Бактериальный вагиноз: современные противорецидивные стратегии | Доброхотова Ю.Э., Казанцева В.Д., Бондаренко К.Р.

Введение

Бактериальный вагиноз (БВ) — это нарушение микрофлоры влагалища, возникающее в результате замены нормальной микробиоты высокими концентрациями анаэробных бактерий, включая Gardnerella vaginalis, Megasphaera spp., Atopobium vaginae, Dialister spp., Mobiluncus spp., Sneathia amnii, Sneathia sanguinegens, Porphyromonas spp., Prevotella spp. и др. [1].

В настоящее время рецидивирующий БВ является глобальной проблемой. Непосредственно само заболевание не опасно для жизни женщины, но рассматривается как фактор риска развития осложнений беременности, например преждевременных родов, а также может быть причиной эндометрита, сепсиса в гинекологической практике, в том числе после гинекологических операций и абортов, абсцесса органов малого таза при введении внутриматочных спиралей [2, 3]. Согласно недавно проведенному метаанализу БВ диагностируется у 23–29% женщин репродуктивного возраста в общей популяции во всем мире. Существуют значительные различия между распространенностью заболевания в зависимости от региона и этнической принадлежности, при этом самая высокая распространенность наблюдается у женщин из Южной Азии (28,7%), а самая низкая — у женщин из Европы и Центральной Азии (22,8%) [4].

Факторы риска БВ включают большое количество партнеров мужского и женского пола, раннее начало половой жизни, отсутствие барьерной контрацепции, наличие инфекций, передающихся половым путем (ИППП), курение, употребление алкоголя и частые спринцевания влагалища. Однако нет никаких доказательств того, что отказ от курения и прекращение спринцеваний снижают заболеваемость БВ При постоянном использовании презервативов заболеваемость БВ снижается на 50%, комбинированных оральных контрацептивов — на 16% [5–7].

В представленном обзоре рассмотрены последние данные о патогенезе БВ, методы лечения, а также возможные стратегии снижения рецидивов заболевания.

Современные взгляды на патогенез БВ

Несмотря на то, что БВ является наиболее распространенным заболеванием у женщин репродуктивного возраста, его этиология до конца не изучена, и уже на протяжении многих лет исследователи выдвигают различные противоречивые гипотезы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что БВ имеет полимикробную этиологию, однако «первичным колонизатором» влагалища и инициатором образования биопленок считают G. vaginalis [8].

Во время развития БВ Gardnerella spp., продуцируя аминокислоты, обеспечивает во влагалище благоприятную среду для роста других бактерий, ассоциированных с БВ (например, Prevotella bivia (P. bivia) [9]. C. Muzny et al. [10] выявили, что численность 4 «ключевых бактерий» (т. е. P. bivia, Gardnerella spp., A. vaginae и Megasphaera типа I) значительно увеличивается за 4 дня до начала заболевания, что указывает на их роль во время инициации БВ.

Очевидная корреляция между развитием БВ и Gardnerella spp. иногда рассматривается как прямое доказательство причинно-следственной связи заболевания. Тем не менее не всегда наличие данного микроорганизма приводит к развитию БВ. Фактически Gardnerella spp. являются частью микробиоты влагалища здоровых женщин любого возраста.

Этот тип микроорганизмов характеризуется фенотипическим и генетическим разнообразием [11]. Вероятно, только определенные виды Gardnerella являются патогенными, а другие — естественными комменсалами. Не исключено, что некоторые виды бактерии вирулентны только при возникновении определенных условий. A. Swidsinski et al. [12], используя метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), специфичный для Gardnerella spp., первыми обнаружили, что эти виды способны образовывать биопленки на эпителии влагалища у женщин с БВ. Тем самым авторы объяснили природу ключевых клеток, т. е. клеток, покрытых биопленкой, преимущественно образованной Gardnerella spp. Также при исследовании выявлено, что биопленки G. vaginalis могут передаваться между половыми партнерами. Известно, что вторичные колонизаторы, такие как A. vaginae и Sneathia spp., могут присоединяться к полимикробной биопленке и вызывать продукцию провоспалительных цитокинов.

В 2019 г. M. Vaneechoutte et al. [13] с помощью метода цифровой ДНК-гибридизации провели анализ последовательности 81 секвенированного генома рода Gardnerella и выявили существование по крайней мере 13 групп, которые можно классифицировать как отдельные виды в рамках таксона, ранее известного как G. vaginalis. Это важный прорыв в области изучения рода G. vaginalis, который привел к измененному описанию вышеуказанного микроорганизма и, впервые, к включению большего количества видов Gardnerella, а именно G. leopoldii, G. piotii и G. swidsinskii.

E. Turner et al. [14] обнаружили, что рост G. swidsinsky / G. leopoldii выше среди пациенток с рецидивирующим БВ, чем среди пациенток в ремиссии, в связи с чем наличие данных видов может быть рассмотрено как маркер прогнозирования возможных рецидивов БВ в будущем. Кроме того, авторы предполагают, что более высокое содержание G. swidsinskii / G. leopoldii прямо или косвенно влияет на способность видов Lactobacillus восстанавливать и поддерживать нормальную микрофлору влагалища после проведения терапии метронидазолом. Также в ходе исследования выявлено, что применение борной кислоты может влиять на снижение содержания G. swidsinsky / G. leopoldii и, следовательно, на возникновение рецидивов заболевания.

J. Janda et al. [15] описали различия G. vaginalis в зависимости от активности β-галактозидазы, сиалидазы и содержания G + C ДНК. Различают от 8 до 17 метаболических биотипов G. vaginalis на основании присутствия или отсутствия вышеуказанных ферментов, таких как β-галактозидаза, липаза, и способности гидролизовать гиппурат натрия, ферментировать сахара (ксилозу, арабинозу и галактозу) [16].

С помощью такого молекулярного метода, как рестрикционный анализ амплифицированной рибосомальной ДНК (ARDRA), продемонстрировано генотипическое разнообразие G. vaginalis. Зарегистрировано три различных генотипа G. vaginalis, два из которых продуцировали сиалидазу — гидролитический фермент, разрушающий защитные барьеры слизи. Сиалидаза используется некоторыми бактериями, ассоциированными с БВ, включая G. vaginalis, для разрушения и истощения защитных слизистых барьеров хозяина [17–19].

L. Hardy et al. [20] выявили ген сиалидазы A в 75% случаев обнаружения G. vaginalis, а также показали взаимосвязь между большим количеством гена сиалидазы A G. vaginalis, присутствием биопленки G. vaginalis и развитием БВ.

Роль Lactobacillus spp. в поддержании нормальной микробиоты влагалища

Обсуждая микробиоту влагалища, важно рассмотреть различные виды Lactobacillus. В 2011 г. J. Ravel et al. [21] обследовали 396 женщин репродуктивного возраста, относящихся к различным этническим группам (европеоидная, негроидная и монголоидная расы), с нормальным биотопом влагалища, оценив состав микробиома с помощью молекулярного метода секвенирования ДНК (РНК). Полученные бактериальные сообщества классифицировали на 5 типов: в 4 из них преобладали L. iners (34,1%), L. crispatus (26,2%), L. gasseri (6,2%) и L. jensenii (5,3%). В 5-м типе бактериального сообщества лидировали облигатные анаэробы, которые способствуют продуцированию молочной кислоты (27%), такие как A. vaginae, Prevotella spp., Atopobium spp., Gardnerella spp., Megasphaera spp., Aerococcus spp., Finegoldia spp., Mobiluncus spp. и др., в связи с чем у пациенток данной группы сохранялось нормальное состояние влагалища, без повышения влагалищного pH.

Наличие Lactobacillus традиционно связано со здоровым микробиомом, но вид L. iners рассматривается, скорее, как патоген и может быть предложен в качестве причины развития заболевания и его диагностики. R. Pramanick et al. [22] выявили, что при нормальной микробиоте влагалища доминирует вид L. crispatus, тогда как L. iners (62,1%) чаще встречался при нарушениях микробиоты. В недавнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании выявили, что применение L. crispatus в течение 11 нед. после курса лечения метронидазолом приводит к значительному снижению частоты рецидивов БВ по сравнению с плацебо (30% против 45%, p=0,01). Обилие Lactobacillus и видовое разнообразие, в том числе L. crispatus, снижены при бессимптомном БВ. L. iners обнаруживается лишь в совокупности с другими видами лактобактерий, что указывает на их неспособность самостоятельно поддерживать нормальную вагинальную микрофлору.

Клинические проявления и диагностика БВ

Несмотря на то, что патогенез и этиология БВ до сих пор не ясны, считается, что нарушение микрофлоры влагалища является основным фактором изменения его среды и возникновения клинических симптомов, таких как неприятный запах, выделения, зуд, жжение, а также повышение pH влагалища, выявляемое при гинекологическом осмотре, и наличие ключевых клеток, определяемое лабораторно [23]. Однако в 50–75% случаев БВ протекает бессимптомно, что затрудняет диагностику заболевания и вызывает еще больше вопросов относительно его этиологии. Кроме того, диагностика БВ осложнена тем фактом, что влагалище представляет собой динамическую экосистему, изменяющуюся естественным образом на протяжении всей жизни женщины, — например, во время различных фаз менструального цикла, колебаний уровня прогестерона и эстрадиола, содержания гликогена во влагалище, рН влагалища и иммунного статуса [23–25].

При БВ выявлено присутствие ферментов, снижающих способность лейкоцитов хозяина бороться с инфекцией, а также повышение синтеза эндотоксинов, которые стимулируют выработку цитокинов и простагландинов во влагалище [26].

Кроме того, не ясно, вызван БВ образованием полимикробных биопленок de novo или передачей полимикробных биопленок при сексуальной активности.

Из-за отсутствия понимания механизмов, участвующих в развитии БВ, текущее лечение направлено на облегчение симптомов за счет уменьшения общего количества бактерий, связанных с БВ, и восстановления нормальной микробиоты влагалища.

Подходы к лечению БВ

В 2018 г. Международный союз борьбы с инфекциями, передающимися половым путем (IUSTI), и Всемирная организация здравоохранения опубликовали рекомендации по лечению патологических выделений из влагалища. В руководствах рекомендуется применение метронидазола в дозе 400–500 мг 2 р/сут в течение 5–7 дней перорально, метронидазола в виде геля (0,75%) 1 р/сут в течение 5 дней или крема с клиндамицином (2%) 1 р/сут в течение 7 дней интравагинально в качестве первой линии терапии при неосложненном БВ. Альтернативные схемы включают применение 2 г метронидазола или тинидазола перорально однократно, 1 г тинидазола перорально в течение 5 дней, 300 мг клиндамицина перорально 2 р/сут в течение 7 дней или 10 мг деквалиния хлорида интравагинально 1 р/сут в течение 6 дней. Для лечения рецидивирующего БВ рекомендовано применение метронидазола интравагинально [27].

Примерно у 58–88% пациенток положительный эффект отмечается в течение 5 дней лечения метронидазолом или клиндамицином. Однако при 7-дневном применении метронидазола отмечена более высокая эффективность лечения, чем при 5-дневном, хотя далее, через 21 день (комбинированный относительный риск (ОР) 1,01, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,69–1,46) или 1 мес. (комбинированный ОР 0,91, 95% ДИ 0,70–1,18) после терапии разницы не наблюдается [27].

В плацебо-контролируемом исследовании с использованием геля метронидазола интравагинально 2 р/нед. в течение 16 нед. сообщалось о значительном снижении частоты рецидивов БВ по сравнению с таковым при применении плацебо. ОР через 16 и 28 нед. составил 0,43 (95% ДИ 0,25–0,73) и 0,68 (95% ДИ 0,49–0,93), при этом у 70 и 39, 34 и 18% женщин не наблюдалось БВ через 16 нед. и 28 нед. соответственно [28].

К сожалению, какими бы эффективными ни были эти методы лечения, существует вероятность развития устойчивости к антибиотикам. Кроме того, симптомы БВ часто рецидивируют у 58–76% женщин в течение 12 мес. после окончания лечения, при этом нередко пациентки отмечают отсутствие эффекта после лечения и нежелание применять антибиотики [29–31].

Первые исследования эффективности применения противомикробных препаратов при остром БВ были сосредоточены на оценке состояния пациенток непосредственно после окончания лечения, редко оценивая его через 30–35 дней. Вскоре стало очевидно, что частота рецидивов БВ, определяемая как ≥3 эпизодов в год, одинаково высока при применении как метронидазола, так и клиндамицина интравагинально [32].

A.S. Rosca et al. [33] продемонстрировали, что в полимикробных биопленках действительно происходят синергетические взаимодействия, которые приводят к повышенной устойчивости к противомикробным препаратам, что объясняет увеличение эпизодов рецидивов. Современные знания об этиологии БВ не позволяют нам однозначно определить, является ли наличие биопленки причиной БВ, но лучшее понимание процесса биопленкообразования и, что еще более важно, роли полимикробной биопленки в устойчивости к противомикробным препаратам будут, скорее всего, иметь решающее значение для разработки терапевтических стратегий, при которых частота рецидивов будет снижена.

В последнее время во многих исследованиях рассматриваются потенциальные альтернативные варианты терапии, в том числе антисептические средства, пробиотики и пребиотики, соединения растительного происхождения, противомикробные препараты, разрушающие биопленку. Однако, несмотря на многообещающие результаты, большинство средств еще не прошли клинические испытания.

Альтернативой антибиотикотерапии может являться применение 5 мл молочной кислоты интравагинально в течение 3 дней после окончания менструации на протяжение 6 мес. Так, например, в плацебо-контролируемом исследовании у 88% женщин, использовавших молочную кислоту, не наблюдалось рецидивов БВ в течение 1 года по сравнению с 10% женщин, принимавших плацебо [34, 35].

Пробиотики широко используются и рекомендуются врачами во всем мире с целью восстановления естественного баланса в микрофлоре влагалища [36]. Но, к сожалению, современные пробиотики часто не содержат в своем составе необходимых видов Lactobacillus и не проходят валидацию безопасности, качества или эффективности [37]. Предыдущий Кокрейновский систематический обзор не показал достаточных доказательств за или против их использования при лечении БВ [38].

S. Surapaneni et al. [39] рассмотрели схему приема нитроимидазола перорально в течение 7 дней с одновременным приемом борной кислоты в течение 30 дней и последующим применением метронидазола в форме геля интравагинально 2 р/нед. в течение 5 мес. и выявили снижение частоты рецидивов у 20 из 29 женщин.

При оценке использования борной кислоты при БВ важно отметить ее дополнительное действие, включая бактериостатическую и противогрибковую активность. Однако использование «разрушителей биопленки», вероятно, даст оптимальные результаты при использовании в сочетании с антибиотиками и продемонстрирует антимикробный синергизм. Антимикробная активность борной кислоты не влияет на содержание Lactobacillus spp., что важно для поддержания баланса нормальной микробиоты влагалища, а также хорошо переносится интравагинально, в том числе длительно [39].

Большой интерес для лечения БВ в настоящее время представляет астодример натрия (не зарегистрирован для медицинского применения, проводятся клинические исследования), механизм действия которого заключается в ингибировании роста бактерий, связанных с БВ, блокировании их прикрепления к клеткам, а также подавлении образования и разрушения биопленки. Он выпускается в виде мукоадгезивного геля и не всасывается системно. Астодример натрия обеспечивает быстрое облегчение таких симптомов, как неприятный запах и патологические выделения из влагалища, а его использование для лечения и профилактики БВ подтверждено данными высококачественных клинических исследований, демонстрирующими более высокую эффективность препарата по сравнению с плацебо.

Исследования препарата проведены в США и Европе, где астодример натрия применяли в виде геля интравагинально 1 р/сут через день в течение 16 нед. с последующим перерывом в лечении еще на 12 нед. Показатели клинического улучшения на 9–12-й день при применении астодримера натрия были выше, чем при применении плацебо: 62,5, 74,1, 55,2 и 22,2% при дозах 0,5, 1 и 3% астодримера и плацебо соответственно. Также и на 21–30-й день после окончания лечения клиническая эффективность составила 28,0, 46,2, 23,3% и 11,5% при дозах 0,5, 1 и 3% астодримера и плацебо соответственно (p=0,006 для 1% геля по сравнению с плацебо) [40].

В течение 8 нед. после окончания терапии уровень рецидива БВ был значительно ниже в группе применения астодримера по сравнению с плацебо (24-я неделя, 36,1% против 45,5%, p=0,027) [40].

Вышеуказанной схемы применения препарата также возможно придерживаться в качестве поддерживающей терапии после лечения БВ метронидазолом местно. Немаловажно, что препарат безопасен, хорошо переносится пациентами, а также не может вызвать резистентность к антибиотикам и не всасывается системно.

Деквалиния хлорид (ДКВ) — противомикробный антисептик с широкой антибактериальной и противогрибковой активностью, широко применяемый в Европе. В клинических исследованиях выявлено, что ДКВ обладает такой же клинической эффективностью, что и клиндамицин, при лечении БВ. ДКВ рекомендовано применять по 10 мг ежедневно в течение 6 дней. Однако нет данных об эффективности применения препарата в качестве противорецидивного [27].

С учетом отсутствия новых противомикробных препаратов и схем лечения внимание ученых было сконцентрировано на изучении увеличения продолжительности терапии с 1 нед. до 2 нед., однако преимуществ не выявлено. Далее исследования были сосредоточены на увеличении дозы и концентрации тех средств, которые оказались эффективными для краткосрочного лечения БВ, а затем на использовании нескольких препаратов в комбинации и применении длительных профилактических схем.

В ряде исследований установлен положительный эффект применения высоких доз суппозиториев, содержащих 500–750 мг метронидазола, в сочетании с противогрибковым средством, обычно миконазолом, что также эффективно при смешанных бактериально-грибковых инфекциях влагалища [41–43]. Показано, что при использовании вышеуказанной схемы положительный эффект лечения БВ составляет 93,4%, а лечения вульвовагинального кандидоза — 84,4% [41].

В открытом нерандомизированном исследовании было выполнено сравнение эффективности различных доз метронидазола (750 мг и 500 мг) в комбинации с миконазолом в течение 7 дней, а по достижении клинического эффекта пациенткам рекомендовано применение комбинации препарата 2 р/нед. в течение 3 мес., на протяжении которых рецидив отмечен значительно реже в группе с применением 750 мг метронидазола [44]. В последующем рандомизированном исследовании лечения высокими дозами метронидазола с миконазолом в течение 5 дней в месяц на протяжение 12 мес. отмечено снижение частоты рецидивов БВ при применении вышеуказанной схемы по сравнению с плацебо (21,2% против 32,5%, ОР 0,65, 95% ДИ 0,48–0,87) [45].

На российском рынке комбинация метронидазол + миконазол в лекарственной форме «суппозитории вагинальные» представлена препаратом Лименда, который применяется по 1 суппозиторию на ночь в течение 7 дней при первичном эпизоде БВ и в течение 14 дней при рецидивирующем. Вагинальные суппозитории Лименда представляют собой новую и эффективную лекарственную форму для лечения как первичного эпизода БВ, так и рецидивирующего, а пациентки отмечают удобство применения препарата и хорошую переносимость. На базе Пятигорского медико-фармацевтического института (филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России) было проведено оригинальное исследование сопоставления кинетики высвобождения основного действующего вещества — метронидазола из вагинальных суппозиториев различного производства с использованием модели статического растворения. Сравнительная оценка количества метронидазола, высвобождаемого из вагинальных суппозиториев, содержащих метронидазол + миконазол в дозах 750 мг + 200 мг (Лименда и препарат с теми же МНН действующих веществ и в той же лекарственной форме) и 500 мг + 100 мг (суппозитории), показала, что наибольшее количество метронидазола за оцениваемый период (6 ч) высвобождалось из препаратов с большей дозировкой метронидазола: ~15 % (Лименда) и 11,36% от дозы сходного препарата против 2,16% для препарата с меньшей дозировкой [46].

Заключение

Так как причина и механизм рецидива БВ до сих пор не ясны, выявление у женщин в микрофлоре влагалища биопленки рассматривается на данный момент как единственная причина рецидивирующего БВ. Именно поэтому лечение должно быть комбинированным, включающим как компоненты, разрушающие биопленки, так и средства, направленные на восстановление нарушенного баланса в микрофлоре влагалища. Однако оптимальные дозы и комбинации действующих веществ, продолжительность применения препаратов еще недостаточно изучены. В настоящее время применение комбинированных препаратов, содержащих противомикробные компоненты, при лечении смешанных инфекций может быть рекомендовано акушером-гинекологом амбулаторного звена. Учитывая частые рецидивы БВ и вульвовагинального кандидоза, возможно рекомендовать вагинальные суппозитории, содержащие метронидазол + миконазол в дозах 750 мг + 200 мг (препарат Лименда).