CD4⁺ лимфоцитов, индекса CD4⁺/CD8⁺, фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН), снижение CD16⁺ и CD19⁺ лимфоцитов, повышение IgG и IgЕ общего, ИНФ-γ, ИЛ-6, ИЛ-8 и снижение ИНФ-α. Данной группе пациентов Тимодепрессин® 1 мг/мл назначался внутримышечно по 1,0 мл раствора ежедневно в течение 14 дней. Перерыв между курсами составлял 2 дня, затем проводился второй курс терапии препаратом Тимодепрессин® в той же дозировке 14 дней.

У 5 пациентов с установленным пролиферативным вариантом клинических манифестаций АД выявлялись следующие отклонения при иммунологическом обследовании: лейкоцитоз, лимфоцитоз и эозинофилия, повышение CD3⁺ и CD4⁺ лимфоцитов, ФАН, снижение CD16⁺ и CD19⁺ лимфоцитов, повышение IgG и IgЕ общего, снижение ИЛ-4, ИЛ-1 α, ИНФ-γ, ИНФ-α, повышение уровня ИЛ-6. Данной группе пациентов Тимодепрессин® 1 мг/мл назначался внутримышечно по 1,5 мл раствора ежедневно в течение 14 дней. Проводилось два курса терапии с перерывом между курсами 2 дня.

У 10 детей с гиперергическим или пролиферативным вариантом течения АД в сочетании с респираторными проявлениями атопии до назначения терапии были выявлены следующие изменения иммунологических параметров: лейкоцитоз, эозинофилия, повышение CD3⁺ и CD4⁺ лимфоцитов, индекса CD4⁺/CD8⁺, снижение уровня IgМ, при повышении IgЕ общего, повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и снижение ИНФ-α. Данной группе пациентов назначалась комбинированная терапия, сочетающая внутримышечное и интраназальное применение препарата Тимодепрессин®. Препарат в дозе 1 мг/мл назначался внутримышечно по 1,0 мл ежедневно в течение 7 дней и одновременно интраназально один раз в сутки в виде спрея с последующим 2-дневным перерывом между курсами, всего 2 курса терапии.

После проведенной терапии у детей и подростков с гиперергическим вариантом течения АД и уровнем SCORAD до 30 баллов отмечено снижение уровня CD3⁺ и CD4⁺ лимфоцитов, индекса CD4+/CD8+, нормализация цитокинового состава крови — повышение уровня ИЛ-1α, ИЛ-4 и снижение уровня ИЛ-8. У пациентов с гиперергическим вариантом течения заболевания и уровнем SCORAD более 30 баллов, на фоне терапии отмечалось снижение уровня CD3⁺ лимфоцитов. В группе детей с пролиферативным вариантом течения АД после проведенной терапии определялось повышение уровня CD16⁺ и CD19⁺ лимфоцитов, снижение уровня лейкоцитов и эозинофилов периферической крови, нормализация уровня ИЛ-1α и ИЛ-8. В группе пациентов с гиперергическим или пролиферативным вариантом течения АД в сочетании с респираторными проявлениями атопии после проведенного лечения выявлена нормализация показателей уровня лейкоцитов, эозинофилов и ИНФ-α.

На основании обобщения клинического опыта и оценки эффективности терапии при различных клинико-морфологических формах АД нами разработан алгоритм назначения препарата Тимодепрессин® детям, больным АД (рис. 1).

При проведении анализа динамики основных клинических проявлений, оцениваемых с помощью индекса SCORAD, установлено, что после проведенного курса терапии у детей с гипер­ергическим вариантом течения АД отмечено снижение индекса в 4,0 раза, у пациентов с пролиферативным вариантом — в 3,6 раза, а у пациентов с АД и респираторными проявлениями атопии — в 2,7 раза.

На рис 2 и 3 представлена динамика клинических проявлений АД у 14-летнего пациента, получившего в составе комплексной терапии 2 курса инъекций препарата Тимодепрессин®.

Дальнейшее наблюдение за пациентами в течение 17 месяцев показало у 95,0% отсутствие обострений кожного процесса, требующих медикаментозной коррекции. За время наблюдения осложнений и нежелательных лекарственных реакций применения препарата Тимодепрессин® отмечено не было, в то время как в группе сравнения в среднем через 6 месяцев, в связи с тяжестью обострений, потребовалось повторное лечение в условиях специализированного стационара.

Выводы

1. Формирование клинических особенностей течения АД у детей сопровождается отклонениями в клеточных и гуморальных компартментах системных иммунных реакций, различными вариантами направленности и количеством показателей.
2. Дифференцированное, последовательное назначение отечественного иммунодепрессивного препарата Тимодепрессин® отличается безопасностью, высокой эффективностью, отсутствием развития осложнений, в том числе пиогенных, у детей, больных АД.
3. Применение алгоритма дифференцированного назначения отечественного иммунодепрессанта препарата Тимодепрессин® оптимизирует лечение детей, больных различными клиническими вариантами АД, увеличивает продолжительность ремиссии кожного процесса.

Литература

1. Аллергология и иммунология / Под ред. А. А. Баранова и Р. М. Хаитова. 2-е изд., испр. и доп. М.: Союз педиатров России, 2010. 248 с.
2. Кунгуров Н. В., Торопова Н. П., Кениксфест Ю. В., Кохан М. М. и др. Современные подходы к организации специализированной помощи детям, больным хроническими дерматозами. Курган: Изд-во «Зауралье», 2009. 212 с.
3. Белых О. А., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В. Исследование различных популяций лимфоцитов периферической крови у больных хроническими дерматозами // Уральский медицинский журнал. 2011. № 8 (86). С. 50–53.
4. Кениксфест Ю. В., Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Сазонов С. В. Атопический дерматит: иммуноморфологические особенности кожи у больных с различными вариантами клинического течения // Практическая медицина. 2009. № 05 (37). С. 56–59.
5. Bogunieqicz M., Leung D. Y. M. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation // Immunol Rev. 2011; 242: 233–246.
6. Eyrech R., Novak N. Immunology of atopic eczema: overcoming the Th1/Th2 paradigm // Allergy. 2013; 68: 974–982.
7. Reitamo S., Luger T., Steinhoff M. Textbook of atopic dermatitis. Informa, 2008. 569 p.
8. Кубанова А. А. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 320 с.
9. Hijnen D. J., ten Berge O., Timmer-de Mik L., Bruijnzeel-Koomen C. A., de Bruin-Weller M. S. Efficacy and safety of long-term treatment with cyclosporin A for atopic dermatitis // J. Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 Jan; 21 (1): 85–89.
10. Мойер М. Новейшие достижения в лечении кожных болезней: топические и системные иммуномодуляторы // Росс. журнал кож. и вен. болезней. 2008. № 4. С. 49–54.
11. Сидоренко О. А., Короткий Н. Г. Эффективность иммуносупрессивной терапии атопического дерматита у детей // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2008. № 4. С. 65–67.
12. Сапунцова С. Г. Морфологическое, иммунологическое и клинико-лабораторное обоснование применения тимодепрессина в комплексной терапии атопического дерматита. Автореф. дис. на соиск. учен. степ. к.м.н. Новосибирск. 2004. 18 c.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач